1

İlaç Ana Dosyası

/ 45

2

Sunumun İçeriğiGirişİlgili temel terimlerİçerikleriyle DMF tipleriİlaç ana dosyasının ibraz edilmesiİlaç ana dosyasının izniProses ve işlemlerin genel şeması Başvuranın yükümlülükleri DMF’in tekrar düzenlenmesiDMF’in kapatılması

/ 45

3

İLAÇ ANA DOSYASI

İlaç ana dosyası (DMF) genellikle etkin maddenin ya da yardımcı maddenin kimya,üretim ve kontrolleri (C.M.C) yle ilgili FDA’a ibraz edilen detaylı ve gizli bilgilerdir.

Diğer C.M.C bilgileri de (paketleme,saklama ) ilaç ana dosyasına eklenebilir.

I. Giriş

/ 45

4

İlaç Ana Dosyası Tipleri

5 tip dosya vardır…

I Tesis bilgileri

II İlaç etkin madde, ürün, ara ürünler ve üretimde kullanılan materyaller

III Ambalaj

IV Yardımcı maddeler

V Tip I ile Tip IV’ün kapsamadığı diğer ilaç ana dosyaları (Genellikle klinik ve toksik veriler mevcuttur.)

/ 45

5

Güncel DMF Tipleri Şu an 4 tip İlaç ana dosyası vardır:

Tip I DMF geri çekilmiştir.

(Numaralandırma karışıklığı önlemek için sabit tutulmuştur.)

• II İlaç etkin madde, ürün, ara ürünler ve üretimde kullanılan materyaller

• III Ambalaj

• IV Yardımcı maddeler

• V Tip I ile Tip IV’ün kapsamadığı diğer ilaç ana dosyaları/ 45

6

MART 2007’DEN İTİBAREN DMF DOLDURMA ORANLARI

/ 45

7

DMF’İ Kimler Doldurmak Zorundadır?Hiç Kimse!!

DMF dosyası için yasal ve ruhsatsal hiçbir zorunluluk yoktur. DMF FDA’nın incelemelerine CMC bilgilerini ibraz etmek amacıyla hazırlanır.

DMF’te yer alan bilgiler IND / NDA /ANDA ,diğer DMF’leri desteklemek amacıyla verilir.

Unutmayın!!!

DMF asla IND / NDA / ANDA veya ihraç başvurularının yerini almazDMF’in teknik içerikleri IND / NDA / ANDA veya ihraç başvurularına ek bilgi sağlar.

/ 45

8

II. Bazı Genel Terimler VEKİL: DMF ‘i ibraz eden kişi/şirket..

ACENTA : DMF vekilinin temsil ettiği kişi/kurum.

BAŞVURAN / MÜŞTERİ / YETKİLİ KİŞİ (AP ) : DMF’i referans eden kişi/kurum.

BAŞVURU: Investigational New Drug Application (IND), New Drug Application (NDA), Abbreviated New Drug Application (ANDA)

ANDA / NDA ‘EK BELGELER : Onaylanmış ANDA / NDA ‘daki değişiklik raporları .

BAŞVURUDA DÜZELTME: Bilgilere Ek Olarak… Mevcut IND, Beklemedeki ANDA / NDA BeklemedekiANDA / NDA ekleri.

/ 45

9

III. İçerikleriyle DMF Tipleri

Tip I : Tesis Bilgileri

Aşağıdaki Bilgileri İçerir :

Üretim sahası Cihaz kapasitesi Operasyon planı Güncel yer adresi En yakın şehiri içeren ve yerini gösteren bir haritaKurumsal merkez

10 Temmuz 2000’den itibaren kullanımı kaldırılmıştır..

/ 45

10

TİP II DMFİÇERİK:

(1) İlaç Etkin Madde Ara Ürünleri,İlaç Ürünleri ve Hazırlamada kullanılan Materyaller

Etkin Madde ve ara ürünlerinin üretim ve kontrolündeki ara basamakları özetler.

Etkin madde ve ara ürünler için Type II DMF’te bulunması gerekenler aşağıdaki yönergelerde açıklanmıştır:

1.Etkin maddelerin üretim başvurularındaki destekleyici belgeleri içeren yönetmelik

2.Başvurudaki CMC içeriği ve yapılacak değişikliklerle ilgili yönetmelik

/ 45

11

(2) İlaç Ürünü (Bitmiş Dozaj Formlar)

Üretim prosedürleri ve bitmiş

dozaj formu kontrolleri

IND, NDA, ANDA veya ihraç başvurusu

formatında ibraz edilmeli

Yukarıdaki belgeler

verilemezse

Bu veriler DMF dosyasına dahil edilir./ 45

12

İlaç ürünü için, başvuran/sponsor aşağıdaki yönergedeki adımları izlemelidir:

1.Değişiklik ve başvurunun CMC kısmının içeriğiyle ilgili yönerge

2.İlaç ürünlerinin üretim ve kontrol belgelerinin ibrazına ilişkin yönerge.

3.Metod validasyonu için analitik veri ve örneklerin ibrazına ilişkin yönerge

/ 45

13

TiP II DMF’TEKİ GENEL BİLGİLER

Üretim Bölümü

Kalite-Kontrol

Validasyon Stabilite verileri

Impuriteler Kaplama & Etiketleme

Üretim öncesi

Ara ürün & İn-proses

Bitmiş Dozaj

Formları

Ham Materyal

Ambalaj Materyali

(1) (2) (3) (4) (5) (6)

a. b. c.

a.1 a.2

/ 45

14

Tip III: Kaplama Materyali İçerik:-Kullanma amacıYapısı ve bileşenleri.Kaplama materyali hazırlamada kullanılan bileşenlerin

üretici isimleriKabul spesifikasyonlarıBu materyallerdeki toksikolojik veriler

YÖNERGEYİ İZLE: "Guideline for Submitting Documentation for Packaging for Human Drugs and Biologics."

/ 45

TİP IV EKSİPİYANLAR

• Farmakopede yer alan eksipiyanlar için CMC genellikle incelenmez. Bu nedenle DMF gerekli değildir.

• İstisnalar: Veriliş yolunundeğişmesi ya da total dozun etkinlik/güvenlik sorununun olması

• Örn: RESPITOSE, kuru toz inlahasyon ürünleri için laktoz

• Yeni bir madde için CMC gereksinimleri tip II DMF’deki gibi sunulması gerekmektedir.

TİP V DMF

• FDA tip V DMF'lerin kullanımını; muhtelif bilgiler, yinelenen bilgiler ya da diğer tip DMF'ler içinde olması gereken bilgiler için teşvik etmektedir.

Tip I-Tip IV DMF’in kapsamadığı datayı sunmak (klinik/toksisite)

Sahibin ilk olarak DMF için niyet mektubu ibraz etmelidir

Sonra FDA, sunulan dosya ile ilgili olarak ilgililerle temasa geçecektir

DMF’İN SUNULMASI

Sistem nasıl işliyor ?

DMF herhangi bir harç ödenmeden ilgili yerlere gönderilir.

Central Document RoomCenter for Drug Evaluation and Research 5901-B Ammendale RoadBeltsville, MD 20705-1266

İçerik:1. İntikal mektubu2. İdari bilgiler3.Teknik bilgilerwww.fda.gov/cder/guidance/dmf.htmhttp://www.fda.gov/cder/ddms/binders.htm

1- İNTİKAL MEKTUBUOrjinal sunu ve değişiklikler

• Başvurunun tanımlanması (Orjinal/ Orjinal DMF desteği/ Değişiklik)

• DMF tipi ve konusu (güncelleme, revize edilmiş formül ya da revize edilmiş proses)

• Sponsor, başvuru sahibinin adres ve telefonları ile tüm ilgili dosyaların numaraları

• Sahibin ya da yetkilinin imzası

• Daktilo edilmiş adı ve imzalayanın ünvanı

2- İDARİ BİLGİLEROrjinal Sunum:

a.Aşağıdakilerin adres ve telefonlarıi.DMF sahibiii.Şirket merkeziiii.Üretim/ işleme tesisiiv.FDA ile yazışmlar için irtibatv.Eğer varsa ajans(lar)

b.A bölümündeki kategorilerden herhangi birinde listelenen kişilerin spesifik sorumlulukları

c.Taahhüt bildirimi

A signed statement by the holder certifying that the DMF is current and that the DMF holder will comply with the statements made in it.

2- İDARİ BİLGİLERDeğişiklikler

a. DMF sahibinin adı

b. DMF numarası

c. Ad ve yazışma adresi

d. DMF’nin affected section ve/ya da sayfa numaraları

e. IND, NDA, ANDA, DMF’in her birinin adres ve telefonları ya da

• DMF, Central Document Room (CDR) personeli tarafından idari amaçla incelenir.

• İlgili DMF'e DMF veritabanına girilerek bir numara atanır ve DMF sahibine mektup gönderilir.

• Eğer FDA tarafından hiçbir yanıt alınmazsa, DMF sahibi e-mail ile sorgu yapabilir: dmfquestion@cder.fda.gov

DMF Sahibine FDA tarafından gönderilen belge aşağıdakileri kapsar:

• DMF veritabanından verilen numara ve DMF tipi

• DMF sahibinin sorumlulukları/yükümlülükleri hatırlatılır: Yapılan değişiklikler bildirilmeli Adres ve isim değişiklikleri FDA’ye bildirilmeli Ajans/temsilci değişikliği bildirilmeli Yıllık faaliyet raporu gönderilmeli Başvurulan her bir öğe için yetkilendirme belgesi

(LOA) gönderilmeli

Yetkilendirme Belgesi (LOA)• DMF, sadece bir başvuru ya da diğer DMF'lerde referans yapıldığında incelenir. The DMF

will be reviewed ONLY when it is referenced in an Application or another DMF.

US FDADMF sahibine yükümlülüklerini hatırlatan bir belge gönderilir

DMF SAHİBİ

FDA’YE 2 KOPYA LOA GÖNDERİLİR

1 kopya LOA başvuru içindir

Başvuran kişi bu LOA kopyasını başvurularında gönderir

LOA’nın Önemi• LOA gönderilmesi, DMF inceleme prosedürünü başlatan

mekanizmadır.

• Bu yetki belgesi DMF başvurusu için FDA'ye izin verir.

• Eğer DMF sahibi kendi DMF'inden referans alıyorsa, aşağıdaki bilgileri LOA'da sunmalıdır:

DMF numarası DMF kapsamındaki spesifik ürün/ürünler Bölüm numaraları ve/veya referans alınan sayfa numaraları

• Avrupa'da bir DMF'ten referans alınması için gerekli izine ''Erişim Belgesi (Letter of Access)'' denir.

DMF’in İncelenmesi

İNCELEYİCİ

İnceleyici, bir DMF referansı içeren bir başvuru(IND/NDA/ANDA) aldığında

DMF, Central document room’dan talep edilir

Ancak DMF’in teslim edilmesi birkaç gün sürer

DMF inceleme prosedürü başvuru

prosedürünün tersidir, başvuruda belge

inceleme için otomatik olarak teslim edilir.

DMF’in ulaşmasından sonra inceleme prosedürüne başlanır

Eğer DMF içeriğinde herhangi bir eksiklik bulunursa;

Başvuru sahibi bilgilendirilir, eksikliğin niteliği başvuru sahibine tebliğ edilir.

Eksiklikler ayrıntılı bir şekilde DMF sahibinine bildirilir

DMF sahibi, konu olan iletim mektubu ile birlikte ajansın eksik bilgilerini yanıt olarak (istenen

bilgileri) göndermelidir.

Eğer hiç eksiklik yoksa bavuru sahini bilgilendirmeye gerek yoktur..

BAŞVURULAR VE DMF ARASINDAKİ FARKLAR

BAŞVURULAR DMF’LERMevzuata göre yapılır. Başvuru sahibi tarafından dosyalanmalıdır.

Mevzuata göre yapılmaz. DMF’in dosyalanması mecburi değildir.

Her başvuru ve eki genel veri tabanına girilir.

DMF’ler tiplerine göre veri tabanına girilir. (Her DMF tipi için ayrı veri tabanı vardır.)

Özel bir inceleme bölümüne sunulur.

CDR’a sunulur.

Bir inceleyici atanır ve her teslim için bir bitiş tarihi vardır.

Bir inleyecici ataması ve bitiş tarihi yoktur.

İnceleme prosedürü DMF’ten oldukça farklıdır.

DMF’ler sadece basvuruda ya da baska bir DMF tarafından referans verilmişse incelenir.

Yıllık güncelleme tarihi kaçırılması halinde FDA hatırlatma yazısı gönderir.

FDA hatırlatma yazısı göndermez.

29

DMF in Yıllık Güncellenmesi

Dosyanın sahibi orijinal talebin yıldönümü tarihinde yıllık bir rapor sağlamalıdır.

DMF in ana konusu değişmemiş ise, dosya sahibi konunun güncel olduğunu belirten bir açıklama sunmalıdır.

Güncelleme hatası beklemedeki IND, NDA, ANDA ya da herhangi bir düzenleme veya bu gibi bir uygulama için desteğin incelenmesi esnasında FDA de gecikmelere neden olabilir; ve FDA dosyanın kapatılması için çeşitli prosedürler başlatabilir.

/ 45

30

DMF in Geri Çekilmesi

• DMF in 3 yıl içinde hiçbir etkinliği olmazsa (düzenleme veya yıllık rapor) FDA geri çekme prosedürünü başlatır.

Not: LOA aktivite için hesaba katılmaz.

/ 45

31

DMF Geri Çekme Prosedürü

FDA dosyanın hükümsüz kaldığını belirten mektubu(overdue notice letter) (ONL) dosya sahibi/şirketin güncel olan adresine gönderir.

90 gün içinde herhangi bir geri dönüş olmazsa, DMF in bir kopyası Federal Kayıt Merkezine (Federal Records Center) (FRC) gönderilir ve diğeri imha edilir.

/ 45

32

DMF Sistemindeki Değişimler

• Son 10 yılda, DMF sisteminin daha iyi işlemesine yardımcı olacak bazı değişiklikler yapılmıştır.

• Fakat bazı prosedürler de aynı kalmıştır.

/ 45

33

DMF Sistemi ve Prosedüründeki Değişiklikler (İç değişiklikler)

İnceleme koruma formu oluşturma (Review Cover Form)

Tip-2 inceleme formatı oluşturma(Type II Review Format)

Yeniden inceleme politikasının uygulanması (Re-review Policy)

Merkezi inceleme dosyasının oluşturulması (Central Review File)

Veri tabanı incelenmesinin gözden geçirilmesi (Revision of Database View)

/ 45

34

DMF Sistemi ve Prosedüründeki Değişiklikler (Dış değişiklikler)

Tip-1 DMF in elimine edilmesi

Onay sonrası rehber değişiklikleri and

DMF web-site listesinin oluşturulması

DMF sorgusunun oluşturulması

DMF uzmanı pozisyonunun oluşturulması

/ 45

35

DMF in Değişmeyen Prosedürleri

DMF içeriğinde değişiklik yapılamaz.

İnceleme sadece uygulama içinde referans edilmiş ise yapılabilir.

Tüm DMF ler gizlidir.

DMF ler ne kabul edilir ne de kabul görmez.

Dosya sahibi tüm değişimleri tüketiciye bildirmek zorunluluğundadır.

/ 45

36

Özet DMF sistemi hem endüstri hem de FDA için zorluklar

taşımaktadır. Bazı değişiklikler ile sistem hem endüstri hem FDA için

yumuşatılmıştır.

Problemler minimize edilebilir:– Başvuran kimse ve dosya sahiplerinin rehberlerdeki

kısımlara uyumluluğu ve sorumluluklarının tamamen anlaşılması ile,

– İnceleyici prensip ve prosedürlerine uyumluluk ile.

/ 45

37

Buraya kadar olan her şey US-FDA in DMF için istemiş olduğu

prosedürlerdi.

/ 45

38

Etkin Madde için Avrupa Drug Master File Prosedürü

DMF İÇERİĞİ

DMF’in Başvuran Kişi Tarafı ASM DMF’in Sınırlı Tarafı

2 KISIM

Açık Kısım KAPALI KISIM

/ 45

39

DMF’in Başvuran Tarafı Açık Kısım

Etkin Madde ÜreticisiBaşvurana destek olacak

bilgiyi sağlar

Bu bilgi aşağıdakileri içerir:

-Üretim metodu taslağı

-Üretim yöntemi kaynaklı safsızlık, izolasyon işlemi ve degredasyon

-Toksisite ve spesifik safsızlık bilgisi/ 45

40

DMF in başvuran kısmı ASM tarafından başvurucuya direkt sağlanır ve pazarlama yetkisi için başvurunun bir parçası olur.

DMF in başvuran kısmı, ASM’nin onay yazısı olmadan 3 tarafa da teslim edilememişse gizli bir dökümandır.

/ 45

41

DMF in ASM Sınırlı Kısmı

Kapalı Kısım

Aşağıdakiler hakkında detaylı bilgi içerir;

Sıcaklık, reaksiyon şartları gibi üretim yönteminin bireysel basamakları

Üretim yönteminin bazı kritik adımları için validasyon ve geliştirme verileri

Bu tür bilgiler sadece yetkili kimselere sunulur.

/ 45

42

REFERENCES

• www.fda.gov/cder/guidance/dmf.html

• www.emea.eu.int/htms/vet

• http://www.fda.gov/cder/Offices/ONDQA/presentations/shaw.pdf

/ 45

43