Dr. Carmen Guillén Ponce

El décimo tipo de cáncer más frecuente. La incidencia es casi igual que la mortalidad: En todo el mundo

217,000 casos nuevos y aproximadamente 213,000 muertes. Supervivencia global a 5 años 5.4% Enfermedad resecable : 10-20% de pacientes, SG a 5 años 15% Enfermedad localmente avanzado: SG mediana 7 meses Enfermedad Metastatico: SG mediana 3 meses La mayoría de los pacientes (80%) presentan con una enfermedad

localmente avanzado o enfermedad metastatico Aproximadamente 10% de los casos son hereditarios (CPF, CMOH,

MMMAF, pancreatitis hereditario (PH), SPJ) 15-20%% de las familias tienen una mutación en los genes BRCA2,

PALB2 y ATM

Identificación y creación de un Registro Nacional de familias con CPF. Caracterización fenotípica de las familias. Análisis molecular de todas las regiones codificantes (exomas) en individuos

seleccionados. Establecimiento de un programa de cribado de identificación y seguimiento de

personas de alto riesgo de adenocarcinoma de páncreas (CP). Comparación de técnica de imagen para cribado: ecoendoscopia (EUS),

tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) convencional y con difusión.

Evaluación de células tumorales circulantes (CTCs) y miRNAs en sangre periférica como pruebas de cribado.

Caracterización fenotípica y molecular de lesiones detectadas durante el cribado.

Comparación de los resultados del programa de cribado con otros programas internacionales. Establecimiento de alianzas de colaboración.

Familias que presentan CP: ≥2 familiares afectados de 1er grado o ≥3 familiares afectados independientemente del grado de parentesco.

Familias que presentan criterios clínicos y/o moleculares de los síndromes hereditarios: Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), melanoma familiar (MMMAF)* y

síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH)*.

Familias que presentan un caso de CP en edad precoz (<=50 años)**. Familias con pancreatitis hereditaria (HP) y familias que presenten

agregación de CP con pancreatitis. *Para los dos últimos síndromes genéticos, serán consideradas sólo las familias que incluyan,

al menos, un caso de CP. **Sólo se incluirán para análisis genéticos; no en el protocolo de cribado de familiares.

Firma del consentimiento informado. Elaboración de un árbol genealógico. Cumplimentación de un cuestionario epidemiológico: datos

demográficos, exposición a tabaco y alcohol, datos clínicos. Recogida de muestras biológicas:

Casos de CP: 50 ml de sangre periférica y tejido tumoral (fresco o parafinado, según se disponga).

Familiares a riesgo: 50 ml de sangre periférica + tubo Veridex (estudio de CTCs).

Programa de cribado de familiares a riesgo: Ecoendoscopia digestiva alta. TC/RM abdominal. CTCs.

Familias incluidas en PANGEM-FAM

PANGEN-ES UCG

Objetivos: 1. Valorar los factores de riesgo ambiental y genético responsables del cáncer de páncreas esporádico. 2. Identificar las familias con agregaciones del cáncer de páncreas. 3. Actuar como un depósito de muestras biológicas e información clínica.

Un estudio caso-control: Los pacientes nuevamente diagnosticados de cáncer de páncreas. Los controles son controles hospitalarios o población general con un principal diagnóstico no relacionado con cáncer de páncreas.

Se han recogido 2000 casos y 2000 controles; más de 1000 casos procedentes de 9 centros españoles, coordinados desde el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) por la Dra. Nuria Malats.

Hasta el momento se han analizado 577 familias, de las cuales 36 (6,3%) tienen CPF y en 278 se ha encontrado agregación de CP y otras neoplasias (48,9%).

CP No CP

Sexo H/M

Promedio edad

diagnosis

Cáncer previo

% diabetes

% fumador

% pancreatitis

Esporádico adulto

(>50 años)

219 (38%) 123/96 70 años 19 (9%) 34 59 1.03

Historia familiar de

cáncer (HFC)

314 (55%) 171/143 67 años 40

(13%) 35 53 5.05

Esporádico precoz

(≤50años)

44 (7%) 22/22 43 anos 3 (7%) 18 79 2

Total 577 316/261 66 años 62 (11%) 33 57 3.07

Síndromes hereditarios

Sexo H/M

Promedio edad

diagnosis

No familias No CP/familia

FPC

45/31

69

36

2 en 32 familias

3 en 4 familias

CMOH 27/30 66 57 1 en todas familias

MMMAF 4/5 68 9 1 en todas familias

Centro H. Ramón y Cajal, Madrid H. 12 de Octubre, Madrid

CIOCC San Chinarro, Madrid H. de la Santa Creu, Barcelona

H. de la Vall d’Hebron, Barcelona H. del Mar, Barcelona

H. Universitario Santiago de Compostela H. Clínico Universitario de Salamanca

IUOPA , Oviedo H. General Universitario de Elche

H. La Fe, Valencia H. Clínico Universitario, Valencia Instituto Valenciano de Oncología

H. Provincial de Castellón de la Plana H. Clínico Universitario San Carlos, Madrid

H. Virgen de la Luz de Cuenca

Fenotipo de la familia Numero de familial registradas

CPF 13 CPF >= 3 CP 3

CP <= 50 años 4 CMOH + CP 5

CMOH+ CP <=50 años 6 Sin clasificar 3

TOTAL 34

Almacenamiento de muestras: suero, plasma, linfocitos, leucocitos y hematíes.

Estudio genético rutinario: BRCA1 BRCA2 CDKN2A etcétera

Evaluación de CTCs en sangre periférica de individuos de alto riesgo como técnica no invasiva de cribado

Estudio de investigación: secuenciación masiva de todos los exones con 1-2 familiares en cada familia en tejido fresco tumoral y de línea germinal

Estudios funcionales para determinar el papel patogénico de las variantes alelicas identificadas

Fenotipo de la familia

BRCA1 mutación positiva

BRCA1 mutación negativa

BRCA1 variante

con significado

incierto

BRCA2 mutación positiva

BRCA2 mutación negativa

BRCA2 variante de

incierto significado

CPF 3 3

CPF >= 3 CP 1 1

CP <= 50 años 1 1

CMOH + CP 1 1 1 1

CMOH+ CP <=50 años 3 3 2

Sin clasificar 1 1 1 1

Células tumorales se diseminan desde el tumor primario al sangre periférica.

Células tumorales circulantes (CTCs) aisladas de sangre periférica

micrometástasis clínicamente no detectable

metástasis clínicamente detectable

Tumor primario

La detección de CTC en sangre periférica

Un panel de 742 microRNA humanos

Profiling de miRNA en suero

EUS + CT convencional/difusión RM en el caso de CT o EUS anormal

Estudio de CTCs + muestra para miRNAs

EUS + CT Normales

EUS + CT Anormales

Repetir las exploraciones anualmente

Evaluación por un Comité Multidisciplinar

RM

MELANOMA?

PANCREAS

PANCREAS

EUS /RMI: lesión quística benigna

EUS /RMI: lesión quística

EUS: tumor neuroendocrino

bien diferenciado

EUS: Pancreatitis

crónica

EUS: aspectos lobular con

tractos hiperecoicos

EUS: cambios de significado incierto

EUS: Heterogéneo pancreática de forma difusa

NORMAL NORMAL

NORMAL

41 individuos en total de 11 familias participantes (1-12 participantes por familia) en el cribado de técnica de imagen (CT/EUS/RM).

La mayoría de las anomalías son cambios del parénquima asociados con pancreatitis crónica

Método

Numero de Anormalidades

pancreáticas detectadas

Anormalidades detectadas

Numero de lesiones extra pancreáticas detectadas

Anormalidades detectadas

CT 5/38 quiste, esteatosis 21/38 Quistes simples biliares y hepáticos

Endoscopia 17/39

Heterogéneo pancreática,

quiste, lobulación del parénquima,

hiperecoicos, NET

4/39 Esteatosis hepática Colelitiasis, hernia

hiatal

RM 4/12 quiste 7/12 Quistes biliares, renal y hepáticos

• PANGEN-FAM: Identificación y caracterización de familias con CPF • Estudio genético rutinario (BRCA1/2 CDKN2A • Secuenciación masiva para la identificación de genes o variantes

nuevos • Cribado de familias de alto riesgo: técnicos de imagen: CT, EUS, RM • Marcadores mínimo invasivos: CTC y miRNA

• Los resultados preliminares indican que la prueba de imagen

endoscópica es lo más fiable para detectar lesiones pequeñas y pre malignas.

• El protocolo del cribado ha sido modificado para que los pacientes están únicamente sometidos a ecoendoscopia y RM.

Pan-Gen-FAM

Alfredo Carrato Evelina Mocci Julie Earl Carme Guerrero-Arroyo Mirari Marquez Francisco Real Nuria Malats

Laura Garcia Bermejo Elisa Conde Moreno Edurne Ramos Muñoz Elia Aguado Unidad de Cáncer Familiar Teresa Salazar Celia Calcedo

Profiling de miRNA en suero

Unidad de Cáncer Familiar. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

Teléfono: 913369085