Dr Régine TRUCHIPôle de référence hépatite C

Hôpital de L’Archet – CHU NiceE-mail : truchi.r@chu-nice.fr

Traitement oral de l’hépatite C Mythe ou réalité ?

Evolution du traitement VHC

1st

1989-1998 2

1998-2001

2001 - 2010

2011-2015 2015+

6th Stage

2020 +

SVR Rate

35%

Estimated60-70%

42-50%

+/-

+/-

10%

Estimated85-90%

?

Tolérance

Efficacité

IFN standard3 sc /semaine

Evolution du traitement VHC

1st

1989-1998 2

1998-2001

2001 - 2010

2011-2015 2015+

6th Stage

2020 +

SVR Rate

35%

Estimated60-70%

42-50%

+/-

+/-

10%

Estimated85-90%

?

Tolérance

Efficacité

IFN standard3 sc /semaine

PEG IFN

Evolution du traitement VHC

1st

1989-1998 2

1998-2001

2001 - 2010

2011-2014

2015+

6th Stage

2020 +

SVR Rate

35%

Estimated60-70%

42-50%

+/-

+/-

10%

Estimated85-90%

?

Tolérance

Efficacité

IFN standard3 sc /semaine

PEG IFN

Trithérapies

Pré clinique

Phase I

Phase II

Phase III

AMM

Boceprevir(MSD)

Telaprevir(Vertex/JJ)

TMS-435(Tibotec/JJ)

MK7009(MSD)

ITMN191/R7227 (Roche/Intermune)

BI201335(BI)

BMS650032(BMS)

GS9256(Gilead)

MK5172(MSD)

ABT450(ABT)

Arch1625(Achillion)

BMS 790052(BMS)

AZ07259(AZN)

BMS 824393(BMS)

Presidio

Enanta)

GSK

Vertex

Idenix

MSD

Taribavirin(Valeant)

IFN λ(Zymogen/Novartis)

Debio025/ NIM811cyclophilins(Novartis)

Nitazoxamide(Romark)

Silibinine

Vitamine D

BMS

BI

ROCHE

Vertex

Gilead

R7128(Roche /pharmasset)

GS 7977gilead)

BI

Japon Tonbacco

R0622 (Roche)Medivir (Tibotec)

GLS9393 (GSK)

PSI 938 (Pharmasset)

Biocryst

INX 189 (Inhibitrex)BMS791325

(BMS)Filibuvir (PFE)GS9190 (Gilead)

ANA598 (Anadys)

BI201127 (BI)

Vx222 (Vertex)

ABT333ABT072 (ABT)

IDX 375 (Idenix)

IDX 184 (Idenix)

Le Futur est prometteur ….

InhibiteursPolymérase

Inhibiteurs NS5A

Inhibiteurs protéase

Evolution du traitement VHC

Other DirectAntivirals

1st

1989-1998 2

1998-2001

2001 - 2010

2011-2015

6th Stage

2014 - 2015 ?Pour quel génotype ?

SVR Rate

35%

Estimated60-70%

42-50%

Ribavirine

Interferon

Peg-Interferon

Protease Inhibitor

All Oral Therapy

+/-

+/-

10%

Estimated85-90%

Tolérance

Efficacité

Traitement oral

2014Génotype 1 2 AMM probablesSiméprévir Sofosbuvir

Simeprevir (TMC 435)

Antiprotéase Métabolisme par le cytochrome P450 Meilleure tolérance / IP de 1°G

(photosensibilisation) Facilité de prise : 1 cp / jour Mêmes résistances que les IP de 1°G

Simeprevir (TMC435) + PEG-IFN + RBV chez les malades naïfs génotype 1 (1)

Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé

Critère de TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 25 UI/ml et indétectable à S12

0Semaines 12 24

SMV 150 mg/jPEG-IFN + RBV

48

PEG-IFN + RBVPEG-IFN + RBV

TGR

Suivi

72

39

Réponse virologique

QUEST-2 : SIMEPREVIR (TMC435) + PEG-IFNα-2a ou α-2b + RBV chez les malades naïfs génotype 1 (2)

Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé

40

p < 0,001

Mal

ades

(%

)

81,3 %

50 %

0102030405060708090

100

RVS12

SMV + PRPR

209/257

67/134

sofosbuvir

Antipolymérase Pangénotypique Peu d’interactions médicamenteuses Très bonne tolérance Facilité de prise : 1 cp / jour Haute barrière de résistance

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + SOFOSBUVIR pendant 12 semaines (1)

Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

Schéma de l'étude

RVS12

S0 S12 S24

PEG-IFN + RBV + SOF n = 327

50

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)

RVS12 en fonction du génotype

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

52

90 % 89 % 96 % 100 %

0

20

40

60

80

100

Populationtotale

Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6

295/327 261/292 27/28 7/7

RVS1

2 (%

)

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)

RVS12 en fonction du stade de fibrose

Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

91 %99 %

100 % 92 %93 % 96 % 100

% 80 %

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S12/Finde traitement

RVS12

249/273 269/271 267/267 252/27350/54 52/54 53/53 43/54

Pas cirrhose

Cirrhose

Mal

ades

ave

c AR

N V

HC

< L

DQ

* (%

)

* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

53

2014Génotype 1 Schémas avec IFN :

SofosbuvirSimeprevir G1 naifs, 3 mois 6 à 12 mois SVR = 90 % SVR = 80 % AMM

demandée

AMM demand

ée

2014

Génotypes 2 et 3

SOFOSBUVIR + ribavirine Génotypes 2 et 3 (1)

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

RVS12

S0 S12 S24 S36

SOF + RBV

RBV : 1 000-1 200 mg/j

24

Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3 (2)

Génotype 2 Génotype 3

Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualiséJacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

POSITRON : SOF + RBV 12 semainesFISSION : SOF + RBV 12 semaines

FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines

FUSION : SOF + RBV 12 semainesFUSION : SOF + RBV 16 semaines

35

93 %

61 %

97 %

56 %

78 %

63 %

86 %

30 %

54 %62 %

0

20

40

60

80

100

68/70 52/67101/109 31/36 30/32

102/183

110/17660/98 19/64 39/63

RVS1

2 (%

)

POSITRON FISSION FUSION POSITRON FISSION FUSION

Positron & Fission : naifsFusion : en échec IFN/Riba

Daclatasvir

Inhibiteur NS5A Pangénotypique Interactions médicamenteuses liées au

Cyt P450 Très bonne tolérance Facilité de prise : 2 cps / jour

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir (12 à 16 sem.) versus PEG-IFN + RBV -

Génotypes 2 et 3 Réponse virologique (ITT) – Génotype 2

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

44

Rép

onse

viro

logi

que

(%) 88

9288

83

74

8391

83 83

42

75

92

7163

0

20

40

60

80

100

Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24

DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)

DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)

Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)

9688

1009696

100

879196

8883

8883

71

83

63

< LDQ< LDD

COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3)

Réponse virologique (ITT) – Génotype 3

Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

45

Rép

onse

viro

logi

que

(%)

8581

69 6974

96

89

78

67

37

59

78

5259

0

20

40

60

80

100

Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24

96

69

100

8992

96

89

8985

82

48

69

78

52

70

59

< LDQ< LDD

DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)

DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)

Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)

2014Génotypes 2 et 3 * Schémas sans IFN :

Sofosbuvir + RBV

3 mois , SVR comparable à IFN+RBV amélioration SVR avec 6 mois de ttt ? * Daclatasvir+IFN+RBV ???

AMM demand

ée

A partir de 2015

Génotype 1

AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333 +/-ribavirine Génotype 1 (1)

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

RVS à S12 et S24

S24

% RVS12 % RVS24 Echappement/Rechute

89 88 0 / 10

85 83 1 / 4

91 89 1 / 8

90 87 1 / 5

99 96 0 / 1

93 90 0 / 2

89 89 0 / 5

93 93 3 / 0

98 95 1 / 0

80

S0 S8 S12

41797979

Traitement

Non

-rép

onde

urs

nuls

80

454543

ABT-450

ABT-450ABT-267ABT-333RBV

ABT-267ABT-333RBV

ABT-450ABT-267 RBV

ABT-450ABT-267ABT-333RBV

ABT-450ABT-267ABT-333RBV

ABT-450ABT-267ABT-333

ABT-450ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-333RBV

ABT-450ABT-267ABT-333RBV

Naï

fs

n = 571

• Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non cirrhotiques

Très grande efficacité de cette multithérapie orale sans bénéfice à la prolongation de 12 à 24 semaines

21

AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333+/-ribavirine Génotype 1 (2)

Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes

22

0

20

40

60

80

100

n =

RVS2

4 (%

)

92 94 9198

8994 9194 95

89

78 81 108 50 35 124 113 42 115 44

HommesFemmes 1a 1b

> 7 log< 7 log

F0-F1F2-F3

IL28B Non-CCIL28B CC

2015 -2016

Patients en échec des

trithérapies

La combinaison irrésistible chez les malades en échec

de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (1) Etude randomisée de phase IIa 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC) Pas de cirrhose

Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

Schéma de l'étude

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi

Suivi

n = 21

n = 20

S24RVS4

RVS12

14

Réponse virologique

• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)

** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)

La combinaison irrésistible chez les malades en échec

de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (3)

91 %100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24 RVS4 RVS12

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV

Manquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =Mal

ades

ave

c AR

N V

HC

< L

DQ

* (%

)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

16

Peut-on espérer mieux que 3 cps / jour pendant 6 mois après un échec aux trithérapies avec bocéprevir ou télaprevir ???

OUI !!!

LONESTAR study (N=100) : sofosbuvir + ledispavir

SOF/LDV FDC

SOF/LDV FDC (n=20)

SOF/LDV FDC + RBV (n=21)

SOF/LDV FDC + RBV

SOF/LDV FDC

39

Treatment naïve

(non-cirrhotic)

PI Failures

(50% cirrhotic)

Wk 0 Wk 8 SVR8Wk 12

FDC, fixed-dose combination.

1

2

3

4

5

95%*

100%

* 1 subject relapsed** 1 subject LTFU

SVR24

SVR4

100%

95%*

95%**

Press realize

SOFOSBUVIR/LEDIPASVIR : 1 CP/JOUR PENDANT 3 MOIS

!

LONESTAR STUDY

41

Sofosbuvir and Ledipasvir Combination

No drug interaction between SOF and LDV

FDC Tablet (SOF/LDV) results in same exposures as SOF and LDV given as individual tablets

No overlapping preclinical toxicology Both have limited interactions with

other drugs: No CYP liability LDV: PPI disallowed, but H2 blockers

acceptable 7 days before treatment to end of treatment

2014•Génotype 1 :

IFN + sofosbuvir ou simeprevir

•Génotype 2 ou 3 sofosbuvir + RBV (efficacité comparable au Peg+RBV)

2015•Génotype 1:

ABT450/ABT267ABT333/ritonavir

•Génotype 3 ?

2015-2016 ?•Echec des

IP•Sofosbuvir +

daclatasvir•Sofosbuvir +

ledispavir

$$$$$$$ ???????€€€€€€€ ???????

COMMERCIALISATION ?AMM en première ligne de traitement ? En seconde

ligne ?

Merci de votre attention !