膵β細胞におけるインスリン抵抗性の分 メカニズム...―128―...
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昭和大学薬学雑誌 第2巻 第2号 2011 年 昭和大学薬学雑誌 第2巻 第2号 2011 年
総 説
膵β細胞におけるインスリン抵抗性の分 メカニズム
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昭和大学薬学雑誌 第2巻 第2号 2011 年 昭和大学薬学雑誌 第2巻 第2号 2011 年
PP IRS
P
PI3K
Akt/PKBGLUT4
GLUT4
GSK-3P
GSK-3
Inactive Active
GSGSP
InactiveActive
Glycogen synthesis
Glucose transport
IR
Insulin
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PH PTB NGDY NDQY 1338
IRS-1 PH PTB
IRS-2
IRS-3
IRS-4
IRS-5
IRS-6
1242
PH PTB
PH PTB
1257
495
PH PTB
PH PTB
PH domain : Pleckstrin homology-like domain
PTB domain : Phosphotyrosine-binding domain
327
306
NXXY motif : calpain cleavage site
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IRS-2
GSK-3
Active
S-nitrosylation?
degradation
IR
Insulin
Cytokine
iNOS
IRS-2Ub Ub Ub
Ub
NO
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Molecular mechanisms of insulin resistance in -cells
Toshihiro Tanioka
Abstract
nsulin resistance is a major causative factor for type 2 diabetes and is associated with increased
risk of cardiovascular disease. Inducible nitric oxide synthase (iNOS), a mediator of
inflammation, has emerged as an important player in insulin resistance. Obesity is associated
with increased iNOS expression in insulin-sensitive tissues. Inhibition of iNOS ameliorates
obesity-induced insulin resistance. However, molecular mechanisms by which iNOS mediates
insulin resistance remain largely unknown. This review considers the recent studies which
focus on the understanding of molecular mechanisms of insulin resistance in -cells. NO donor
or iNOS caused a reduction in IRS-2 protein expression in a proteasome-dependent manner
without altering the mRNA level of IRS-2. Furthermore, inhibition of GSK-3 significantly
prevented NO donor-induced reduction in IRS-2 protein expression in -cells. These findings
suggest that iNOS-mediated decreased IRS-2 expression, at least in part, through a GSK-3
dependent mechanism may contribute to the progression and/or exacerbation of -cell failure in
diabetes.
Key Words iNOS, IRS-2, Proteasome, GSK-3 , insulin resistance