進行期悪性黒色腫に対するimmobilized anti-cd3 antibody...
TRANSCRIPT
日皮会誌:102 (3), 349―361, 1992 (平４）
進行期悪性黒色腫に対するImmobilized anti-CD3 antibody-
activatedT lymphocytes を用いた
養子免疫療法の効果
山崎
石原
直也
和之
佐々木英也
関根 暉彬＊
要 旨
Tumor-infiltrating lymphocytes,またはperiph-
eral blood lymphocytes をrecombinant interleukin-
2と固層化ＣＤ３抗体の存在下に短期間に培養して得ら
れたリンパ球を, Immobilized anti-CD3 antibody-
activated T lymphocytes と名付け，集学的治療の一
つとしてstage IVの悪性黒色腫７例に投与し，その臨
床効果を検討した．このうち, natural interferon-β局
所投与と併用した１例に, complete response, cis-
platin十vindesine十dacarbazineのcombinationに
よる化学療法と併用した１例に, partial responseが
得られた．またCD3-ATの投与を原因とする明らかな
副作用は認められなかった．
はじめに
養子免疫療法(adoptive immunotherapy ；ＡＩＴ)は，
1983年にrecombinant interleukin-2 (rIL-2)が開発さ
れたことにより1)2)このrIL-2によって, in vitro で活
性化された自己の末梢血リンパ球(lymphokine-
activated killer cells: LAK cells)を体内に移入する
ことが可能となって，その治療効果にはより一層の期
待のかかるところとなった. 1985年にはRosenberg
ら3)が転移性腫瘍に対するＬＡＫ療法の治療成績を報
告したが，その奏効率は48% (11/25)という高いもの
であった．このため，この後ＬＡＫ細胞による養子免疫
療法(ＬＡＫ-ＡＩＴ)は多くの施設で試みられたが，治療
には多数のＬＡＫ細胞及び大量のｒIL･2が必要であり，
これによる副作用をはじめ，臨床面での多くの問題が
提起された．
国立がんセンター病院皮膚科
＊国立がんセソター研究所
平成３年２月22日受付，平成３年９月27日掲載決定
別刷請求先:（〒104)東京都中央区築地５－１－１
国立がんセンター病院皮膚科 山崎 直也
早坂 健一
Rosenbergらは，一方では，腫瘍周囲に局在する浸
潤リンパ球（腫瘍浸潤リンパ球, tumor-infiltrating
lymphocytes ;ＴＩＬ）についても臨床応用をすすめてい
る４）.
また，我が国でも関根ら5)6)がＴＩＬを用いた養子免
疫療法により，臨床的に治療効果の認められた症例を
報告している．関根はＴＩＬの培養初期に固層化した
ＣＤ３抗体でリンパ球を刺激することにより，活性化し
たリンパ球を短期間に増殖させる方法を確立した已
我々は,外科的にＴＩＬを得ることができない症例に対
しても，少量の末梢血リンパ球(peripheral blood
lymphocytes ;ＰＢＬ）を同様に固層化ＣＤ３抗体で刺激
し，Ｔリンパ球を大量培養して臨床に応用している．
関根は，このように固層化ＣＤ３抗体を用いて培養した
リンパ球を, Immobilized anti-CD3 antibody-
activated T lymphocytes （ＣＤ３-ＡＴ）と名付けた．以
下,ＴＩＬを用いたものをCD3-AT-TIL, PBLを用いた
ものをＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬと記載する．
我々は進行期悪性黒色腫に対して, CD3-ATを組み
入れた集学的治療を試みた．
対 象
1988年８月から1989年７月までに国立がんセソター
病院皮膚科に入院したstage ＩＶの悪性黒色腫で前治
療がすべて無効であった７例を対象とした．性別は男
性３例，女性４例で，年齢は40歳から58歳，平均47歳
であった．原発巣の病型はnodular melanoma （ＮＭ）
1例, acral lentiginous melanoma （ＡＬＭ）2例，
superficial spreading melanoma (SSM) 3例，不明
１例であった（表１）．
材料と方法
（1）末梢血リンパ球を用いる場合
採取した患者の末梢血20mlから, Ficoll Hypaque
比重遠心法を用いてリンパ球を分離し, complete
medium (CM)を用いて培養した．ＣＭは，非働化ヒ
350 山崎 直也ほか
表１ 症例一覧
N0. 年齢/性別 組織型 転移部位 コース 効果 併用療法 生存期間(月) 転帰
１
２
３
４
５
６
７
58/M
40/F
45/M
49/F
51/F
41/M
45/F
NM
SSM
不 明
ALM
ALM
SSM
SSM
皮下，リンパ節
皮膚，皮下，脳
皮膚，皮下，脳
皮膚，皮下，肺，
リンパ節
皮膚，皮下
皮膚，皮下，肝臓リンパ節
皮膚，皮下
１４
２
１
４
．７
４
１
PR
PD
PD
PD
CR
PD
MR
CDDP十ＶＤＳ十DTIC
ＣＤＤＰ十ＶＤＳ十DTICＩＦＭ十ＡＣＴ－Ｄ十Hydrea十TAM
ＶＰ－１６十DTIC十ＡＣＮＵ十PEP
CDDP十ＶＤＳ十DTIC
IFN-β局住
PEP肝動注
２１
２
３
７
９
６
１
生存
死亡
生存
生存
生存
死亡
死亡
NM : nodular ｍｅ】anoma,SSM : superficialspreading melanoma, ALM : acral lentiginous melanoma, CDDP : cisplatin,ＶＤＳ:
vindesine, DTIC : dacarbazine, PEP : peplomycin, TAM : tamoxifen, IFM : ifosfamide, ＡＣＴ･Ｄ: actinomycin･Ｄ， VP-16:
etoposide, ACNU : nimustine
110
1
aiｑｅｉＡ 10 jｓｑiijコＺ
10s
Cultureperiod(days)
図１ 固層化ＣＤ３抗体によって刺激した，症例ｌの末
梢血リンパ球の増殖曲線
卜血清10%, rIL-2 (S6820,塩野義製薬株式会社）700
JRU/ml,カナマイシソ60μg/ml,インシュリン0.2U/
mlを含むRPMI-1640培地からなる．培養初期には，
ＰＢＳで5μg/mlの濃度となるように調整したＣＤ３抗
体（ヤソセソ協和株式会社）で底面を固層化処理した
フラスコを用いた．大量培養にはgas permeable cul-
ture bag (Dupont)を使用し，無血清培地AIM-V
（ＧＩＢＣＯ）にrIL-2175JRU/ml及びヒト血清１％を加
えて用いた．
図１に，固層化ＣＤ３抗体により刺激した症例１の末
梢血リンパ球の増殖曲線を示す．患者の末梢血より分
離したリンパ球をＣＤ３固層化処理フラスコで，適宜培
養液を追加しながら５日間培養し，次に通常のプラス
コで３日間培養した後，無血清培地ＡＩＭ-Ｖを加え，１
Ｚとし, gas permeable culture bag に移して細胞の増
殖に従ってsplitした.培養開始後２週間で細胞数は約
5,000倍に増加した.
（2）腫瘍浸潤リンパ球を用いる場合
外科的に切除した癌組織を細切し,遊出したＴＩＬを
分離後, CD3抗体で固層化処理した96ウェル培養用プ
レートを用いて培養を開始した．約１週間後には，こ
れを無処置の24ウェル培養用プレートに移し，次いで
通常のフラスコで培養を続けた．計２週間の培養で得
られたCD3-AT-TILは培養上清とともに凍結保存し
ておき，投与スケジュールに応じて一部を解凍して用
いた,解凍後の生細胞の回収率は50～80％であり, CM
と，凍結しておいた培養上清の混合液を用いて培養を
再開し，３～４日後には固層ｲﾋＣＤ３抗体により再度刺
激するためフラスコを交換した．以後，大量培養の方
法は末梢血リンパ球を用いる場合と同様に行った.
In vitroでCD3-AT･ＴＩＬのcytoiytic
phenomenon
症例５の転移性悪性黒色腫切除標本より分離，培養
して得たCD3-AT-TILと腫瘍細胞とを混合培養し
た．図2aは混合培養直後，図2bは１日培養後の状態
を示すバ
に腫瘍細胞に付着しており，腫瘍細胞の変性した像が
観察された．
治療計画
①化学療法
症例１から症例４までは主にcisplatinやdacar-
bazineを含む全身化学療法を併用した．症例６では多
発性肝転移に対する動注療法を併用した．
悪性黒色腫に対する養子免疫療法
図２ ａは混合培養直後，ｂは１日培養後の状態．Ｔ：腫瘍細胞，Ｌ ：CD3-AT-TIL.
②CD3-AT療法
CD3-ATは１コース中２回投与を原則とし，投与時
には同時にrIL-2 0.9×105JRU/m2を点滴静注した．１
回目投与の３日前にｃｙｄｏｐｈｏＳｐｈａｍｉｄｅ（ＣＰＡ）300
mg/m2を静注，１回目と２回目のＣＤ３-ＡＴ投与の間
隔は２日程度とし，その間及び２回目終了後３日間は
351
rIL-2 2.0×105JRU/m2を連日点滴静注した（表２）．
症例１から症例４については，①終了後数日から10
日後に，②を施行，①と②を組み合わせたもの全体を
１コースとし，これを４～６週毎に繰り返した．
症例５は，連日, natural interferon-β(IFN-β）の
局所投与を行い，４週毎に②を併用した．
352
表２ ＣＤ３-ＡＴ療法投与スケジュ ノレ
山崎 直也ほか
Day 1 ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 10
CPA (mg/m2)
CD3-AT (No. of cells)
rIL-2 (105 JRU/m2)
300
1.8×
1O'≫
0.9 ２．０ ２．０
1.8×
10"
0.9 ２．０ ２．０ ２．０
症例６では，原則としてpeplomycin 5mg/日を毎週
２回肝動注し，４週毎に②を併用した．
症例７は②の単独治療を行った．
１回あたりのＣＤ３-ＡＴの投与量は8.4×107～5.1×
10回固，平均1.8×1010個であった．
結 果
治療効果判定は石原ら8）の「皮膚悪性腫瘍における
固形がん薬物療法効果判定基準」に従って行った．図３ 症例１，原発巣の臨床像．
図４ 生検した左鼠径リンパ節の組織像(H.E.染色，中拡大像）．
Complete response (CR) 1例, partial response (PR)
1例, minor response(MR) 1例, progressive disease
(ＰＤ)4例であり，奏効率28.6%であった．
代表的な症例の治療経過
症例１
症例は58歳の男性で, 1984年夏頃，左腎部の小指頭
大の黒色腫瘤に気付いた．腫瘤は徐々に増大したため
(図3), 1985年になって某病院で切除を受けたが，
malignant melanoma との病理診断で当科を紹介さ
れ，入院した．同年３月５日愕部の広範再切除を施行，
術後dacarbazineを中心とするadjuvant chemother-
ａｐyを２コース行ったが,その後通院せず,1988年７月
悪性黒色腫に対する善子免疫療法
leeML/iML/sＩ
Ｒ自ＰＩＤ
:40S-"し自ＴＥＰ
図５ 治療前のＣＴスキャソ．ａは大動脈傍リンパ節，ｂは外腸骨リンパ節．（矢印は
腫脹したリンパ節）．
ｂ
353
354 山峙 直也ほか
Ｌ
図6a, b CD3-AT-PBL １コース終了後のＣＴスキャソ．矢印で示すようにりソパ節
は縮小し，ＰＲと判定した．
ML 一工斤?でSニ≒
ﾋﾟ17,卜び……Ill’I
悪性黒色腫に対する養子免疫療法
☆ ＷＴｊ言ｓ……j==:lj==1;ｽﾌﾟｼﾞヽ～ヽ-､｡4.､､_____｡､｡_＿-｡｡~･･---'‘ザ
‥ ～ ‥‥ｒ‥ ｊ ５ｒ ･･
･ j l ･ ･ 6 J y 罰 〃 ･ ･
P自ＰＩＤ-ＣＴ，
上ＯＯトし/?. Ol'lしEJO'-Ei" ＳＴ自ＰＴ
Ｌ ……･
………
Fj……j j｡
図 ，／寸○
IS/HP目○ンjrT-g0os
図7a､b CD3-AT-PBL ９コース終了後のＣＴスキャソ．リンパ節の縮小率は95％に
達した（矢印はリンパ節九
ａ
355
356 山崎 直也ほか
図８ 症例5，ＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬ投与前の左大腿の皮膚
及び皮下転移臨床像
図10 症例5, CD3-AT-PBL投与前の皮膚及び皮下
転移の分布．
図９ 症例5，ＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬ投与前の皮下転移巣の
組織像(H.E.染色，中拡大像）．真皮内に腫瘍細胞
巣が認められる．
図11 症例5, CD3-AT-PBL ４ コース終了後の左大
腿の臨床像．
悪性黒色腫に対する養子免疫療法
上旬，再度当科を受診した八 この時には，左大腿前
面に直径約1.8cmの皮下腫瘤と，手拳大に腫脹した左
鼠径リンパ節が認められた．同時期の腹部及び骨盤
ＣＴスキャンでは, multipleにリソぷ節腫脹が見られ，
悪性黒色腫の転移と診断された．根治手術は不能と判
定し,一部を剔出し病理組織学的検索を行ったところ，
図４に示すようにメラニソ穎粒を持つ異型細胞の
nestが観察された．以上の所見を検討し，化学療法及
びＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬによる治療を計画した．治療前の
1988年９月９日のＣＴスキャソでは，外腸骨リンパ節
から大動脈傍リンパ節にmultiple metastasesと思わ
れるリンパ節腫脹が認められた(図5a, b)が，１コー
ス終了４週間後の同年ｎ月30日撮影のＣＴスキャンで
はいずれのリンパ節も２方向の最大径で50％以上の縮
小を示し，ＰＲと判定した(図6a, b).その後も前述
のようなスケジュールで治療を継続したところ，リン
パ節はさらに縮小し，９コースを終了, 1989年12月18
日のＣＴスキャソでは縮小率は95％に達した(図7a，
b九
症例5
51歳，女性. 1988年に某大学病院で左腫部の悪性黒
色腫の手術をうげたが, 1989年３月ごろより左下肢に
皮膚及び皮下転移が出現し，５月に当院を受診した．
この時には左下肢から腹部に多数の転移巣が認められ
た．化学療法による治療を試みたが，効果はみられず
(図８，図９，図10), CD3-AT-PBLによる治療を計画
し, IFN-βの局所投与との併用を行った. IFN-βは
1989年12月８日から連日100万～1,050万単位/日を計
17,200万単位腫瘍内に投与し, CD3-AT-PBL ４コース
終了後の1990年２月，すべての転移巣は消失し，また
新病変の出現も見られず,臨床的にＣＲと判定(図ｎ)，
さらに数力所を生検したところ，いずれの部位にも腫
瘍細胞の残存は認められず，組織学的にもＣＲと判定
した(図12).現在，治療を継続中である．
症例6
41歳，男性. 1987年５月，他院で前額部の黒色腫瘤
の単純切除を受けた．病理組織学的に悪性黒色腫と診
断され，当科を紹介された．当科にて，広範再切除を
行い,術後はＤＡＶ療法を行っていたが，９月には右頚
部リンパ節転移が出現した．この後,頻回の手術療法，
化学療法にもかかわらず，皮膚及び皮下転移，リンパ
節転移が多発し,1988年10月には肝転移が出現した(図
13).このため，同年11月８日，肝転移に対する治療を
目的として，体内埋め込み式動注ポート(Infuse-A-
357
図12 症例5, CD3-AT-PBL ４コース終了後の皮下
腫瘤の組織像(H.E.染色，弱拡大像)．腫瘍細胞は認
められない．
Port R)を設置，カテーテルを肝動脈に固定し(図14),
11月10日より, peplomycin 5mg/ 日を１週間に２回ず
つ18回，計90mg肝動注した. CD3-ATは，当初, CD3-
ＡＴ-ＴＩＬを１コース肝動注したが，その後は皮膚及び
皮下転移，リンパ節転移，肝転移に対する全身療法を
目的として，ＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬの４週毎の点滴静注に切
り換え,これを４コース行った．４コース終了後の1989
年４月５日のＣＴスキャソでは，肝転移巣の広範な壊
死像がみられた(図15).しかし，皮膚，皮下及びリン
パ節転移を含めた治療効果判定はＰＤであり，その後
肺炎を併発し,同年５月14日呼吸不全のため死亡した．
考 察
悪性黒色腫は非常に予後不良な疾患であり，進行期
のものに対する治療はいまだに確立されていない.
Rosenbergら3)は1985年にＬＡＫ療法による25例の
転移性癌の治療成績を報告した．このうち６例は悪性
黒色腫であり，その治療成績はCR １例, PR 3例であ
り，奏効率67％という優れたものであった．さらに彼
らは症例を重ね,1987年には106例の転移性癌について
の治療成績を報告した9)が，その結果はＣＲ６例, PR
15例，奏効率は22％であり，悪性黒色腫に限って言え
358 山崎 直也jまか
図13 症例6, CD3-AT投与前の肝ＣＴスキャン
図14 症例６，肝動注を行うため. 1988年11月８日に体内埋め込み式動注ポートを留
置した．肝臓に多数の悪性黒色腫の転移巣が見られる．
悪性黒色腫に対する養子免疫療法
図15 症例6, 1989年４月５日の肝ＣＴスキャソ．肝転移巣の広範な壊死が認められ
る．
ば26例中ＣＲ２例;ＰＲは４例で,奏効率は23％であっ
た．また，同じ頃いくっかの施設で追試が試みられた
結果, LAK細胞を得るためにleukocytapheresesを
繰り返して行わなければならず，このためにおこる
side effectをぱじめとして，実際に臨床応用をするに
あたって数々の問題点が明らかになってきた10)
Rosenbergらは一方では，腫瘍周囲に局在する，よ
り腫瘍に特異的なリンパ球,すなわちＴＩＬを用いた動
物実験で，その有用性とtherapeutic potencyの高さ
を証明した几そして, 1988年には転移性悪性黒色腫20
例に対するＴＩＬの奏効率55％という成績を報告して
いる4).
しかし，我々が最近経験した悪性黒色腫症例では，
いずれ乱皮膚転移巣，皮下転移巣は１ｃｍ未満の小さ
いものが多く，これらの周囲から，増殖させ得るに足
るだけのＴＩＬを得ることは困難であった．また，内臓
転移をおこした場合は，もはや手術適応とならないこ
とが多いため, TILを得ることのできる症例は限られ
ている．これに対し，少量の末梢血から短期間で大量
のリンパ球を繰り返し得られるＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬ療法は
非常に治療計画がたてやすく，臨床応用が容易である．
359
ＴＩＬのphenotypesは，報告によってやや異なるが，
ＣＤ３陽性細胞が約90％を占め, CD4陽性細胞が20％前
後, CD8陽性細胞が70％前後という構成になってい
る12)13)悪性黒色腫７例をはじめ，腎癌，大腸癌症例な
ども合わせて，我々の調べたCD3-AT-PBL ２２例と
CD3-AT-TIL 35例のphenotypesの平均値は図16のと
おりである．いずれも90％以上がＴリンパ球であり，
ＣＤ４陽性細胞, CD8陽性細胞の割合も類似している．さ
らに白岩ら14)が報告しているように，固層化ＣＤ３抗体
で刺激することによってCD25陽性細胞, CD3/LeuDR
陽性細胞が急激に増加することが知られている．
ＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬと同じように，末梢血を材料として
いるＬＡＫ細胞のphenotypesについては, CD3陽性細
胞65.3%, CD56陽性細胞19.4%, Leull陽性細胞7.8%
との報告がみられる15)が，今回我々が治療に用いた悪
性黒色腫７例のＣＤ３-ＡＴ-ＰＢＬでは, CD3陽性細胞は
91.4%, CD56陽性細胞7.5%, Leull陽性細胞3.2%で
あり，治療効果をnatural killer細胞に依存するLAK
療法とは異なっていることがわかる．
また，これら悪性黒色腫７例中，症例１を除く６例
については, CD3-AT-PBLのphenotypesは, CD4陽
360
ＣＤ３＋
ＣＤ３十,LeuDR十
ＣＤ４十
ＣＤ８十
CD16十
CD25十
0 20 40 60 80
図１６ CD3-AT-PBL ２２例とCD3-AT-TIL
phenotypes
山崎 直也ほか
100 %
35例の
性細胞が6.6%から38.4%,平均18.0%, CD8陽性細胞
は44.4%から81.0%,平均67.3%であったが，症例１
のみＣＤ４陽性細胞が49.2%, CD8陽性細胞が33.5%
で，他の症例とは異なり，培養したＴリンパ球亜群の
構成比率が逆転していた．
養子免疫療法での抗腫瘍効果は一般にはＣＤ８陽性
細胞のcytotoxityによるものと考えられているが，
ＣＤ４陽性細胞が有効であるとの動物実験も報告されて
おり16)また, Rosenbergら4）の報告したＴＩＬの有効
例11例のうち, CD8陽性細胞優位のものは４例で,残り
の７例はＣＤ４陽性細胞優位であったことから乱ＣＤ４
陽性細胞の間接効果についても検討が必要であると思
われる．
我々は, pilot study としてＣＤ３-ＡＴを主に化学療法
と組み合わせて治療をすすめてきた．ＣＤ３-ＡＴ療法で
は，担癌患者の体内のsuppressor Ｔ Ｃｅｎを抑えるた
文
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ture and expression of ａ cloned cDNA for
human interleukin-2, Ｎａtｕｒｅ,302 : 305-309,
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2）谷口維紹：イソターロイキソ2（IL-2）をめぐっ
て，免疫薬，2 : 32-37, 1984.
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Observations on the systemic administration of
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and recombinant interleukin-2 to patients with
metastatic canceｔ, Ｎ Ｅｎｅｌ] Ｍｅｄ, 313 :
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4) Rosenberg SA, Packard BS, Aebersold PM, et
a1 : Use of tumor-infiltrating lymphocytes and
interleukin-2 in the immunotherapy of patients
with metastatic melanoma, Ｎ Ｅｎが/ Med.
め，まず投与の３日前にcyclophosphamideを静注，
またCD3-ATの活性を維持する目的で, rIL-2を連日
点滴静注する．このため, rIL-2によると思われる発熱
がおこることがあるが，それ以外には副作用はほとん
ど認められていない．むしろ，併用している化学療法
による副作用を抑えることのほうが重要である．
こういった点から乱症例５でみられたように，
stage IVの悪性黒色腫に対し, IFN-β十ＣＤ３-ＡＴとい
う免疫療法のみでＣＲが得られたことは大変大きな意
味を持つと思われる．
また症例６においては，当初，ＣＤ３-ＡＴとpeplo-
mycinとの併用肝勤注療法を行った．養子免疫療法に
おける培養エフェクター細胞の静注後の生体内動態に
ついては,肝への集積が報告されており17)18)症例６の
転移巣の拡がりからは肝に対する局所療法を続けるよ
りも，ＣＤ３-ＡＴは点滴静注とし，しかもこれが投与後
は肝に集積すればより効果的であると考え，投与法を
変更した．そして，前述したようにＣＴスキャソ上肝
転移巣の広範な壊死という効果が得られた．
しかしながら，現在のところＣＤ３-ＡＴ単独療法での
効果は明らかではない. Stage IV の悪性黒色腫に対す
る治療の難しさを考えれば，集学的治療の一部分とし
てその治療効果を考えなければならないというのはや
むを得ないことかもしれない．また最近では,菅ら19）も
immuno-chemo-lymphocytotherapyという類似の方
法によって良好な治療成績をあげている．
今後は有効例について，厳重に経過を観察しながら
治療を続けていくと共に，ＣＤ３-ＡＴ単独での治療効果
を明らかにしていきたいと考えている．
献
319 : 1676-1680, 1988.
5）高山忠利，幕内雅敏，関根暉彬，北岡久三，山崎
晋，長谷川博：転移性肝腫瘍に対するTumor-
infiltratinglymphocytesを用いた養子免疫療法，
肝臓，30 : 101-102, 1989.
6）高山忠利,関根暉彬,幕内雅敏：ＴＩＬ細胞の臨床応
用，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ，4: 143-146, 1989.
7）関根暉彬，垣添忠生，鳶巣賢一，他:Tumor-
infiltratinglymphocytesの培養とAdoptive Im-
munotherapyへの応用，癌と化学療法，16 :
1469-1473, 1989.
8）石原和之，池田重雄,荒尾龍喜，森 俊ニ：皮膚悪
性腫瘍における固形がん薬物療法効果判定基準，
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progress report on the treatment of 157 patients
悪性黒色腫に対する養子免疫療法
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activated killer cells and interleukin-2 0r high-
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889-897, 1987.
10）関根暉彬:Tumor-infiltrating lymphocytes
（ＴＩＬ）による養子免疫療法, Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍ一
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of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes,
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Adoptive Immunotherapy of MetastaticMelanoma with Immobilized Anti･CD3
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Naoya Yamazaki", Hideya Sasaki", Kenichi Hayasaka'*, Kazuyuki Ishihara" and Teruaki Sekine2)
"DepartmentofDermatology,NationalCancer Center Hospital
2IRILaboratory,NationalCancer Center ResearchInstitute
(ReceivedFebruary22，1991;acceptedforpublicationSeptember 27，1991)
Treatment for metastatic malignant melanoma has not yet been established. We cultured patient's tumor-
infiltratinglymphocytes or peripheral blood lymphocytes massively for a short time in the presence ofrecombinant
interleukin 2 and immobilized anti-CD3 antibody. We called the acquired lymphocytes "immobilized anti-CD3
antibody-activated T lymphocytes (CD3-AT)”and studied their clinicalefficasy as part of multidisciplinaly
treatment. We administered CD3-AT t0 7 patients in the treatment of progressive malignant melanoma. In
principle CD3-AT was given to them in combination with chemotherapy or biologicalresponse modifiers. The
results showed one complete response (CR), one partialreponse (PR), one minor response (MR) and four progressive
disease (PD) cases. No side effectsof CD3-AT have yet been observed. The CR patient has survived forｇmonths
and the PR patient for２１months.
apn ＪDermatol 102: 349～361,1992)
Key words: malignant melanoma, adoptive immunotherapy, immobilized anti-CD3 antibody･activated T
lymphocytes