Diszlipidémiásdi

1

Dr. med. habil. Bajnok Lászlólaszlo.bajnok@aok.pte.hu

PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika„Hetényi Géza” Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály

Anyagcsere Szakprofil

Michael S. Brown Joseph L. Goldstein

Michael S. Brown Joseph L. Goldstein

Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-

Elért LDL-C mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS - Placebo

ASCOT - Placebo

AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - PlaceboLIPID - Rx

4S - Placebo

CARE -Rx

LIPID - Placebo

CARE - Placebo

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

Eseményráta

(%)

6

Szekunder prevenció

Primer Prevenció

Rx - Statin kezelésPRA – pravastatinATV - atorvastatin

200(5.2)

PROVE-IT -PRA

PROVE-IT – ATV

Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version,

Ridker PM, N Engl J Med 2008;359:2195- alapján

TNT – ATV10

TNT –ATV80

Az LDL-koleszterin és az 5 éves major koszorúér események kockázatának kapcsolata

IDEAL – ATV

IDEAL – SIM

JUPITER -PlaceboJUPITER - Rx

Placebo Statin (standard)

Évek

0 1 2 3 4 5 6

Rel

atív

riz

ikó

A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláriseseményekre általában

-25-35% kardio-vaszkularis esemény

Placebo Statin (standard)Statin (intenzív)

Évek

0 1 2 3 4 5 6

-3,6-25% továbbikardio-vaszkuláris esemény*

*Prove-IT

TNT

A-Z

IDEAL

SEARCH

-25-35% kardio-vaszkularis esemény

A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláriseseményekre a (szekunder?) prevenció során

Rel

atív

riz

ikó

SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTby LDL & TOTAL CHOLESTEROL

(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI

STATIN better PLACEBO betterLipid levelsat entry

LDL cholesterol (mmol/l)

598 756(17.6%) (22.2%)< 3.0 (116 mg/dl)

484 646(19.0%) (25.7%)≥ 3.0 < 3.5

951 1183(22.0%) (27.2%)≥ 3.5 (135 mg/dl)

Total cholesterol (mmol/l)

360 472(17.7%) (23.1%)< 5.0 (193 mg/dl)

744 964(18.9%) (24.5%)≥ 5.0 < 6.0

929 1149(21.6%) (26.8%)> 6.0 (323 mg/dl)

24% SE 3reduction(2P<0.00001)

2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Heart Protection Study Lancet. 2002 360:7-

Táplálékkal felvett

koleszterin

Epébıl származó

koleszterin MÁJ

Intestinaliskoleszterin

Micelláriskoleszterin

Koleszterin-transzporter

BÉLCSATORNA ENTEROCYTA

NY

IRO

KÉ

R

EZETROL

EZETROLChylomicron

Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150. alapján

Koleszterin mM

KellVan

5,6

Acetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Squalene

Cholesterol

Protein prenylation

oxLDL

Protein prenilációAktiválódás:

Ras, Rho

SR B1

LDL

Statin AT1R

AT-II

ACE-gátló

ARB

AGE (diabetes)Shear stress (hypertonia,

bifurkációk)DohányzásCitokinek, kórokozók,

immun komplexek

NFκB

RLP

LDLR

C, epesav

FALPL

Chylomikron

TG

Ad

GLUT-4Glükóz

Apo B-48

izom

GlükózIdegrendszer

0

1

Inzulin

LPL

Glükóz

Idegrendszer

RLPoxLDL

mmLDL

Atheroscl.

C

Apo A, PL

ABCAHDL

C

PON

LCAT: C---CE

LDLHL

sLDLHL

Apo

E, C

CE

TP

CE

TG

PLTP

PL

HL

sHDL

0

1

Inzulin: 0

FFAAd

HMG-C

OA-R

Apo B-100

TG

C

C

MTP

LDLR

PPARαLXRα

SREBPk

VLDL

Mus

c.C, B

A

Intest.

BA

ABCG 5/8

ezetimib

LPL

LCAT: C---CE

Apo

E, C

CE

TP

CE

TG

PLTP

PL

0

1

Insulin: 0

RLP

C

LDLR

VLDL

Mus

c.C, B

A

Intest.

BA

ABCG 5/8

CLDLHL

Peripheralcell

Apo A, PL

ABCA-1HDL

C

HL

PPARαFA

LXRαoxysterol

HL

Apo E

PLTP

CETP

LCAT

C

SREBP-1c

Apo AApo C III

LPL

RCT (reversecholeszteroltransport)

ABCG 5/8 C bileexcretion

VLDL/HDL

FA synth.

TG MTP

0

1

Insulin: 1

SREBP-2

FA oxyd.

ApoB-100LDLR

LDL

HDL antiox., pleiotrop effect

VLDL

fibrates

statins

Korszerő LDL marker, atherogén indexApo B; Apo B/A-1

Tg dús remnant („broad beta”) kimutatásElfo

Járulékos kockázat, ha ≥300 mg/lLipoprotein-a [Lp(a)]

ChylomikronVizuális

Direkt mérésFriedewald képlet: LDL-C =

=TC – HDL-C – (Tg/2,2)LDL-C

HDL-C

Triglicerid (Tg) (éhgyomorra!)

Total koleszterin (TC)

AlternatívaMegjegyzésVizsgálat

A lipid anyagcsere vizsgálata

S. Bansal, et al. JAMA. 2007;298:309-

Normális:LDL-Ch: <3,0 mmol/lTriglicerid: <1,7 mmol/lHDL-Ch: >1,0 mmol/l (ffi)

>1,3 mmol/l (nı)

LDL-Ch (mM):Határérték emelkedett: 3,4-4,1Emelkedett: 4,2-4,9Jelentısen emelkedett >4,9 (gyógyszeres kezelés

feltétlenül indokolt)

Triglicerid (mM):Határérték emelkedett: 1,7-2,3Emelkedett: >2,3Gyógyszeres kezelés: >4,5

A hiperlipoproteinaemiák felosztása Fredrickson szerint

Normál/alacsony

+++++IV

alacsony+++++++V

alacsony++++++++III

++Normál/+

++++++IIb

++normálnormál++IIa

alacsony++++++I

LDLIDLVLDLChylTgKolFenotípus

A primer dyslipidaemiák újabb felosztása

10-3-10-6LPL deficienciaI, V (chylom.)Triglicerid: >10 mM

<0,02%Remnant bet.III (IDL↑)Triglicerid: 5-20 mM

Kombinált emelkedés

Pre-valencia

DiagnózisWHO fenotípusBetegség

10-25%Hypoalphalipop.-Alacsony HDL

1%Fam/ spordikushypertrigl.

IVIzolált trigliceridemelkedés

10%+Fam/spordikuskomb. hyperlipo

IIb (LDL, VLDL↑)Triglicerid: 2-10 mM

0,2 %20-80%

MonogénesPoligénes

IIa (LDL↑↓)Döntıen hypercholesterinaemia

Durrington, Lancet 362: 717-

Gyógyszerek hatása a lipidszintekre

↑↑↑↑Antikoncipiens

↑

→/↑

→/↑

→/↑

LDL

↓Androgén, gesztagen

HDLTgKoleszterinGyógyszer

→/↑↑→Thiazid diureticum

↓↑→Béta blokkoló

↓↑→/↑Kortikosteroid

Szekunder hiperlipoproteinaemiák

↑Alkoholizmus

↓↑→/↑Elhízás/diabetes mell.

HDLTgKoleszterinBetegség

↓↑Cholestasis (primer biliaris cirrhosis)

↑→/↑Idült veseelégtelenség

↑↑Nephrosis sy.

↑→/↑↑Hypothyreosis

Posztprandiális hyperlipoproteinaemiaTriglicerid dús maradékok ↑

Kis, denz LDL ↑ (B LDL fenotípus)HDL (2/3) ↓

(Atherogen) dyslipidaemia:

HDL-C < 1 /1,3 mMTriglicerid ≥ 1,7 mM

LPL

RLPVLDL

Mus

c.

Intest.

Chylomikron

oxLDL

Atheroscl.

C

mmLDL

sLDLHL

HDL

0

1

Inzulin

Inzulin rezisztencia

Ad

TG

FFA

Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-

Improved cardiovascular risk reduction: the evidence for raising HDL cholesterol .Br J Cardiol 2004;11:S1-S20.

HDL pozitív hatásai:

• Reverz koleszterin transzport• Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes• Direkt antiinflammatorikus• Antithrombotikus• Antiinfektív

HDL pozitív hatásai:

• Reverz koleszterin transzport• Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes

HDL pozitív hatásai:

• Reverz koleszterin transzport• Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes• Direkt antiinflammatorikus

Hemosztázis tényez ık: Vazoaktív tényez ık:

Thrombocita:vWF, PAF

Koaguláció:TF / TFPI,TM, PS, heparan

Fibrinolízis:PAI-1 / tPA

ET-1, PGG2, H2, AT-II /NO, PGI2, ANC, EDHF

Gyulladásos tényez ıkCitokinek, kemokinek:MCP-1, MCSF, IL-6, TNF-α

Növekedési faktorok:PDGF, VEGF, TGFß

ROS, RAGEAdhéziós molekulák:P, E szelektin, ICAM-1, VCAM-1

HDL-C ≠ HDL-C

Egyéb laboratóriumi kockázati tényezık:

• ApoB• LDL fenotipus• Non-HDL-C• Lp (a)• hsCRP• (egyebek, pl. apo E fenotipus, apo CIII, PL-

PLA2, stb)

R S. Rosenson, Am Heart J 2006;151: 556-

E. Ingelsson, et al. JAMA. 2007;298:776-.

Cu

mu

lati

ve P

erce

nt

Fre

qu

ency

Triglycerid (mg/dL)

Phenotype A

Phenotype B

Small denseLDL

Austin M, et al. Circulation. 1990;82:495-506.

LDL fenotípus A és B a trigliceridszint- emelkedés függvényében

Atherogenicity of small dense LDL

Kis denzLDL

HDL3

LDL HDL

24,5 nm

Lipid célértékek az ATP-III szerint

1,14,23,4Közepes

1,354,2Alacsony

0,93,42,6Nagy

ApoB(g/l)

Non-HDL-C(mM)

LDL-C(mM)

Kockázat

CV RR

LDLC

normál

Magas Lp(a)

Kardiovaszkuláris kockázat

LDL-C

Kardiovaszkuláris kockázat

LDL-C

HDL-C

Kardiovaszkuláris kockázat

LDL-C

HDL-C

CRP

1. Kardiovaszkuláris kockázat

LDL-C

HDL-C2.

Kar

diov

aszk

ulár

isko

ckáz

at

CRP

- +

Pretest probability

Po

stte

stp

rob

abili

ty

Pretest probability

Po

stte

stp

rob

abili

ty

Pretest probability

Po

stte

stp

rob

abili

ty

-

+-

+

+

-

-

-

- +

+

+

- +

Az elsı MI relatív kockázata egészséges férfiakban

Ridker PM, et al. Circulation. 1998;97:2007-2011.

Alacsony

Közepes

Magas

2.83.4

4.4

1.2

2.52.8

1.0 1.1

>1.690.72-1.69<0.72Alacsony Közepes Magas

C- reaktív protein

<3.78

3.78-5.01

>5.01

Öss

zkol

eszt

erin

: HD

L-C

arán

y

1.3

CRP és a TC:HDL-C arány prediktív értéke

A legalacsonyabb progressziós rátákat azokban a bet eg alcsoportokban észlelték, akiknél mind az LDL-C, mind a CRP szint a medián alá csökkent

Nissen et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.

A CRP és LDC-C szintek csökkenésevs. a progressziós ráta

2

1,5

1

0,5

0Az

athe

rom

até

rfog

at s

záza

léko

s vá

ltozá

sa(%

)P=0,001

LDL-C és CRP csökkenései

mindkettı < median

LDL-C csökkenés > medianCRP csökkenés < median

LDL-C csökkenés < medianCRP csökkenés > median

LDL-C és CRP csökkenései

mindkettı > median

n=141 n=106 n=108 n=141

S Kinlay, JACC 2007; 49/2003-

Bogaty P, et al. Arch Intern Med. 2005;165:221-

♠ Triglycerid, alacsony HDL-C, obesitas, apo B, Lp/a, C-reaktív protein (CRP), csökkent glükóz tolerancia (IGT), fibrinogén, homocystein

♣ Pozitív familiáris kardiovaszkuláris anamnézis♥ Preklinikus atherosclerosis (UH, MSCT vizsgálattal igazolva)

Melyik laborvizsgálat nem tartozik az életkorhoz kötött kötelezı vizsgálatok közé?

A. HDL-koleszterinB. trigliceridC. kreatininD. CRP

Energiadús táplálkozásMozgásszegény életmódStresszAlkat

Ectopiás lipidaccumulatio

Insulinrezistancia

Hyperinsulinaemia

Dyslipidaemia

Endotheldysfunctio Proinflammatio

visceral

subcutan

Ectopiás lipidaccumulatio

Insulinrezistancia

Hyperinsulinaemia

Dyslipidaemia

Endotheldysfunctio Proinflammatio

Energiadús táplálkozásMozgásszegény életmódStresszAlkat

Globalis kardiometabolikus kockázat

Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005

RF: 2 X

RF: 5 X

Melyik eltérés nem jellemzı a metabolikusszindrómára?

A. HDL-koleszterin csökkenésB. triglicerid emelkedésC. LDL-C emelkedésD. Magasabb apoB

Összefoglalás: • Lipoprotein anyagcsere áttekintése• Lipoprotein vizsgálatok• Primer és szekunder hyperlipoproteinaemiák• LDL• Pleiotrop hatások• HDL és atherogen dyslipidaemia• Egyéb labor biomarkerek• Kardiometabolikus univerzum

ApoE ApoC

ApoA

HDL

LDL

IDL

VLDL

Chylomicron

ApoB100

ApoB48