165 https://www.aard.or.kr

서  론

낭성섬유증(cystic fibrosis)은 만성진행성상염색체 열성 유전질환으로, 폐와 부비동, 췌장, 생식기 등의 상피세포막에 위치한 당단백질인 낭성섬유증 막전도 조절 단백질(cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator, CFTR) 유전자의 돌연변이에 의해 나타나며, 현재까지 2,000개 이상의 돌연변이가 보고되었다.1 외분비샘의 점막 폐쇄로 인해 만성기침과 객담, 부비동염, 반복적인 폐렴, 소화불량, 췌장염, 남성 불임 등 다양한 임상 증상을 유발하게 되는데 이 중 호흡기 증상이 대표적이며 예후와 관련된 가장 중요한 요소이다. 백인에서는 가장 흔한 열성 유전질환 중 하나이지만 아시아인에게는 매우 드문 질환으로 유병률은 90,000명 중 1명 정도로 추정되며,2 한국에서는 1988년 첫 보고 이래 현재까지 20여 개의 증례가 문헌으로 보고되었다(Table 1).3-14 저자들은 반복되는 호흡기 증상을 주소로 내원한 13세 여아에서 임상적으로 낭성섬유증이

의심되어 시행한 유전자검사에서 CFTR 유전자 변이 중에 드물게 보고된 c.263T>G (p.Leu88Ter), c.2977G>T (p.Asp993Tyr) 변이가 확인된 증례를 보고하며, 현재까지 문헌으로 보고된 국내 증례들과 비교하여 국내 소아 낭성섬유증의 특성을 고찰하였다.이 연구는 양산부산대학교병원 임상연구 윤리심의위원회(Insti-

tutional Review Board, IRB)로부터 심의면제 승인을 받아 진행되었다(IRB No. 05-2019-129).

증  례

환자: 13세, 여아주소: 10년 이상의 만성기침과 객담현병력: 환자는 영유아기부터 반복된 호흡기감염으로 치료를 받

았고 10년 전부터 반복적인 기침과 객담이 있었으나 내원 6–7년 이내에 흉부 방사선검사를 한 적 없이 만성비염 및 만성부비동염에

Allergy Asthma Respir Dis 8(3):165-171, July 2020 https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165

pISSN: 2288-0402eISSN: 2288-0410

CASE REPORT

Correspondence to: Hyung Young Kim https://orcid.org/0000-0001-8591-1783Department of Pediatrics, Pusan National University Children’s Hospital, Pusan National University School of Medicine, 20 Geumo-ro, Meulgeum-eup, Yangsan 50612, KoreaTel: +82-55-360-2180, Fax: +82-55-360-2181, E-mail:hwamok77@hanmail.netReceived: September 3, 2019 Revised: December 29, 2019 Accepted: December 30, 2019

© 2020 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory DiseaseThe Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

반복적인 호흡기 증상을 주소로 내원한 13세 여아에서 진단된 낭성섬유증 1예정문희, 정성수, 김형영

부산대학교 의과대학 부산대학교 어린이병원 소아청소년과

Cystic fibrosis in a female adolescent carrying c.263T>G (p.Leu88X) and c.2977G>T (p.Asp993Tyr) mutationMun Hui Jeong, Sung Su Jung, Hyung Young Kim

Department of Pediatrics, Pusan National University Children’s Hospital, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea

Cystic fibrosis (CF) is a chronic progressive autosomal recessive disease and caused by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations. CFTR gene encodes an ion channel involved in salt and water transport in multiple organs includ-ing lung, pancreas and reproductive tract. To date, more than 2,000 mutations of CFTR gene have been identified. Because the age of onset and the severity of symptoms may vary greatly, a diagnosis of CF can be challenging. Although CF is common in Cauca-sians, it is extremely rare in Koreans. A few cases of CF have been reported in Korean children since 1988. Here, we report a 13-year-old girl carrying c.263T> G (p.Leu88X) and c.2977G> T (p.Asp993Tyr). Furthermore, we reviewed 22 Korean cystic fibrosis cases re-ported in the literature. (Allergy Asthma Respir Dis 2020;8:165-171)

Keywords: Cystic fibrosis, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR gene, Child

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Jeong MH, et al. • Cystic fibrosis in childhoodAllergy Asthma Respir Dis

166 https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165

대해서만 치료를 받았다. 내원 4개월 전 학교 건강검진에서 촬영한 흉부 방사선검사에서 폐렴 소견이 확인되어, 점액용해제와 항생제 치료를 하였음에도 기침과 객담이 지속되어 시행한 흉부 컴퓨터 단층촬영술에서 다발 중심소엽성 결절과 양측 폐의 폐렴 및 기관지확장증 소견으로 정밀검사를 위해 내원하였다.

과거력: 생후 3개월 이후부터 반복되는 호흡기감염으로 치료를 받았고, 3세 무렵 코 폴립과 만성부비동염으로 치료받았다. 7세와 10세 무렵 타병원에서 내시경부비동수술을 받았다. 출생 이후 성장 및 발달은 정상이었고, 복통, 설사 및 지방변, 변비 등의 동반 증상은 없었다.

가족력: 특이사항 없었다.진찰 소견: 내원 당시 키 152.4 cm (10–25 백분위수), 몸무게 36.3

kg (10–25 백분위수), 체질량지수 15.63 kg/m2였다. 활력징후는 심박 수 70회/분, 호흡 수 20회/분, 혈압 100/80 mmHg, 산소포화도 98%였다. 흉부 진찰에서 외견상 이상은 없었고 거친 수포음이 들렸으며 심음은 정상이었다. 그 외 곤봉지 및 청색증도 없었다.

검사 소견: 내원 당시 시행한 말초혈액펴바른표본검사에서 혈색

소 10.4 g/dL, 백혈구 17,040/μL (중성구 83.5%, 림프구 8.8%, 단핵구 6.7%, 호산구 0.8%, 호염기구 0.2%), 혈소판 543,000/μL였고, 혈청철, 총철결합능, 저장철, 엽산검사는 정상이었다. 혈액화학검사에서 간기능검사, 아밀라아제, 리파아제 및 비타민 D, 비타민 E 검사는 정상이었으며, 면역글로불린(IgG/A/M/E), 보체(C3, C4, CH50), 림프구아형검사에서 이상 소견은 없었다.흉부 방사선검사에서 폐는 과팽창되어 있었고 양측 미만성 결정

상 음영과 기관지벽 비후가 관찰되었으며(Fig. 1A), 부비동 방사선검사에서 양측 만성상악동염 소견을 보였다(Fig. 1B). 흉부 컴퓨터 단층촬영술에서 다발 중심소엽성 결절, 기관지벽 비후, 점액전 형성 및 이상 확장된 기관지확장증(varicose bronchiectasis)이 확인되었다(Fig. 2).기관지경검사에서 기관 및 기관지에 다량의 화농성 객담이 있었

고 기관지점막은 특이 소견이 없었다. 기관지폐포세척액 검사에서 백혈구 3,540/μL (중성구 66%, 림프구 22%)였으며 세균배양검사에서 녹농균이 배양되었고 진균배양검사, 폐렴미코플라스마검사(중합효소 연쇄반응) 및 결핵관련검사(항산균 도말 및 배양, 결핵균 중

Table 1. Characteristics of Korean cystic fibrosis patients reported up to the present

Case (reference No.)

Reported year

Age at diagnosis

SymptomsSweat

chloride test

Mutated gene

Respiratory symptoms

Pancreatic insufficiency

Meconium ileus Allele 1 Allele 2

1 (3) 1988 4 mo Yes Yes Yes Evaluated Not evaluated - 2 (4) 1992 At birth Not reported No Yes Evaluated c.263T> G (p.Leu88Ter) p.F508del - 3 (7) 2005 9 yr Yes Yes No Evaluated c.3871C> T (p.Gln1291) IVS8 splicing 4 (7) 2005 6 yr Yes No No Evaluated Polymorphisms, which were not supposed to contribute to the disease 5 (7) 2006 15 yr Yes No No Evaluated c.293A> G (p.Gln98Arg) c.658C> T (p.Gln220) 6 (5) 2007 2 day Not reported Not reported Yes Not evaluated c.293A> G (p.Gln98Arg) c.4056G> C (p.Gln1352His) 7 (6) 2008 4 mo Yes No Yes Not evaluated c.263T> G (p.Leu88Ter) c.2089insA (p.Arg697Lysfx*33) 8 (7) 2008 18 yr Yes No No Evaluated c.3272-26A> G (IVS 17a splicing) Exon 14a deletion 9 (8) 2010 9 mo Yes Yes No Evaluated c.1766+2T> C (IVS12 splicing) c.3908_3909insA

(p.Asn1303Lysfs*6)10 (9) 2010 5 yr Yes Yes No Evaluated L441P in one allele Not defined11 (10) 2011 9 yr Yes Not reported Yes Evaluated c.658C> T (p.Gln220) c. 2977G> T (p.Asp993Tyr)12 (11) 2011 22 yr Yes No Yes Evaluated c.293A> G (p.Gln98Arg) c.2052delA (p.Leu728Asnfs*38)13 (11) 2011 31 yr Yes No No Evaluated c.[579+5G> A] Not defined14 (12) 2017 4 yr Yes Yes No Evaluated c.1322T> C (p.Leu441Pro). Not defined15 (13) 2017 13 yr Yes Not reported No Not reported Confirmed but not reported -16 (13) 2017 17 yr Yes Not reported No Not reported Confirmed but not reported -17 (14) 2017 At birth Yes Yes Yes Not evaluated Exon 16, 17a, 17b deletion c.3871C> T (p.Gln1291)18 (14) 2019 At birth Yes Yes Yes Not evaluated Exon 16, 17a, 17b deletion c.3871C> T (p.Gln1291)19 (14) 2019 At birth Yes Yes Yes Not evaluated Exon 16, 17a, 17b deletion c.3196C> T (p.Arg1066Cys)20 (14) 2019 At birth Yes Yes Yes Not evaluated Exon 16, 17a, 17b deletion Exon 16, 17a, 17b deletion21 (14) 2019 At birth Yes Yes Yes Not evaluated Exon 16, 17a, 17b deletion Exon 14a deletion22 (14) 2019 0.8 yr Yes Yes No Not evaluated c.1766+2T> C (IVS12 splicing) c.3908_3909insA

(p.Asn1303Lysfs*6)23 Current case 13 yr Yes No No Not evaluated c.263T> G (p.Leu88Ter) c.2977G> T (p.Asp993Tyr)

정문희 외 • 소아 낭성섬유증 Allergy Asthma Respir Dis

https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165 167

합효소 연쇄반응)에서 모두 음성이었다. 기관지점막 조직검사에서 특이 소견은 없었고 전자현미경검사에서 기관지 점막의 섬모에 특이 소견은 없었다.폐기능검사에서 노력성폐활량(forced vital capacity, FVC)은 예

측치의 41%, 1초간노력성호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)은 30%였으며 FEV1/FVC ratio는 68%였다. 호기산화질소검사에서 호기산화질소가 6 ppb으로 측정되었다. 내원 당시 호흡곤란 정도를 평가하기 위한 증상점수는 modified Medical Re-search Council (mMRC) 2점, 수정 Borg 척도 4등급, 10 cm 가로선

visual analogue scale (VAS) 6등급, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Assessment Test (CAT) 32점이었고, 6분 보행검사(6-minute walk test)에서 6분 보행 거리는 453 미터(검사 전 산소포화도 95%, 종료 시 산소포화도 91%)였다.임상적으로 낭성섬유증이 의심되나 땀 염소농도검사를 시행하

지 못했기에 원발섬모운동이상증(primary ciliary dyskinesia) 등 다른 질환을 완전히 배제하기 어려워 whole exome sequencing 검사를 시행하였고, CFTR 유전자에서 c.263T>G (p.Leu88Ter), c.2977G>T (p.Asp993Tyr) 변이가 이형접합체(heterozygous)로 발

Fig. 1. Chest radiograph (A) and paranasal sinus waters view (B) at initial diagnosis.

A B

A B

Fig. 2. Chest computed tomography at initial diagnosis. Axial (A) and coronal views (B).

Jeong MH, et al. • Cystic fibrosis in childhoodAllergy Asthma Respir Dis

168 https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165

Fig. 3. Sanger sequence analysis of the CFTR gene. (A) c.263T> G (p.Leu88Ter), (B) c.2977G> T (p.Asp993Tyr). (Continued to the next page)

A

Proband reverse

Mother reverse

Father reverse

Brother reverse

B

Proband reverse

Mother reverse

Father reverse

Brother reverse

정문희 외 • 소아 낭성섬유증 Allergy Asthma Respir Dis

https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165 169

견되었다. 환자의 부모 및 남동생에서 시행한 CFTR 유전자 염기서열분석 결과를 통해 c.263T>G (p.Leu88Ter)는 아버지로부터(Fig. 3A, C), c.2977G>T (p.Asp993Tyr)는 어머니로부터 유전된 것을 확인할 수 있었고(Fig. 3B, C), 남동생은 c.2977G>T (p.Asp993Tyr) 변이에 대한 이형접합 보인자로 확인되었다(Fig. 3B, C).

치료 및 경과: 이 증례에서 낭성섬유증으로 진단하고 점액용해제(N-acetylcysteine) 흡입치료, 호흡물리요법을 시행하였다. 기관지폐포세척액 세균배양검사에서 동정된 녹농균에 대해 항생제감수성검사 결과 확인 후 세프타지딤(ceftazidime, 150 mg/kg/day)과 아미카신(amikacin, 30 mg/kg/day)으로 치료하였고, 낭성섬유증에 동반될 수 있는 세균 감염에 대한 예방 및 항염증 치료를 위해 마크로라이드(azithromycin, 250 mg, 3회/주)로 치료하였다. 2주간의 항생제 치료 후 발열, 기침 및 객담 증가, 호흡곤란, 흉부 방사선검사 악화 등 녹농균 감염에 의한 동반 소견 없어 항생제 치료를 중단하였고, 녹농균 음전 여부는 추가로 확인하지 않았다. 치료 2개월 후부터 기침과 객담이 감소하였고 치료 1년 후 폐기

능검사에서 노력성폐활량은 예측치의 56%, 1초간노력성호기량은 예측치의 35%, FEV1/FVC ratio는 60%로 확인되었고, 호흡곤란 관련 증상점수는 mMRC 1점, 수정 Borg 척도 3등급, 10 cm 가로선 VAS 5등급, CAT 20점으로 측정되었다.

고  찰

낭성섬유증은 CFTR 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이와 관련된 2,000개 이상의 돌연변이를 낭성섬유증 돌연변이 데이터베이스에서 확인할 수 있다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr). CFTR 변이는 각 변이가 CFTR 단백질에 영향을 미치는 방식에 따라 총 6개군으로 분류된다. 전세계적으로 가장 흔한 변이는 p.F508del로 낭성섬유증 환자의 약 70%에서 이 변이가 확인되었다.15 그러나 아시아인에서는 p.F508del을 변이로 가지고 있는 낭성섬유증은 드물게 보고되어 인종과 지역에 따라 변이 유전자의 종류에서 차이를 보인다. 유전자 변이에 대한 연구는 앞으로 궁극적인 치료 목표인 유전자 표적 치료에 필요할 뿐만 아니라 질환을 조기에 진단하고 유전형에 따른 진단의 중증도 차이를 예측하는데 도움을 줄 수 있으므로 지역과 인종에 따른 다양한 유전형에 대한

지속적인 보고와 정보 축적이 필요하다. 이에 저자들은 만성적인 기침 및 객담을 주소로 내원한 13세 여아에서 CFTR 유전자 변이인 c.263T>G (p.Leu88Ter), c.2977G>T (p.Asp993Tyr)가 확인된 낭성섬유증 1예를 경험하여 보고하는 바이다. p.Leu88Ter 변이는 한국인 낭성섬유증 환자에서 1992년 처음 보고된4 이래 국내에서는 2008년에 낭성섬유증 환자에서 두번째로 확인되었고,6 p.Asp993Tyr 변이는 1995년 프랑스에서 처음 보고된16 이래 국내에서는 2011년에 낭성섬유증 환자에서 처음 확인되었다.10 이 증례에서의 p.Leu-88Ter 변이는 한국인에서 세 번째 보고된 것이며 p.Asp993Tyr 변이는 두 번째 보고된 것이다.

CFTR 유전자 변이의 보고는 아시아인 사이에서도 인종과 지역에 따라 차이를 보이고 있다. p.F508del 변이는 나라별로 다양하게 보고되고 있으나, 국내와 중국, 일본에서 보고된 사례는 매우 드물다. 또한 아시아인에서 보고되고 있는 유전자 변이는 백인에서는 흔하지 않게 보고되는 변이가 많아서 아시아인의 낭성섬유증 환자는 백인 환자에 비해 더 많은 유전자 변이의 다양성이 있음을 보여주고 있다.17

CFTR 유전자 변이는 폐를 비롯하여 췌장, 부비동, 생식기내의 상피세포의 염소 이온통로에 기능 장애를 일으켜 소화기계, 생식기계 등을 포함한 다양한 임상 증상을 유발할 수 있다. 보통 영아기에 태변성 장폐색, 지방변, 성장부전을 보이다가 학동기 연령에서 반복되는 호흡기감염 또는 천식 증상을 보이고, 청소년기 이후에 만성 호흡기질환, 당뇨, 남성 불임을 경험한다. 특히 췌장 기능 부전은 낭성섬유증 환자에서 특징적으로 보일 수 있는 증상으로 미국 낭성섬유증 환자 80% 이상에서 보고되었다.18 그러나 국내 20여 증례를 검토하였을 때, 대부분 호흡기 증상을 동반하였고, 태변성 장폐색증이 11명(11/23, 47.8%), 췌장 기능 부전이 11명(11/19, 57.9%)으로 확인되었고 호흡기 증상이 주소가 아닌 경우에도 만성기침, 객담을 동반한 경우가 많았다(Table 1). CFTR 유전자 변이가 국가별, 인종별로 다양한 것처럼 임상 증상도 국가별, 인종별로 다소 차이가 있는 것으로 보인다.13 동일한 유전자 변이가 있다고 하더라도 환경과 인종, 감염된 균의 종류에 따라 다양한 임상 양상과 예후를 보일 수 있어 국내 낭성섬유증 환자들의 임상 경과에 대한 면밀한 조사가 필요하다.낭성섬유증은 유전자검사뿐만 아니라 흉부 고해상컴퓨터 단층

촬영, 신생아 선별검사와 땀 염소농도검사(sweat chloride test)를 통하여 진단에 도움을 받을 수 있다. 이 증례의 흉부 컴퓨터 단층촬영에서 기관지확장증, 모자이크 관류(mosaic perfusion), 점액 막힘(mucus plugging) 소견은 이전에 보고된 국내 낭성섬유증 환자들의 소견과 일치하였다.13 그러나 국내에서는 질환의 유병률이 높지 않아서 미국, 유럽 등에서 이루어지고 있는 신생아 선별검사를 시행하지 않고 있으며, 땀 염소농도검사에 대한 건강보험 수가가 책정되지 않아 국내 의료기관에서 측정장비를 구비하여 검사하기 어

Fig. 3. Continued. (C) a pedigree of the patient with disease-associated CFTR mutation.

C

c.263T>G(p.Leu88Ter)

c.2997G>T(p.Asp993Tyr)

c.2997G>T(p.Asp993Tyr)

c.[263T>G]+[2997G>T]p.[Leu88Ter]+[Asp993Tyr]

Jeong MH, et al. • Cystic fibrosis in childhoodAllergy Asthma Respir Dis

170 https://doi.org/10.4168/aard.2020.8.3.165

려운 실정이다. 그래서 대다수의 낭성섬유증 환자가 생후 6개월 이전에 진단되는 미국19 등과는 달리 이번 증례처럼 국내에서는 진단이 늦어질 위험성이 있다. 질환의 조기 진단과 호흡기 건강 관리가 예후에 밀접한 연관이 있기 때문에, 앞으로 이를 위하여 관련 의료진들의 관심과 국가적인 재원 마련 및 수가 체계 개선이 필요하다. 낭성섬유증의 치료에 가장 중요한 부분은 호흡기계 관리와 치료

이며, 동반된 소화기계 질환에 대한 치료와 영양관리가 중요하다. 호흡기계 관리 측면에서는 감염에 대한 적절한 항균제 선택과 효과적인 객담 배출 및 호흡기계 질환에 대한 예방접종이 중요하다. 효과적인 객담 배출을 위해서는 체위 배액, 흉부 타격 등의 기도 청결 기법을 적극적으로 시행하는 것이 필요하며, 고빈도 흉벽 진동기 또는 객담 배출기 등을 적용해 볼 수 있다. 낭성섬유증 환자에서 자주 검출되는 세균으로는 황색포도알균과 녹농균이 있으며, 녹농균 감염 치료를 위해 토브라마이신 등의 항생제 흡입치료가 필요하다. 낭성섬유증 환자의 예후는 대부분 호흡기계 중등도로 결정되며 녹농균에 대한 만성감염이 폐기능 악화의 단독 위험 인자로 알려져 있다.20 이처럼 녹농균 감염에 대한 적극적인 치료와 관리가 중요함에도 불구하고, 현재 국내에서 녹농균 제균을 위해 토브라마이신 항생제 흡입치료를 하려면 희귀약품센터를 통해서 약물을 구입해야 하며 비용이 비싸다. 또한 7% 고장성 식염수도 상용화된 제품이 없기 때문에 직접 제조해야 하는 불편함이 있으며, Dornase alfa (Pulmozyme)과 CFTR modulator의 적용도 국내에서는 불가능한 상황으로 이에 대한 국내 의료환경의 개선이 필요하다. 이 증례를 포함하여 현재까지 국내에 문헌으로 보고된 낭성섬유

증의 증례를 정리하였을 때(Table 1), 서양의 보고들과 차이점은 다음과 같다. 첫째, 국내 보고된 환자의 진단 중위 연령은 4.5세(범위, 0–31세)로 서양에서 보고된 6개월보다19 높아 진단되는 시기가 늦었다. 둘째, 췌장 기능 부전을 보이는 환자는 61.1% (11/18)로 서양에서는 80% 이상으로 보고되고 있는 것에 비하여 비교적 낮은 수치를 보였다.18 특히 진단 시기가 늦었던 환자들의 대다수에서 췌장 기능 부전을 동반하지 않아서, 인종에 따른 임상증상의 차이점이 진단을 지연시키는 주요 원인으로 여겨진다. 저자들은 만성기침과 객담을 주소로 내원한 13세 여아에서 특징

적인 임상 경과 및 방사선학적 소견으로 낭성섬유증이 의심되어 시행한 유전자 염기서열검사에서 2개의 드문 CFTR 변이인 c.263T>G (p.Leu88Ter)와 c.2977G>T (p.Asp993Tyr)가 확인된 낭성섬유증 1예를 경험하여 보고하는 바이다. 낭성섬유증은 현재까지 국내에서 드문 질환이나 최근 유전적 진단 방법의 발전으로 보고가 증가하고 있다. 국내 낭성섬유증 환자의 임상 증상의 특징은 백인과는 다르게 보고되고 있는 유전자 변이에 의한 특성에 기인했을 가능성이 높기 때문에 앞으로 국가적인 차원에서 국내 낭성섬유증 환자를 등록하여 체계적으로 관리하는 시스템을 마련하는 작업이 절실하다.

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