eccipienti per compresse - unica.it
TRANSCRIPT
Eccipienti per Compresse
Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio
Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari
modulo di Tecnologia Farmaceutica
Fasi del processo:
1. Riempimento della matrice con la miscela di polvere (granulati)
2. Compressione (riduzione del volume della miscela di polvere (granulato) per
allontanamento dell’aria e riempimento degli spazi vuoti tra le particelle. (Riduzione del
volume apparente)
3. Consolidamento (aumento della resistenza meccanica del materiale dovuta ad
interazioni particella-particella)
• saldatura a freddo (distanza tra le particelle inferiore a 50nm)
• saldatura a caldo
La struttura delle cp. che si formano in questo processo dipende da:
sollecitazioni meccaniche cui la
miscela è sottoposta (forze)
caratteristiche fisiche dei
componenti della miscela
Fenomeni fisici nella preparazione delle compresse
Fenomeni che avvengono durante il processo di
compressione
Eccipienti per compresse
La corretta scelta degli eccipienti nella preparazione delle compresse
deve assicurare
• Il corretto processo di preparazione
• L’ottenimento di compresse di opportune
caratteristiche (aspetto, resistenza, friabilità ecc.)
• La veloce liberazione del p.a. dopo
somministrazione della cp.
aspetto Tecnologico
aspetto Biofarmaceutico
(biodisponibilità)
Proprietà del materiale da comprimere
• sufficiente scorrevolezza
• elevata densità apparente
• sufficiente antiadesività
• sufficiente coesività
• rapida liberazione (disaggregazione/disgregazione) del
p.a. dopo l’assunzione
Fabbricazione compresse
Granulazione ad
umido
Granulazione a
secco
Compressione
diretta
COMPRESSIONE
Miscelazione
(+ lubrificanti)
Miscelazione
(p.a. + eccipienti)
• Scarse caratteristiche di
scorrevolezza
• Volume apparente troppo elevato
• Tendenza alla segregazione
• Scarse attitudine alla compattazione
COMPRESSIONE DIRETTA
Sostanze che possono essere compresso direttamente:
• sali inorganici (NaCl, NaBr, NH4Cl, KClO3, K2CO3, KMnO4)
• canfora
• acido acetil salicilico
• urotropina [(CH2)6N4]
• acetanilide
• sodio citrato
Compresse ottenute dalla miscela di polveri
Eccipienti preformulati per la compressione diretta
EMCOMPRESS®: fosfato bicalcico biidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, acido alginico
Cellulosa microcristallina (Avicel®, Emcocel®)
Proprietà del materiale da comprimere
Proprietà del materiale da comprimere
• sufficiente scorrevolezza
• elevata densità apparente
• sufficiente antiadesività
• sufficiente coesività
• rapida liberazione (disaggregazione/disgregazione) del
p.a. dopo l’assunzione
• Aspetto e dimensioni
• Uniformità di massa o Uniformità di contenuto
• Tempo di disaggregazione
• Tempo di dissoluzione
• Resistenza alla rottura delle compresse
• Friabilità delle compresse non rivestite (pag 358)
• Controllo della carica microbica
• Controllo della stabilità
Controlli F.U.
Liberazione del farmaco (fase farmaceutica)
Dissoluzione
Molecole
di farmaco
K1
K2
Membrana gastro
intestinale
Sangue
K3
K1, K2, k3 = costanti di velocità
• Diluenti o riempitivi
• Leganti
• Disaggreganti/disgreganti
• Antidisaggreganti
• Lubrificanti o glidanti
• Agenti bagnanti
Funzioni accessorie: additivi
Adsorbenti, Coloranti, Dolcificanti, Aromatizzanti, Stabilizzanti
Eccipienti per compresse
Criteri per la scelta dell'eccipiente
• Inerzia fisiologica
• Approvato dall’autorità sanitarie (F.U.)
• Stabilità chimica e fisica
• Compatibilità con il p.a.
• Metodo di fabbricazione della F.F.
• Assenza d’interferenza con la biodidponibilità del p.a.
• Carica batterica controllata e assenza di batteri patogeni
• Disponibilità sul mercato
• Costo relativamente basso
Incompatibilità tra p.a. e eccipienti
• Incompatibilità di tipo fisico
• Incompatibilità di tipo chimico
• Incompatibilità di tipo terapeutico
Incompatibilità tra p.a. e eccipienti
Incompatibilità di tipo fisico
Esempio
Canfora e mentolo sono due solidi che se miscela formano una
miscela eutettica liquida
Come preparare delle cartine con canfora e mentolo?
Incompatibilità tra p.a. e eccipienti
Incompatibilità di tipo Chimico
Esempio
Preparazione di un collirio di nitrato d’argento (AgNO3). Non è
possibile usare come isotonizzante il cloruro di sodio (NaCl) perché
precipiterebbe AgCl.
Esempio
Lattosio incompatibile con derivati amminici con formazione di basi di
Schiff.
Incompatibilità tra p.a. e eccipienti
Incompatibilità di tipo terapeutico
Il farmacista non ha facoltà di intervenire sulla ricetta ma può solo avvertire il
medico (sia galenico magistrale che specialità medicinale).
Esempio
-Associazione di farmaci con azione terapeutica opposta (un ipotensivo con un
ipertensivo
-Farmaco sedativo della tosse associato ad espettorante
Esempi di eccipienti multiuso
Diluenti o riempitivi
Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)
Magnesio carbonato
Calcio solfato biidrato
Calcio carbonato
Calcio fosfato bibasico anidro
Calcio fosfato bibasico biidrato
Cellulosa microcristallina
Amido
Amidi modificati
Lattosio
Saccarosio
Glucosio
Mannitolo
Sorbitolo
Acido tartarico,citrico
Citrato monosodico
Sodio bicarbonato
Sostanze ausiliarie utilizzate per aumentare il volume della massa da
comprimere consentendo di ottenere compresse di volume sufficiente
p.a.
Altri eccipienti
Diluenti o riempitivi
Vengono generalmente impiegati quando il dosaggio del principio attivo è talmente basso
da non consentire la preparazione di una compressa e in alcuni casi può arrivare al 90-
95% del peso totale della compressa.
Diluenti o riempitivi
Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)
Magnesio carbonalto
Calcio solfato biidrato
Calcio carbonato
Calcio fosfato bibasico anidro
Calcio fosfato bibasico biidrato
Cellulosa microcristallina
Amido
Amidi modificati
Lattosio
Saccarosio
Glucosio
Mannitolo
Sorbitolo
Acido tartarico, acido citrico
Citrato monosodico
Sodio bicarbonato
Scelta del diluente in riferimento alla solubilità del principio attivo
Rilascio di farmaci idrofobi da capsule opercolate
Eccipiente Lipofilo Eccipiente Idrofilo
Criteri selezione diluente
FARMACO IDROFOBO
FARMACO IDROFILO
DILUENTE IDROSOLUBILE
(es. lattosio)
DILUENTE INSOLUBILE IN ACQUA
(es. amido, cellulosa microcristallina,
Calcio solfato ecc.)
Lattosio
è un buon diluente che dà buona coesione (legante). Può aumentare il grado
di compattezza delle compresse che in certi casi possono anche diventare
troppo dure. Richiede un disgregante (amido - Avicel®) ed un lubrificante. Latte
magro in polvere: molto utilizzato per stabilizzare compresse contenenti enzimi
Solubili in acqua (idrofili)
Saccarosio, Glucosio
usati soprattutto per le compresse da sciogliersi in bocca. La
loro utilizzazione è limitata dalla difficoltà che oppongono alla
compressione e al fatto che si attaccano facilmente ai punzoni.
Hanno inoltre forte potere agglutinante per cui possono dare
compresse molto dure (leganti).
Mannitoloè un ottimo diluente, non igroscopico, chimicamente inerte, adatto per
sostanze sensibili all'umidità.
CH2OH
OHCH2OH
OHHO
HO
Sodio cloruroImpiegato per compresse che realizzano
soluzioni, specialmente iniettabili
Cellulosa microcristallina da un punto di vista chimico è, come gli amidi, è un polimero
di origine vegetale del ottenuto dalla ripetizione 1,4 –
glucosio. E' una polvere bianca insolubile in acqua nella quale
però si disperde per formare un gel stabile (Eucompress,
Avicel). Legante ad umido e disgregante a secco; infatti la
sua struttura fibrosa facilita la penetrazione dell'acqua
all'interno della compressa.
Amido Molto usato perché autolubrificante e di basso costo. Ha buone proprietà
disgreganti ed assorbenti. In soluzione utilizzato per la granulazione ad
umido come legante (salda d’amido). Il tipo più usato è l’amido di Mais, ma
si usano anche quello di Frumento ,di Riso e di patate.
Caolino o Bolus Alba Provoca una più rapida usura dei punzoni
Insolubili in acqua (lipofili)
O
CH2OH
OH
OH OH
OH
CH2OH
O
O O
O
n
Leganti
Eccipienti usati per aumentare la coesione tra le particelle di polvere nei
granulati e tra i granuli nelle compresse.(aspettoTecnologici)
•Rallentano la liberazione (disaggregazione e/o disgregazione) del p.a.
aspetto Biofarmaceutico (biodisponibilità)
• Leganti a secco
• Leganti ad umido
Proprietà del materiale da comprimere
Fondamentalmente zuccheri: monosaccaridi e disaccaridi
Lattosio
Glucosio
Saccarosio
Mannitolo
Cellulosa microcristallina (a secco 5-95%) insolubile
in H2O
Leganti a secco (in polvere)
Leganti ad Umido
Polimeri idrofili in dispersione colloidale acquosa
Salda d’amido
Si prepara sospendendo 1 parte di amido in 9 parti
di acqua, si scalda agitando costantemente, fino a
formazione di una pasta molle omogenea. Facilita la
disgregazione della compressa.
GelatinaBuon legante ottimo per compresse da sciogliere in bocca. Si
usa la soluzione calda (a freddo gelatinizza) al 10-20 % per
impastare le polveri, poi si granula.
Polivinil pirrolidone
Polimero lineare del vinilpirrolidone. In soluzione
acquosa (10 - 30%) è un buon legante che non
ritarda il tempo di disaggregazione delle compresse.
N
CH CH2
O
n
Leganti ad Umido
Polimeri idrofili in dispersione colloidale acquosa
Metil cellulosa
etere metilico della cellulosa
(presenta dal 26% al 33% di
radicali metossilici).
Carbossimetil cellulosa sodica
Gomma Arabica e
Adragante
Si ottengono dall’essudato di alcune leguminose. Composizione
complessa costituita da sali di Ca, K, Mg dell’acido poliarabico, un
polisaccaride che per idrolisi dà arabinosio, galattosio e mannosio.
Sono completamente solubili in acqua con la quale formano delle
dispersioni colloidali o geli. Molto usate come mucillagine al 5 -
6%. Hanno lo svantaggio di allungare il tempo di disaggregazione
delle compresse.
n
O
OO
O
OHOH
O
OCH3OCH3
CH2OCH3 CH2OCH3
n
O
OO
O
OHOH
O
CH2OCH2COONaCH2OCH2COONa
OH OH
AlginatoL’acido alginico è un polisaccaride costituito da acido mannuronico estratto
da alcune alghe. Il più usato è l’alginato di sodio, in forma di mucillagine.
Leganti ad Umido
Disgreganti
Eccipienti che favoriscono la disaggregazione della compressa in seguito al
contatto con l’acqua.
In presenza d’acqua contrastano le forze di coesione generate dalla
compressione e dai leganti
Disgreganti
Quasi tutte le sostanze che in soluzione hanno azione legante, allo statosecco funzionano da disgreganti
Disaggreganti
Si aggiungono in polvere alla miscela finale e quasi mai nella massa da granulare ad umido
Miscele effervescenti 3-20%
Superdisgreganti
Descrizione
AMIDI MODIFICATI
Amido sodio glicolato
Carbossimetilamido
reticolato
Explotab®
Primojel®
CELLULOSE MODIFICATE
Croscarmellosa sodica
CMC sodica reticolato
PVP RETICOLATO
Crospovidone
PVP reticolato Crospovidone®
Kollidon®
Meccanismi di disaggregazione
• Canalizzazione (wicking)
• Rigonfiamento (swelling)
• Deformazione
• Repulsione
• Sviluppo di gas (CO2)
Disaggreganti
Canalizzazione (wicking)
Capacità del disgregante di attrarre acqua nella struttura porosa per capillarità: formazione di pressione osmotica che separa le particelle
(Amido, cellulosa microcristallina)
Rigonfiamento
La penetrazione di liquidi nella compressa è accompagnata da un aumento di peso e di volume:
1. penetrazione dell’acqua (wicking)
2. rigonfiamento
3. sviluppo di una forza
4. rottura dei legami
5. Disaggregazione
(Amido sodio glicolato, alginati, croscarmellosa)
Meccanismi di disaggregazione
Antidisgreganti
Eccipienti che hanno un effetto opposto rispetto ai disaggreganti.Favoriscono una lenta cessione del farmaco (compresse per lamedicazione del cavo orale).
Sostanze lipofile:
- Acido stearico e stearati (Ca e Mg)
- Paraffina
Rallentano il processo di umettamento della superficie dellacompressa da parte dei liquidi biologici acquosi
Lubrificanti
Eccipienti con proprietà antiattrito utili per prevenire frizioni
e usura dei macchinari.
I lubrificanti sono in genere delle
polveri finissime che aggiunte
immediatamente prima della
compressione formano un film
sottile intorno al granulato che si
interpone tra questi e le parti
metalliche dello stampo e i punzoni
riducendo gli attriti
Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)
Acido stearico
Magnesio Stearato (0.5 - 1%).
Calcio Stearato
Zinco Stearato
Oli vegetali idrogenati
Talco
Teflon
Oli minerali leggeri
Cere
PEG 4000
PEG 6000
PEG 20000
Sodio benzoato
Sodio acetato
Sodio laurilsolfato
Magnesio laurilsolfato
Leucina
Riducono l'azione dei disgreganti.
Particolare attenzione al tipo e alla
quantità.
Sono usati soprattutto per compresse
effervescenti, o cp solubili e dispersibili.
Meno efficienti dei lipofili con
concentrazioni d'impiego intorno al 5%.
Lubrificanti
Influenza del lubrificante sulla dissoluzione del p.a.
L’aggiunta di un disgregante bilancia l’effetto
negativo del lubrificante sulla liberazione del
principio attivo
CH3(CH2)16COO
CH3(CH2)16COOMg Magnesio stearato
Cp.
Lattosio
0.5% Mg stearato
Cp.
Lattosio
0.5% Mg stearato
Disgregante (4%)
Cp.
Lattosio
Lubrificanti e glidanti
• ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina
• ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare la scorrevolezza della polvere
Normalmente ….determinano un rallentamento della velocità di dissoluzione.
Questo effetto può essere ridotto per inclusione di Agenti Bagnanti nella miscela di polveri che
riempie la capsula.
Co
nc
en
tra
zio
ne
pla
sm
ati
ca
µg
/ml
Effetto lubrificante sulla biodisponibilità
Lubrificanti e glidanti
Ma…….
La riduzione delle dimensioni delle particelle porta a fenomeni
di aggregazione rallentati dalla presenza del lubrificante
Glidanti
Eccipienti in grado di ridurre la frizione tra le particelle migliorando le proprietà
di scorrimento del materiale da comprimere: omogeneo riempimento della
camera di compressione e peso uniforme delle compresse
Le particelle del glidante si interpongono tra le particelle di polvere o granulato
riempiendo le cavità irregolari sulla loro superficie, rendendone più regolare la forma
(Effetto di “rotondeggiamento) e riducendo l’attrito.
Per questo motivo i glidanti devono essere finemente suddivisi ed essere aggiunti al
materiale da comprimere subito prima della compressione.
Amido
Talco
Magnesio Stearato
Calcio Stearato
Zinco Stearato
Calcio fosfato bibasico
Magnesio carbonato
Ossido di magnesio
Silicato di calcio
Gel di silice
Concentrazione %p/p
2-5
0,3-10
0,2-2
0,25-3
0,2-2
1-3
0,5-2
0,5-2,5
0,5-1
0,1-0,5
Talco: Mg3(Si4O10)(OH)2 questo silicato di magnesio ha ottima azione glidante e
antiaderente (evita il grippaggio delle macchine). Molto usato (3 -10%)
Glidanti
Azioni sovrapposte tra le tre classi
spesso un’unica sostanza può avere contemporaneamente un’azione
lubrificante, glidante ed antiaderente, anche se in diversa misura. Queste
sostanze sono spesso indicate genericamente come agenti antifrizione.
Picking: adesione della polvere ai punzoni
Sticking: adesione della polvere alla matrice
Azione Antiatrito. Riduzione degli
attriti fra il granulato e le parti
metalliche della macchina
comprimitrice (punzoni e matrice).
Azione antiadesive. Riducono la
tendenza della polvere o granulato
di aderire alle parti metalliche della
macchina comprimitrice (punzoni
e matrice).
• Facilitare l'espulsione della compressa
dalla matrice
• Prevenire l'adesione delle compressa
alla superficie dei punzoni
• Ridurre l'usura dei punzoni e matrici
Agenti bagnanti
Tween e Span (esteri del sorbitano con
acidi grassi poliossietilenici)
Polimeri idrofili a bassa viscosità(derivati della cellulosa idrossipropilmetil)
Laurilsolfato di Na e Mg
Glicerina
• Facilitano la penetrazione del liquido
all’interno della compressa
• Facilitano l’azione del disaggregante
• Favoriscono la dissoluzione del p.a.
Vengono utilizzati per impartire caratteristiche di bagnabilità alle polveri
idrofobe costituenti la miscela. Abbassano la tensione interfacciale tra la
superficie solida della cp. e i liquidi gastrointestinali
(IMPORTANTI per gli aspetti legati alla Biodisponibilità)
Sono eccipienti che si aggiungono per ritardare o eliminare fenomeni di
invecchiamento delle cp. sia per quanto riguarda l'aspetto che l'alterazione dei
principi attivi.
Stabilizzanti
Essiccanti:
Gel di silice: in polvere finissima
risulta tra gli essiccanti più efficaci.
Tamponanti:
come MgO, Al2O3, servono come
neutralizzanti nei casi in cui sia
presente una sostanza che col
tempo libera HCl, HBr
Antiossidanti:
impedire fenomeni di imbrunimento delle cp.
Ac. ascorbico, sodio pirosolfito (NaHS2O4) o
sodio metabisolfito (Na2S2O5), L'aggiunta viene
fatta in polvere finissima mescolata ai lubrificanti.
Chelanti: bloccano le tracce di metalli pesanti. Si
usano sciolti nei liquidi di granulazione.
EDTA disodico (etilendiamintetracetato bisodico)
Idrossietilen diamin-triacetato sodico.
Adsorbenti
Carbonati (Ca, Mg, carattere alcalino), Amido, Caolino, Bentonite,
Fosfato di calcio, Gel di silice, Talco (liquidi lipofili).
Eccipienti in grado di adsorbire sostanze liquide (estratti vegetali, tinture, oli
essenze), umidità residua della miscela.
Quelli ammessi per Legge e non devono interferire con i p.a.
Ossidi di ferro (rosso, giallo, nero ) universalmente accettati.
Lacche di alluminio, costituite da coloranti adsorbiti su idrossido di
alluminio, che vanno miscelate alle polveri da granulare e comprimere.
Coloranti
Dolcificanti e Aromatizzanti
DolcificantiIndispensabili per le cp. da sciogliersi in bocca. Si utilizzano per lo più
zuccheri (saccarosio o glucosio), saccarina e glicirizzato di ammonio.
Aromatizzantisi usano per coprire odori o sapori sgradevoli e per una benefica azione
psicologica sull'ammalato. (oli essenziali - aromi in polvere)
Utilizzo combinato di coloranti, aromatizzanti e
dolcificanti
Eccipienti per compresse -considerazioni
• Alcuni eccipienti esercitano azioni opposte rispetto ad altri (leganti e lubrificanti rispetto ai disgreganti)
• Alcuni eccipienti esercitano più funzioni; in alcuni casi le funzioni esercitate sono simili (talco: lubrificante e glidante) in altre opposte (amido: legante e disgregante)
• La sequenza di addizione dell’eccipiente durante la produzione delle compresse
dipende dalla funzione svolta dall’eccipiente:
- diluenti e leganti devono essere miscelati con il farmaco
- i disgreganti possono essere aggiunti prima della granulazione e/o prima della
compressione (se si esegue granulazione diretta)
- i lubrificanti vanno aggiunti appena prima della compressione
Una compressa contiene:
Principio attivo: paracetamolo 500 mg.
Eccipienti:
cellulosa microcristallina
povidone (PVP) (legante e disgregante)
croscarmellosa sodica (superdisgregante)
magnesio stearato (lubrificante)
silice precipitata (glidante)
Una compressa contiene:
Principio attivo: paracetamolo 500 mg.
Eccipienti: amido di patata, magnesio stearato,
polivinilpirrolidone (PVP)
Una compressa contiene:
Principi attivi: acido acetilsalicilico 0,330 g, acido ascorbico
0,200 g.
Eccipienti: glicina (stabilizzante), acido citrico anidro, sodio
idrogenocarbonato, sodio benzoato (leggero lubrificante)
.
Una compressa contiene:
Principi attivi: paracetamolo 330 mg, acido ascorbico 200
mg.
Eccipienti: sodio bicarbonato potassio bicarbonato,
sorbitolo, acido citrico, sodio benzoato (leggero lubrificante)
, sodio docusato* (lubrificante idrosolubile), povidone
(legante e disgregante)
.
* (Dioctilsolfosuccinato sodico)