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Dr. Richard MoreauINSERM U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3
et Service d’Hépatologie,Hôpital Beaujon, Clichy
Vasopressine, Hormone Anti-Diurétique
et CirrhoseEPU Paris VII
Journée d’Hépatologie de l’Hôpital BeaujonParis, 10 janvier 2009
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• Peptide de 9 AA• Synthétisé dans l’hypothalamus• Sécrété par la post-hypophyse• Véhiculé par le sang• Engage les récepteurs V2 rénaux• Stimule la réabsorption d’eau libre (action anti-diurétique)
L’Hormone Vasopressine
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Intégration hypothalamique
Hypertonicitéextracellulaire
Diminution volumeartériel efficace
Sécrétion post-hypophysairede vasopressine
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Cirrhose avancée
Vasodilatation artérielle systémique
Hypovolémie arterielle
Hypersécrétion non-osmotique de vasopressine
Maintien pression artérielle
Rétention tubulaired’eau libre
Vasoconstriction artérielle extra-splanchnique
Hyponatrémiehypervolémique
Récepteur V2Récepteur V1a
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1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
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50 % des Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite ont une
Natrémie < 136 mmol/L
0
20
40
≤120 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 >145 mmol/L
%
Angeli et al. Hepatology 2006;44:1535-42.
N total = 983
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Effets de 14 Jours de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une
Hyponatrémie
0
30
60
Placebo5 mg 12.5 mg 25 mg
% R
épo
nd
eurs
110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48:204-13.
Satavaptan
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1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
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Placebo Satavaptan
0
100
200
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec
une Ascite et une Hyponatrémie
Nombre de jours d’hyponatrémie/an
P < 0,05
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
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0
30
60
Placebo Satavaptan
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite
et une Hyponatrémie
P < 0,05
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
Probabilité d’une encéphalopathie
%
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1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?
Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine
Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2
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Le score MELD et la Natrémie sont des Facteurs Prédictifs du Décès à 90 Jours
sur Liste d’Attente
Le risque de décès augmente de : - 21 % pour l’augmentation d’un point du MELD - 5 % pour la diminution d’une mmol/L de la natrémie quand celle-ci est comprise entre 125 et 140 mmol/L
MELDNa = MELD – Na – [0.025 x MELD x (140 – Na)] + 140
Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.
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Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.
Interaction Entre le Score MELD et la Natrémie
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0
30
60
Placebo Satavaptan
NS
Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose
Avec une Ascite et une Hyponatrémie
Probabilité de décès
%
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L’Hyponatrémie Avant Tranplantation et Pronostic Après Transplantation
Variables après
Na≥130
(N=222)
Na<130
(N=19)
Au moins 1 complication (%)
Atteinte neurologique (%)
Insuffisance rénale (%)
Infections (%)
Survie à 3 mois (%)
51
11
14
17
95
74*
37*
37*
37*
84*
*P≤0,05. Londono et al. Gastroenterology 2006;130:1135.
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L’effet de la correction par le satavaptan de l’hyponatrémie « pré-transplantation » sur les complications aprèstransplantation n’est pas connu.
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Où en est-on du Traitement de l’Hyponatrémie Hypervolémique
par les Vaptans ?
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Vaptans : Antagognistes Non Peptidiques des Récepteurs V2
Antagoniste Développement
Oral
Lixivaptan/VPA-985
Tolvaptan
Satavaptan
Mozavaptan
RMJ-351647
Intravenous
Conivaptan
: Phase 2
: Phase 2
: Phase 3
: SIHAD (Japan)
: Phase 2
: SIHAD (USA)
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Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Cirrhotiques Avec une Ascite et une
Hyponatrémie
Variable
Placebo
(N=47)
Satavaptan
(N=92)
Jours d’hyponatrémie (n/an)
Paracentéses (n/malade/an)
Délai 1ère hospitalisationDurée hospitalisation (malade/an)
208
6,1
10 sem.
29 j
93*
4,3
32 sem.*
15 j
*P≤0,05. Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
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0
25
50
Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite
et une HyponatrémieProbabilité kaliémie ≥5 mmo/L
%
Probabilité créatinine> 133 µmol/L
P<0,05P<0,05
Satavaptan SatavaptanPlacebo PlaceboGinès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.
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Conclusions
1. Une hypersécrétion non-osmotique de vasopressine est associée à la cirrhose 2. La vasopressine circulante, via les récepteurs V2 rénaux, est responsable d’un effet anti-diurétique qui induit fréquemment une hyponatrémie hypervolémique.
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Conclusions 3. L’hyponatrémie pourrait contribuer au développement d’une encéphalopathie hépatique.
4. L’hyponatrémie est un facteur indépendant prédictif du décès mais n’est peut-être pas un facteur contributif au décès.
5. L’efficacité et la tolérance des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine sont en cours d’évaluation.
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Chez un malade avec un score MELD modéré et une hyponatrémie :
1. Ne pas prendre en compte l’hyponatrémie,
peut conduire à sous-estimer le risque de décès
à court terme et ainsi ne pas transplanter
à temps.
2. Prendre en compte l’hyponatrémie et donner
une priorité à la transplantation, c’est s’exposer
aux complications post-transplantation.
Double Contrainte
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Baccaro et al. Clinical Research STC, AASLD, Atlanta, 2008.