革新的な技術の創生に対するPMDAの取り組み

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

新薬審査第三部 審査専門員

青山 惇

平成29年10月19日製剤機械技術学会第27回大会

本日の講演目次

連続生産の概要について

国内外における連続生産に関する状況について

連続生産に対するPMDAの取組みについて－革新的製造技術WGにおける活動について－ AMED研究班（松田班）との連携について

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• 製造プロセスが稼働している期間中、連続的に原料又はそれらの混合物が製造工程内に供給され、生産物が継続的に取り出される生産方法

• 望ましい品質を有する 終製品を、必要な量、必要な時期に製造できる

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連続生産とは

• 従来のバッチ生産方式に比べ、製造設備機器が縮小化され、省スペース化できる

• 開発段階から商用生産時と同じ製造設備機器を用いることでスケールアップの検討を省力化できる可能性

• 需要に応じた製造のスケールアップ・ダウンが可能となり、生産・保管コストが削減できる可能性

• より進んだ開発手法（PATを組み込んだQbD等）を用いることで、より信頼性の高い品質の医薬品を製造できる

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連続生産の特徴

• 高精度なモニタリング技術（PAT等）と組み合わせて、品質不良を早い段階で防ぐことが可能

→欠品リスクの回避にも繋がる

• スケールアップの問題を回避

→開発期間の短縮にも繋がる（治験薬製造時から導入可能）

• 少量・多種の製造にも適している

→ジェネリック医薬品、個別化医療への適用も期待

• 需要量に応じた柔軟な生産量管理

→製造・保管等のコスト軽減が期待

• 製造所の変更（製造機器の移動）が可能

→自然災害時等にも、代替の製造所の確保が容易6

連続生産への期待

• 連続生産は、すでに石油や食品分野で用いられている生産方法であるものの、医薬品分野ではこれまでバッチ生産が基本とされてきた

• 一方で活発な活動が見られ始めた

FDAにおける連続生産の積極的な検討、医薬品2品目の承認（新医薬品/既承認製剤の一変）

ICHにおいて、今後検討すべき新たな品質トピックとして選出（2014年時点）

MITシンポジウム、DIA CMCWorkshop

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連続生産に関する状況

医薬品産業には、不良品や欠品を防ぐために医薬品製造に関する厳格な規制要件が定められており、これらの既存規制要件を満たす連続生産方式での製造・管理方法について、世界各国で活発な議論が続けられている。

FDAが承認した連続生産が実用化された医薬品※

・新医薬品嚢胞性線維症治療薬（一般名：ルマカフトール/アイバカフトール配合錠）2015年7月承認

・既承認製剤をバッチ製造から連続製造へ変更HIV‐1感染症治療薬（一般名：ダルナビル）2016年4月承認

※ Posted on April 12, 2016  by  FDA VoiceURL: http://blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/2016/04/continuous‐manufacturing‐has‐a‐strong‐impact‐on‐drug‐quality/  9

連続生産が注目されている背景①

• FDAのEmerging Technology Teamにおける承認申請前の新技術に関する相談業務のガイダンスを公表

• C‐SOPS（アカデミアの団体）が作成した連続生産に関する規制要件の提言書をPublic Docketとして公表し、関係者の意見募集を2017/6/15～9/21で実施

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連続生産が注目されている背景①

• 2014年、医薬品規制調和国際会議（ICH）で将来検討

すべき新たな品質分野のトピックの一つとして、米国FDAからの提案により連続生産が選出（2014年ICHミネアポリス会合時点）

トピック選出時の論点 原薬及び 終製剤の双方の製造に適用を想定

連続生産に関して、各国ではガイダンス等の規制内容が未整備であること

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連続生産が注目されている背景②

連続生産は、医薬品製造において様々な改善の機会を提供

連続生産の実施を進めていくためには、これまでのバッチ生産コンセプトをより一層理解することも必要

品質保証等の観点で規制上期待するものは、バッチ生産でも連続生産でも同じ

連続生産は、 終工程で検体をサンプリングして試験する手法よりもシステムを適切に管理するための付加的な機会を提供

リスク分析の手法やモデリング技術は、工程、製品品質への影響を理解し、適切な管理を行っていく上で、考慮すべき 13

連続生産が注目されている背景③：海外の情勢（MITシンポジウム）

国内における連続生産に関する検討状況

• 2015年9月から日本製薬工業協会内で連続生産プロジェクトが検討開始。しかし、連続生産技術を国内で医薬品の実生産に導入するに至ったケースは未だ報告されず

• 医薬品の連続生産に関する研究を行っている大学等の研究機関は、米国と比較すると限られている

• PMDAでは、連続生産に関する事前相談をすでに実施しており、申請が予定されている品目があるものの、連続生産を検討するためのラボがなく、経験が不足している状況もあり、連続生産に関連する規制上の考え方はまだ十分に整理できていない

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産学官それぞれで課題を抱えている状況

PMDAにおいて、革新的製造技術WGを立ち上げ

産学官が一体となり、お互いに足りない知識・経験を共有し、この新たな分野の研究を早急に実施していくことが重要

PMDAでも、規制上の考え方を整理したい

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国内における連続生産に関する検討状況

• 設置：平成28年7月末（PMDAにおける部横断的プロジェクト）

• 活動方針：

• 主な目的：

• 活動内容：

革新的な医薬品製造技術に対する審査・GMP調査に関する検討を行い、適切な品質を確保しつつ、革新的製造技術の導入を促進していく

直近の活動として、主に連続生産を検討

AMED松田班の研究報告を基に、PMDAとしての連続生産に対する対応方針の検討、ガイダンス等の作成

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革新的製造技術WGとは

医薬品の品質管理に関する 新の技術へのPMDAの考え方を整理

整理した考え方に基づき、新たな規制の枠組みを提案

AMED研究班（松田班）について

• PMDA及び産学のメンバーにより構成

• 連続生産に関する情報・意見交換

• 海外規制当局との連携

• 連続生産設備機器に関する情報収集、稼働状況の確認

平成28年度日本医療研究開発機構委託研究費（医薬品等規制調和・評価研究事業）「医薬品の新規開発と製造変更における品質管理手法に関する研究」

分担研究開発課題名：医薬品の連続生産における品質保証に関する研究研究分担者 PMDA 松田嘉弘（スペシャリスト（品質担当））

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AMED研究班（松田班）との連携

MIT連続生産シンポジウムへの参加（2016年9月）The 2nd International Symposium on Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals

•2016年9月26～27日、米国ボストンで開催

•300人以上の参加者（規制当局、大学、企業等）

•Keynote PresentationDr. Janet Woodcock, US FDA

•企業からのケーススタディ報告化成品（原薬、製剤、全工程の連結）

バイオ医薬品（モノクローナル抗体、それ以外）

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新の進捗について①： MITシンポジウム

• 装置や工程の信頼性をより理解することは有益

• Performance Based Controlsについて更に議論が必要

• ICH国と非ICH国間での規制の調整は必須

• PVとCPV（Continued Process Verification）を明確にすることが必要

• IPC tests（工程管理試験）の削減が効率化を促進

• RTRT（Real time release testing）を導入する上で、規制当局と相談を密に行うことが重要

• サンプリングの頻度等の設定については、慎重な判断が求められる

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化成品 Key Messages

• 大きく変化する需要に応じるためには、柔軟な製造が重要

• 上流で連続生産、下流でバッチ製造といった組み合わせは可能

• バッチ製造でも懸念される微生物管理について、規制当局は連続生産に何を期待しているか？

• 原材料のCriticalityの考慮が必要

• 同等性/同質性評価に関して、バッチから連続生産に移行する場合の規制当局の期待は何か？

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バイオ医薬品 Key Messages

• 化成品Continuous Flow ChemistryやPhotochemistryは

有益なツールとなるNano Filtration Membranesにより不純物と原薬

を分けることが可能

• バイオ医薬品シングルユース バイオリアクターによる細胞

培養の効率化End‐to‐Endの連続工程の実現には、高速on‐lineモニタリングが重要。たとえばラマンによるプロテインの高速同定

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新しい技術について

• IndustryPerformance Based Process ManagementやMultivariate Controls（多変量統計プロセス管理）へのシフトを考慮

• US FDA連続生産工程の特徴を把握するため、企業による予測モ

デルやシミュレーションツールの活用を期待

全体の管理戦略におけるPATやモデルの役割の明確化を期待

• PMDA国際調和の必要性を主張

2014年のMIT Regulatory White Paperの内容に同意

2016年7月に革新的製造技術WGを設立 23

Regulatory Session: Key Messages

• State of Control連続生産において、どのような状態が管理できた状態とみなされるのか。通常の工程管理、品質規格以外にも社内管理値など、各種の閾値の設定等が論点

• Fitness for Purposeすべての項目を厳しく管理すれば良いというものではなく、目的に適った設定が重要であるという考え方

• Performance Based Approach従来の固定された製造工程パラメータによる管理ではなく、製造の状況に応じた管理

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連続生産の規制上のキーワード

• 規制当局がRTRTを用いた連続生産を理解し、受け入れてくれるか？

• 規制当局毎に異なる管理戦略の設定を要求されないか？（バッチ生産と連続生産。同一試験に対する異なるRTRTモデルの設定など）

• バッチ生産と連続生産を並行して実施することについて受け入れてもらえるか？

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参加者からの寄せられた懸念点

• 2016年11月上旬にAMED研究の一環で米国FDAを訪問し、意見交換

• 主な内容は以下のとおり

PMDA／FDAにおける連続生産に関する検討の概要

Emerging Technology Teamの活動全般について

FDAが承認した品目の審査上の論点

既承認製剤をバッチ製造から連続製造へ変更する場合に必要となるデータ等について

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新の進捗について②：FDA訪問

• 2017年2月中旬にAMED研究の一環でEMAを訪問し、意見交換

• 主な内容は以下のとおり

PMDA／EMAにおける連続生産に関する検討の概要

Process Analytical Technology (PAT) Teamの活動全般について

EMAにおける審査事例について

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新の進捗について②：EMA訪問

• 日本製薬工業協会 連続生産プロジェクトから連続生産を実施・承認を取得する上での課題についての意見を受領

• AMED松田班でのPoints to Consider（留意事項文書）の取りまとめ作業が完了（http://www.nihs.go.jp/drug/section3/AMED_CM_PtC.pdf）

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革新的製造技術WGでは、AMED松田班の成果物（Points to Consider）を基に、ステークホルダーや行政関係者の意見調整の上、PMDAとしての「連続生産を導入する際の考え方について（暫定案）」を作成の上、Web等での公開を予定している。（当該文書の位置づけについては、検討中）

新の進捗について④:連続生産に関するPoints to Considerについて

はじめに連続生産は今後の医薬品産業における主要な革新的製造技術の一つとな

り得ると考えられる一方、未だ連続生産に関するガイドライン等の行政文書は発出されていない。したがって、本文書において、連続生産の導入を検討するにあたり、考慮すべき主要な事項についてまとめた。

なお、本文書は化学合成原薬を原料とする医薬品を想定し作成したものであり、また現時点における科学的知見に基づき、連続生産に対する基本的な考え方をまとめた。したがって、今後の科学技術の進歩等に応じて随時見直されるべきものであることに留意願いたい。

本文書は研究報告書としての位置付けであり、公式な規制要件が示されたものではないことに十分な注意が必要。国内での連続生産に関する規制要件については、今後、関係者と更なる議論を深め、承認審査の経験を踏まえて段階的に確立されていくべきものと考える。

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連続生産に関するPoints to Consider0. 位置付け・対象

バッチ生産との相違点 医薬品の開発段階において、商用生産に向けた管理戦略を構築するうえ

で必要となる 終製品の重要品質特性（CQA）を保証するための要素（使

用原材料、中間製品等の品質特性、製品規格、工程パラメータ、工程内管理など）はバッチ生産と連続生産で違いはない。

ただし、連続生産では、上記の要素を保証するための手段（技術や方法論）に、これまでと異なる手法を適用することも可能と考えられる。

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連続生産に関するPoints to Consider1. 連続生産における管理戦略

連続生産で有益な管理戦略 連続生産ではプロセスを連続的に稼働させるため、状況に応じて工程パラ

メータを調整するなど、従来のバッチ生産に比べてより柔軟な対応が必要となる。

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連続生産に関するPoints to Consider1. 連続生産における管理戦略

工程異常時の製品の取り扱い PATによるオンラインモニタリングは系外排出の要否を判断するのに有用で

あり、製造工程にある一定量の分画が物理的に形成される場合は、その分画単位での管理が有効と考えられる。ただし、分画単位での管理を行う場合、不合格と判断される分画のすべてが適切に系外排出されることを保証することが必要となる。

ロットの定義自体は、バッチ生産であろうと連続生産であろうと違いはなく、既存のロットの定義は、すでに連続生産に沿った内容となっている→ ただしロットサイズの考え方は異なることが想定される。

ロットの定義規定された限度内で均質と予測できる、一つの工程又は一連の工程で製造された原材料等の特定の量。連続製造の場合には、ロットは製造の規定された画分に相当する。ロットサイズは、特定の量又は特定の時間内に製造された量と定義される。バッチともいう。

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連続生産に関するPoints to Consider2. 連続生産時のロットの定義

ロットサイズの考え方連続生産のロットサイズは、バリデートされた範囲内で、以下に基づき規定できるであろう。（1）稼働時間及び処理速度（2）製造量（3）原材料の仕込み量

連続生産では、一定の処理速度での稼働時間又は製造量等を製造指図書等で規定することで、製造毎に任意のロットサイズに変更して製造することが可能である。ロットの連続性／均質性は、数学的モデルやPATによる連続モニタリング等により維持することで保証することができるであろう。

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連続生産に関するPoints to Consider2. 連続生産時のロットの定義

プロセスバリデーション連続生産を適用した場合であってもプロセスバリデーションの基本的な考え方に変更はない。連続生産適用時においては、特に下記について検証することが重要である。

１．連続生産中のプロセス稼働性能及び品質特性が、予め設定された管理戦略により恒常的に「管理された状態」※であること。 （※State of Controlを指す。）

２．ロット間のみならず、ロット内において経時的な品質の変動が許容範囲内であること。

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連続生産に関するPoints to Consider3. 連続生産を適用した際のプロセスバリデーション（PV）

プロセスバリデーションの生産スケール 連続生産では予め設定された管理戦略により、State of Controlで運転される

ことが求められる。その前提において、時系列の品質変化が起こりにくいと考えられることから、必ずしもプロセスバリデーションの全てのロットを 大ロットサイズで行う必要はないと考える。

しかしながら、少なくとも1ロットは想定している 大ロットサイズで製造を行い、

品質を保証しておく必要はある。なお、製造時間などが異なる複数ロットでプロセスバリデーションを行う場合は、製造時間などの変動が品質に影響を及ぼさないことを検証することが重要となる。

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連続生産に関するPoints to Consider3. 連続生産を適用した際のプロセスバリデーション（PV）

長時間製造機器を稼働させた場合の製造機器の作動性、製造機器への物質の蓄積の影響等を考慮する必要がある

プロセスバリデーションのロット数 プロセスバリデーションのロット数は、バッチ生産方式と同じく、再現性の観点

から原則として3ロットは必要である。一方で、連続生産では同一製造設備で

あってもロットサイズが製造時間などにより調整可能であることから、プロセスバリデーション実施までの開発段階における検討で品質の時系列変化がないことが科学的に保証される場合、必ずしも設定された 大ロットサイズで3ロットの製造は必要ないと考えられる。

プロセスバリデーション実施後に 大ロットサイズを変更する場合の対応 プロセスバリデーション実施後に 大ロットサイズを変更（製造時間の延長な

ど）したい場合、通常、変更時のバリデーション（予測的バリデーションまたは同時的バリデーション）が少なくとも1ロット必要となる。

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連続生産に関するPoints to Consider3. 連続生産を適用した際のプロセスバリデーション（PV）

連続生産を適用した場合であっても、バリデーション基準に基づき実施することが必要であり、ロット数については、具体的な品目毎に議論されるべき

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連続生産に関するPoints to Consider4. 連続生産時の安定性試験

安定性試験の基準ロットサイズ 連続生産では、任意のロットサイズで製造されたロットを基準ロットとする考え

方も可能である。

この際、従来のバッチ生産同様、リスクアセスメント等により、ロットサイズにおける潜在的リスクを理解し、基準ロットが商用生産スケールで製造されるロットと同様の特性を有していることを説明することが必要である。

基準ロット数 連続生産を適用した場合でも、必要な基準ロット数の基本的な考え方はバッ

チ生産と違いはなく、安定性試験ガイドライン（平成15年6月3日付 医薬審発第0603001号）（ICH Q1A(R2)）に従い、原則3ロット以上が必要となる。

一方で、連続生産においては、バッチ生産とは異なり、基準ロット自体のロットサイズが異なることも想定されることから、基準ロットとしてサンプリングしたサンプリングポイントについての情報も記録しておく必要がある。

今後について

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• 連続生産における「State of Control (管理できた状態)」等の概念に

対する関係者の共通理解の促進

• 国際調和活動に向けた準備

• バイオ医薬品分野への連続生産の導入の検討（ウイルス安全性確保など、バイオ医薬品特有の規制面での課題把握と対応方策の検討）

後に

PMDAは医薬品の連続生産のような革新的な医薬品製造技術に対する審査・GMP調査に関する検討を行

い、適切な品質を確保しつつ、革新的製造技術の導入を促進していきます。

革新的製造技術を含む医薬品の開発、承認申請に際しては、審査上の論点を早い段階で整理するべく、PMDAが実施する対面助言等のご利用の検討をお願い申し上げます。

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謝辞

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本研究は、AMED医薬品等規制調和・評価研究事業の支援により実施されました。

ご清聴ありがとうございました

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