Dr Bernardo FriderJefe de Divisin Clnica/ Hepatologa Hospital General de Agudos Cosme ArgerichGobierno de la Ciudad Autnoma de Buenos AiresAsoc- Universidad de Buenos Aires

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda

Tratamiento de la Hepatitis C AgudaInfeccin aguda: difcil de determinarPCR a los pocos das, la mayora entre las 3 y 6 semanas de la infeccin. Anti-HCV positivo a los 2-4 meses1/3 de los pacientes pueden tener ALT normal durante el pasaje a la cronicidad a pesar de PCR HCVRNA positivo.

Problemtica

HCVRNA..antiHCVALTMesesAosTiempo TtuloHCV

Serologa de la infeccin aguda HCV con pasaje a la cronicidad

Sntomas +/-

HCV

Serologa de la infeccin Aguda HCV Con curacin

Sntomas +/-

Tiempo de exposicin

Ttulo

anti-HCV

ALT

Normal

0

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

Aos

Meses

HCV RNA

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda El mejor tratamiento para evitar las formas crnicas es tratar la infeccin aguda Tratar con IFN tan pronto sea posible el diagnstico de hepatitis aguda. Esperar un tiempo y ver quienes hacen el clearence espontneo del virus ( WAIT & SEE )

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda Cual es el mejor rgimen de tratamiento para la infeccin asintomtica? Es necesario tratar a los genotipos 2 y 3 cuando la mayora de los que pasan a la etapa crnica se curan? Cul es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadiccin activa, metadona, coinfeccin con HIV/HBV?

Manns 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda Cual es el momento ptimo de iniciar el tratamiento? - Tan pronto como aparezca el HCV-RNA antes del comienzo de los sntomas? - En el pico de las transaminasas? - Cuando el HCVRNA declina? o esperar pues algunos pacientes en forma espontnea hacen el clearence del HCVRNA?

Puede ser no tico esperar 12 semanas cuando se desconoce si la respuesta es tan favorable como cuando se trata precozmente??

Cual es el momento ptimo de iniciar el tratamiento de la Hepatitis C aguda??

Cual es el momento ptimo de iniciar el tratamiento de la Hepatitis C aguda?? 9/15 pacientes eliminaron el virus espontneamente. (Larghi A, et al. Hepatology 2002) en 3 el clearence fue en 8 a 24meses

23/ 50 pts. negativizaron el HCVRNA dentro de las 12 semanas y con el trat. con IFN despus de las 12 semanas se obtuvo 90% de RVS. (Gerlach T Hepatology 2001;34(Suppl):341A.

Ferenci P, Hepatology 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda Cual es el momento ptimo de iniciar el tratamiento? 8/ 12 pacientes con formas agudas ictricas hicieron el clearence del HCVRNA dentro de los 77.4 +/- 25.3 y desde el 1er sntoma a los 34.7 +/- 22.1 das.

Ferenci P, Hepatology 2003El 50% dentro de las 12 semanas de iniciados los sntomasTratamiento no antes de los tres meses

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda No tratamiento luego de la puncin accidental con material contaminado. No hay indicacin de tratamiento como en la infeccin accidental por HIV. Cul es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadiccin activa, metadona, coinfeccin con HIV/HBV?

Manns 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda IFN 5millones/ da 4 semanas, luego 5 millones/ 3v semana x 24 semanas 98% de respuesta ( 43/44 Pts)

Accin del PEG IFN desconocida, sugerido por 24 semanas.Scand J Infect Dis 2003NEJM 2001

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA CON IFN STANDARD, IFN-PEGUILADO Y PEG-IFN MAS RIBAVIRINA

Peg-IFN MONOTERAPIA

IFN 2b + Riba vs Peg IFN -2bpeg IFN -2b vs IFN -2b peg IFN 2a vs IFN 2a peg IFN -2b + Rib vs IFN -2b + Rib peg IFN 2a + Rib vs IFN -2b + Rib Respuesta virologica sostenida

Four regimens of pe-IFN and ribavirin: Efficacy by genotype

Respuesta virolgica PrecozConsenso NIH 2002 Se define por la cada de ms de 2 log en la concentracin viral a las 12 primeras semanas del tratamiento . Es un factor predictivo de RVS en genotipo 1 Los que no alcanzan una respuesta virolgica precoz tienen muy escasa posibilidad de responder aunque continen el tratamiento por 48 semanas

Algoritmo de tratamiento del HCV Peg IFN + RBV

Semana 12 HCV-RNA cuantitativo

> 2 log < 2 log

Semana 24HCV-RNA cualitativo

neg pos

Continuar hasta mes 12 (HCV 1-4)Stop

Respuest viral sostenida en pacientes con IFN alfa 2-b 1.5ug / sem ms RIBV 800 mg/d de acuerdo a la viremia a la semana 12 (EVR). Davis Hepatology Sept 2003

All genotypesSustained virologic response

*p=0.01**p10.6 mg/kg at 61%.

A secondary analysis of the overall dataset confirmed the importance of dosing both PEG-IFN alfa-2b and ribavirin according to the patients weight.The left 2 bars or the ITT analysis demonstrate that the SVR for the PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin 800 mg/day group is statistically superior to that reported in the IFN alfa-2b 3 MIU TIW + ribavirin 1,000-1,200 mg/day control arm, p=0.01The middle 2 bars demonstrate that the SVR for the PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin 10.6 mg/kg control arm, p10.6 mg/kg at 61%.

Genotype 2/3Sustained virologic response

Manns et al., Lancet 2001

Weight adjusted dosing of both pegylated interferon and ribavirin is necessary to achieve adequate therapeutic levels of both pegylated IFN and ribavirin to assure equal chances of highest possible efficacy (SVR) for patients of all sizes. The SVR (sustained viral response) rate for the genotype 2/3 population was high in all treatment groups. The group receiving PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin >10.6 mg/kg achieved the highest SVR rate at 88%.

A secondary analysis of the genotype 2/3 dataset confirmed the importance of dosing both PEG-IFN alfa-2b and ribavirin according to the patients weight.The left 2 bars or the ITT analysis demonstrate that the SVR in genotype 2/3 patients receiving PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin 800 mg/day group is superior to that reported in the IFN alfa-2b 3 MIU TIW + ribavirin 1,000-1,200 mg/day control armThe middle 2 bars demonstrate that the SVR for the PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin 10.6 mg/kg control arm

The SVR (sustained viral response) rate for the genotype 2/3 population was high in all treatment groups. The group receiving PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin >10.6 mg/kg achieved the highest SVR rate at 88%.

Genotype 1Sustained virologic response

Manns et al., Lancet 2001

*p=0.02

*

Weight adjusted dosing of both pegylated interferon and ribavirin is necessary to achieve adequate therapeutic levels of both pegylated IFN and ribavirin to assure equal chances of highest possible efficacy (SVR) for patients of all sizes. The SVR (sustained viral response) rate for the genotype 1 population was highest in the group receiving PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin >10.6 mg/kg at 48%.

A secondary analysis of the genotype 1 dataset confirmed the importance of dosing both PEG-IFN alfa-2b and ribavirin according to the patients weight.

The left 2 bars or the ITT analysis demonstrate that the SVR in genotype 1 patients receiving PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg QW + ribavirin 800 mg/day group is statistically superior to that reported in the IFN alfa-2b 3 MIU TIW + ribavirin 1,000-1,200 mg/day control arm, p10.6 mg/kg at 48%.

Estudio randomizado controlado comparando por lo menos dos diferentes formulaciones de IFN Evaluacin prospectiva de respuesta virolgica sostenida como punto final con HCV RNA negativa a las 24 semanas despus de finalizada la terapia. Manuscritos publicados en Ingls Medline y PubMed (10 aos) Peginterferon vs. Standard Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis C. Zaman A. Aliment Pharmacol Ther 2003.Roche Pharmaceuticals provided an unrestricted grant

A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes con genotipo 1 (Recomendacin Grado A)El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN/RIBV en conseguir RVS en pts con genotipo 2/3 naive (Recomendacin Grado B) ( Dos estudios muestran diferencia numrica pero solo uno muestra significacin estadstica)El Peg-IFN / RiBV es superior a IFN/ RIBV en conseguir RVS en pts con carga viral baja (Recomendacin Grado A)

A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes naive con carga viral alta (Recomendacin Grado B) (dos estudios numricamente ms respuesta)El Peg-IFN Peginterferon ms RIBV es superior al IFN/ RIBV en conseguir una RVS en pts con genotipo 1 y alta carga viral (Recomendacin grado B) ( dos estudios con numricamente mayor respuesta pero sin significacin estadstica)

A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

Solo dos artculos de alta calidad, compararon peginterferon plus ribavirin con IFN standard : ambos demostraron que la respuesta virolgica sostenida fue estadsticamente superior con peg interferon ms ribavirina.

Conclusiones: En base a esta revisin sistemtica, los regmenes basados en PegIFN son superiores al uso de IFN standard para el tratamiento de la Hepatitis crnica C

Peginterferon vs. Standard Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis C. A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

Tratamiento de la Hepatitis Crnica CPeg-IFN- 2 a 180ug / semana oPeg-IFN- 2 b 1.5ug/kg/ semanaCombinados con Ribavirina 1000 mg / da < 75KgRibavirina 1200 mg/ da > 75 KgGenotipo 1 4, 48 semanasSwedish consensus Scand J Infect Dis 2003

Tratamiento de la Hepatitis Crnica CPeg-IFN- 2 a 180 ug / semana oPeg-IFN- 2 b 1.0 ug (?) /kg / semana Combinados con Ribavirina 800 mg/daGenotipo 2 3 , 24 semanas Swedish consensus Scand J Infect Dis 2003

Incidencia de HCC en tratados con IFN y en no tratadosChander hepatology 2002

HepatocarcinomaA mayor fibrosis mayor riesgo

El tratamiento con IFN reduce el riesgo en algunos pacientes con fibrosis avanzada

Una respuesta virolgica y / o bioqumica sostenida disminuye el riesgo

Los pacientes con transaminasas normales tienen menor riesgo Tratamiento con IFN y riesgo de HCC en pacientes con infeccin HCV

286 pts con RVS controlados por 59 meses (12-120 meses ). 15 tenan cirrosis antes del tratamiento El HCV-RNA se detect en 25/ 286 (8.7%) A 5 aos de follow up la tasa de recada fue de 10.5%. 2 pts, no cirrticos al inicio se descompensaron No hubo ningn HCCBJ Veldt Abst .971 AASLD 2003

Evolucin alejada en pacientes con Respuesta Viral Sostenida

HepatocarcinomaOccurrence of HCC 4.5 years after successful treatment with clearence for chronic hepatitis C

Tejido heptico normal, circundante y tumoral : PCRHCVRNA y PCRHBVDNA (-)Miyano et al J Gastroenterol & Hepatol,1999

IFN y Prevencin SecundariaLa respuesta viral sostenida es suficiente?

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON TRANSAMINASAS NORMALES

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEPATITIS C Y TRANSAMINASAS NORMALES Bacon Hepatology 2002

Tratamiento de pacientes con Infeccin HCV y Transaminasas NormalesPacientes ( n ) (duracin) RVS 220 24 meses30% 22148 meses52% 73 sin tratamiento 0% Genotipo 1 70% 24 meses13%48 meses 40%Genotipo no-178%