Doxepin

 ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva und wird neben seiner Verwendung als Antidepressivum auch in der Suchttherapie verwendet, speziell bei Opiatabhängigen.[5]

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Eigenschaften

Doxepin wirkt primär stark dämpfend und wird daher außer zur Stimmungsaufhellung oft zur Sedierung verwendet.

Wirkung

Doxepin wirkt im ZNS als Hemmstoff der Monoamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel, außerdem anticholinerg, antihistaminisch und adrenolytisch (die Wirkung von Adrenalin aufhebend). Die durch die (unselektive) Rückaufnahmehemmung erhöhte Verfügbarkeit von Serotonin und Noradrenalin zur neuronalen Übertragung führt zu einer Milderungdepressiver Symptome.

Die Beeinflussung mehrerer Transmittersysteme durch Doxepin erzeugt dessen charakteristische Nebenwirkungen, die weitgehend denen der übrigen trizyklischen Antidepressiva entsprechen.

Die sedierende Wirkung vermindert sich oft während einer längeren Einnahme.

Die erwünschte Stimmungsaufhellung tritt erst nach einer Einnahmedauer von ca. 2–3 Wochen ein.

Die optimale Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich zwischen 30–50 mg/Tag.

Indikationen

Doxepin ist zugelassen zur Therapie von Angst- und Depressionszuständen bei:

Angstneurosen (mit oder ohne somatische Symptome), reaktiven Depressionen, depressiven Angstzuständen, Alkoholismus;

psychotischen Depressionen, einschließlich endogenen Depressionen; depressiven Phasen der manisch-depressiven Reaktionen; Depressionen post partum und Altersdepressionen (Involutionsdepression); (leichten) Entzugssymptomen bei Alkohol-, Arzneimittel- oder

Drogenabhängigkeit.[5]

Patienten mit folgenden Symptomen sprechen üblicherweise auf die Behandlung mit Doxepin an: innere Spannung, Überängstlichkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, funktionelle somatische Beschwerden, Interesselosigkeit, Schuldgefühle, psychomotorische Retardierung, Hypochondrie.[6]

Unerwünschte Wirkungen

Doxepin hat vor allem anticholinerge Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Hypotonie und Tachykardie, Mydriasis undAkkommodationsstörungen, Magen-Darm-Probleme und Miktionsstörungen).

Außerdem bringt es spezielle Risiken für das Herz mit sich (Erregungsleitungs- und Herzrhythmusstörungen), ferner könnenBlutbildveränderungen wie Leukopenie oder Agranulozytose auftreten. Wegen der starken anticholinergen Komponente kommt es unter Doxepin häufiger als bei anderen Trizyklika zu einem pharmakogenen Delir. Selten kommt es auch zum Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion SIADH.

Interaktionen mit UV-Licht

Durch Interaktion des UV-Anteils des natürlichen Sonnenlichts oder künstlicher UV-Quellen (Solarium oder UV-Therapiegeräte) mit dem Doxepin-Molekül kann eine phototoxische Reaktion auftreten, bei einer UV-Dosis, die normalerweise problemlos vertragen wird. Die Symptome entsprechen (Im Ausprägungsgrad abhängig von der UV-Dosis, der Doxepin Dosis und dem Hauttyp) der einer akuten Dermatitis bzw. eines akuten Sonnenbrands mit Rötung, Ödem, Blasenbildung und Schuppung.

Interaktionen mit Alkohol

Bei Patienten mit hohem Alkoholkonsum muss daran gedacht werden, dass die Gefahr einer beabsichtigten oder unbeabsichtigten Überdosierung von Doxepin besteht.[6]

Anwendung in der Schwangerschaft/Stillzeit

Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxepin keine teratogenen Effekte, jedoch wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet. Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden.

Doxepin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Es liegt ein Bericht vor über Apnoe und Schläfrigkeit bei einem Säugling, dessen Mutter Doxepin eingenommen hatte. Wegen seines Potentials an Nebenwirkungen beim Säugling wird vom Stillen während einer Doxepin-Therapie abgeraten.[6]

Pharmakokinetik

Absorption: 2–4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin werden Serum-Spitzenwerte von 26,1 (8,8–47,4) ng/ml erreicht.

Distribution: Das Verteilungsvolumen beträgt 20,2 (9,1–33,3) l/kg. Die Proteinbindung liegt für Doxepin wie auch für dessen Metaboliten Desmethyldoxepin um 76 %.

Metabolismus: Die Metabolisierung von Doxepin umfasst Demethylierung, N-Oxidation, Hydroxylierung und Glucuronid-Bildung. Doxepin wird in der Leber in erheblichem Ausmaß (First-Pass-Effekt: 55–87 %) zum ebenfalls wirksamen Desmethyldoxepin metabolisiert; dessen durchschnittliche Serum-Spitzenwerte beliefen sich nach 2–10 Stunden auf 9,7 (4,8–14,5) ng/ml.

Elimination: Die durchschnittliche Halbwertszeit des unveränderten Doxepins beträgt 17 (8–24) Stunden, die durchschnittliche Plasma-Clearance 0,84 l/kg/Stunden. Die Halbwertszeit von Desmethyldoxepin beträgt 51 (33–80) Stunden. Bei Einnahme von 75 mg täglich werden die Steady-state-Spiegel am neunten Tag erreicht.

Genotoxisches Potential

Für einige trizyklische Antidepressiva incl. Doxepin wird eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos diskutiert,[7] wobei eine Reihe von Übersichtsarbeiten und Metaanalysen diese Hypothese nicht bestätigen konnten.[8][9][10][11] Laut der Fachinformation wurde Doxepin nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.[6]

Darreichungsformen

Neben Tabletten, Dragees und anderen Zubereitungen zur oralen Einnahme gibt es auch eine Injektionslösung.

Carbamazepin zählt chemisch zur Klasse der Dibenzazepine und ist ein Antiepileptikum, das vorwiegend gegen fokale Epilepsieneingesetzt wird. Darüber hinaus wird es auch als Phasenprophylaktikum bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt. Strukturchemisch ist es dem Imipramin ähnlich.

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Pharmakologie[Bearbeiten]

Pharmakokinetik[Bearbeiten]

Carbamazepin wird relativ langsam resorbiert (2–8 Stunden) und hat eine Bioverfügbarkeit von circa 80 %. Das metabolische Folgeprodukt Carbamazepin-10,11-Epoxid weist ebenfalls antiepileptische Eigenschaften auf, wird jedoch auch als verantwortlich für die toxischen Effekte der Substanz angesehen. Die therapeutische Breite ist gering.

Carbamazepin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (vor allem CYP3A4) verarbeitet, dessen Aktivität es auchinduziert. Dies ist vor allem im Hinblick auf potentielle (Arzneimittel-)Wechselwirkungen relevant.

Pharmakodynamik (Wirkmechanismus)[Bearbeiten]

Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass Carbamazepin durch Blockade vonNatriumkanälen in den Axonen der Nervenzellen wirkt.

Klinische Angaben[Bearbeiten]

Mögliche Indikationen[Bearbeiten]

Neben der Behandlung der genannten zerebralen Anfallsleiden ist eine weitere wichtige Indikation für Carbamazepin die Behandlung bei affektiven Störungen wie Manie. Indiziert ist es vor allem zur Akutbehandlung von Manien und schizomanischen Episoden sowie zur Phasenprophylaxe bipolarer und schizoaffektiver Störungen, wird allerdings zunehmend von moderneren Präparaten verdrängt. Darüber hinaus wird Carbamazepin zum Schutz vor Krampfanfällen im Benzodiazepin- und Alkoholentzug eingesetzt. Carbamazepin wird auch zur Therapie einer Trigeminusneuralgie verwendet.[5]

Es kann auch bei starken Stimmungsschwankungen und Autoaggression in der Therapie der Borderline-Persönlichkeitsstörungangewendet werden.[6] Des Weiteren spielt seine Anwendung als Koanalgetikum bei neuropathischen Schmerzen eine gewichtige Rolle.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten]

Carbamazepin kann Fehlbildungen beim Ungeborenen verursachen (teratogene Wirkung). Insbesondere das Risiko für Spaltbildungen der Wirbelsäule (Spina bifida, „offener Rücken“) ist erhöht. Neueren

Untersuchungen weisen jedoch auf eine nur geringfügige Erhöhung des Auftretens großer Fehlbildungen hin.[7] Die Kombination mit anderen Antikonvulsiva kann die Fehlbildungsrate weiter erhöhen.[8] Für eine Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft ist die Nutzen-Risiko-Abwägungbesonders sorgfältig zu treffen.[7]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Mögliche Nebenwirkung treten zum überwiegenden Teil dosisabhängig insbesondere bei Behandlungsbeginn auf und verschwinden nach einigen Tagen gegebenenfalls nach vorübergehender Dosisreduktion oder von allein wieder. Sehr häufig treten eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem bis hin zur Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen sowie vorübergehende gutartige Verminderungen der Zahl der weißen Blutkörperchen auf.[9] Häufig können weitere Veränderungen des Blutbildes einschließlich einer Verringerung der Blutplättchenzahl auftreten. Ebenfalls häufig sind allergische Hautreaktionen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und eine Störung des Salzhaushaltes mit vermindertem Natriumgehalt des Blutes.[9] Dabei kann es gelegentlich auch zu Gewichtszunahme durch Wassereinlagerungen kommen. Ebenfalls gelegentlich werden Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustände insbesondere bei älteren Patienten, Bewegungsstörungen mit unwillkürlichen Bewegungen oder Augenbewegungsstörungen und Verlangsamung der Herzfrequenz sowie andere Herzrhythmusstörungen beobachtet.[9] Nur selten treten Wasserintoxikation mit entsprechenden Begleiterscheinungen, Durchfall, aber auch Verstopfung und eine Gelbsucht oder eine allergisch bedingte akute Leberentzündung auf.[9] Zu den sehr seltenen, aber möglicherweise lebensbedrohenden Nebenwirkungen gehört eine Agranuloszytose, aber auch psychiatrische Symptome wie depressive oder manische Verstimmungen, Angststörungen, aggressive Verhaltensstörungen, Halluzinationen und Aktivierung latenter Psychosen.[9] Treten Blutbildveränderungen oder allergische Exantheme auf, muss die Substanz abgesetzt werden. Selten kann es unter Carbamazepin auch zu einer Arzneimittel-toxischen Alveolitis kommen (IPF), welche sich durch rechtzeitige Karenz ohne weitere Therapie von alleine wieder zurückbilden kann.[10]

Bei Menschen mit bestimmten Genvariationen im HLA-System können Hypersensitivitätsreaktion vom makulopapulösen Exanthem über schwere Leber- und Nierenerkrankungen bis hin zu einemStevens-Johnson-Syndrom und Toxisch epidermaler Nekrolyse auftreten. Einerseits handelt es sich um Menschen asiatischen Ursprungs mit dem Genotyp HLA-B*1502 (Häufigkeit 2/1000), bei der mittel- und nordeuropäischen Bevölkerung findet sich dieser Genotyp noch seltener, 2011 wurde zusätzlich der Genotyp HLA-A*3101 (Häufigkeit 2-5 %) als Auslöser identifiziert. DieGenotypisierung vor der Verordnung kann sinnvoll sein, die FDA schreibt sie bereits vor.[11][12]

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Durch die Aktivierung von Cytochrom-P450-Isoenzymen in der Leber beschleunigt Carbamazepin neben seinem eigenen auch den Abbau von anderen Medikamenten, etwa von Phenprocoumon, der Antibabypille, von einigen Antidepressiva und von Neuroleptika, von Cyclosporin, von Astemizol, von Valproinsäure u.v.m. So können gleichzeitig verordnete Medikamente unter der Gabe von Carbamazepin ihre Wirkung verlieren, eine Überprüfung der Serumspiegel und eine Dosisanpassung ist also notwendig.

Besonderes Augenmerk ist auf Medikamente zu legen, welche dagegen die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen (Anstieg des Serumspiegels, Vergiftungsgefahr).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen können sind:[13]

Grapefruit -Saft, Fluoxetin , Fluvoxamin , möglicherweise Desipramin, Isoniazid , Verapamil , Diltiazem , Dextropropoxyphen, Viloxazin , möglicherweise Cimetidin, Acetazolamid , Danazol , Nicotinamid  (bei Erwachsenen und nur in hohen Dosen), Nefazodon , Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandromycin,

Josamycin, Clarithromycin), Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol), Terfenadin , Loratadin , Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin senken können sind dagegen:[13]

pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten Phenobarbital , Primidone , Progabide,

Theophyllin , Mesuximid , Rifampicin , Cisplatin , Doxorubicin , Clonazepam , Valproinsäure  oder Valpromid, Oxcarbazepin Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen[Bearbeiten]

Die Fähigkeit des Patienten, schnell zu reagieren, kann durch Schwindelgefühle oder Schläfrigkeit beeinträchtigt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie oder im Zusammenhang mit Dosisanpassungen.[14]

Dosierung[Bearbeiten]

Carbamazepin sollte anfangs langsam in der Dosis gesteigert werden (einschleichend), da vor allem bei Therapiebeginn Nebenwirkungen auftreten. Der angestrebte Serumspiegel beträgt 6 bis 8 (12) μg/ml. Besonders geeignet sind dafür Retardformen. Im Verlauf der Therapie sind eine regelmäßige Dosisanpassung (Aktivierung des Leberstoffwechsels) sowie monatliche Kontrolluntersuchungen (Nebenwirkungen) nötig. Zum Abschluss der Therapie muss die Dosis ausschleichend verringert werden.

Umweltwirkung[Bearbeiten]

Bei den in Abwasser und Klärschlamm regelmäßig gefundenen Rückständen von Arzneimitteln handelt es sich nach Angaben der Bundesregierung neben Diclofenac vor allem um Carbamazepin. Die wenigen bisher vorliegenden Untersuchungen an Pflanzen hätten gezeigt, dass auch Pflanzen prinzipiell Arzneistoffe aus dem Boden aufnehmen können.

Risperidon 

ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika, die in der Psychiatrie primär zur Behandlung

der Schizophrenieverwendet werden. Unter den umsatzstärksten Arzneimitteln Deutschlands belegte das

Risperidon-haltige Präparat Risperdal® im Jahr 2007 den ersten Platz.[5] Risperidon wird häufig als Atypisches

Neuroleptikum bezeichnet, da die Nebenwirkungen auf dasextrapyramidalmotorische System geringer sein sollen

als bei klassischen Neuroleptika der ersten Generation. Es gibt Studien, deren Ergebnisse dies zu belegen

scheinen,[6] aber auch Studien, aus denen das nicht hervorgeht.[7] Zugelassen ist Risperdal in Deutschland ab

16 Jahren. Nur im Indikationsgebiet „Verhaltensstörungen bei Intelligenzminderung“ können auch Kinder ab

5 Jahren behandelt werden, maximal 6 Wochen mit einer begleitenden Psychotherapie.

Potenz

Die neuroleptische Potenz von Risperidon wird mit etwa dem 50-fachen derjenigen

des Chlorpromazins angegeben. Der Wirkstoff zählt demnach zu den „hochpotenten“ Neuroleptika, vergleichbar

mit Flupentixol, Fluspirilen oder Olanzapin.

Pharmakodynamik

Die vermutlich wesentlich für die antipsychotische Wirkung von Risperidon verantwortliche D2-Affinität beträgt ca.

1/3 derjenigen vonHaloperidol. Der 5-HT2-Antagonismus ist bei Risperidon 20fach stärker ausgeprägt als die

Wirkung auf Dopamin-Rezeptoren, was Konsequenzen für die psychotische Negativsymptomatik aber auch für

die Nebenwirkungen bei Kombinationstherapie hat. Zusätzlich wirkt Risperidon als Antagonist

an Adrenozeptoren (bewirkt eine Blutdrucksenkung) und Histamin-H1-Rezeptoren (Mundtrockenheit, Müdigkeit).[8] Gleich Metitepin deaktivieren Risperidon und der 9-OH-Metabolit Paliperidon (pseudo-)irreversibelbindend

den 5-HT7-Rezeptor, ohne dass Internalisierung beobachtet wird. Dies könnte zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

erklären (s.u.).[9]

Unerwünschte Wirkungen

Risperidon führt seltener zu Parkinson-Symptomen als die „klassischen“ Substanzen

(Butyrophenone oder Phenothiazine). Allerdings ist die EPMS-auslösende Wirkung nicht Null, sondern soll z. B.

der von Flupentixol vergleichbar sein.[10] Risperidon besitzt noch andere Störeffekte, die

der Compliance abträglich sein können, etwa Gewichtszunahme oder Erhöhung des Serum-Prolaktinspiegels. Es

wirkt insgesamt kaum sedierend.

Die Kombinationstherapie mit Risperidon und anderen Psychopharmaka (s.u.) erhöht tendenziell die Inzidenz und

das Ausmaß unerwünschter Wirkungen. Besonders riskant ist die Kombination mit Diuretika wie Furosemid bei

alten Patienten.[11]

Im September 2013 wies der Hersteller des Original-Präparates (Janssen-Cilag, Risperdal) in einem Rote-Hand-

Brief auf Risiko eines intraoperativen Floppy Iris Syndroms (IFIS) in Verbindung mit einer Behandlung mit

Risperidon oder Paliperidon bei Patienten, die sich einer Kataraktoperation (grauer Star) unterziehen, hin.[12]

Indikationen

Risperidon ist zur Therapie schwerer und chronischer schizophreniformer und schizoaffektiver Störungen

zugelassen. Es kann darüber hinaus zur Behandlung manischer Phasen verwendet werden. Außerdem kann es

sehr wirksam bei aggressiven Verhaltensstörungen sein. Es besitzt keine

nachgewiesenephasenprophylaktische Wirkung. Es wird außerdem bei Zwangserkrankungen eingesetzt.[13] Bei

der posttraumatischen Belastungsstörung kann Risperidon möglicherweise Intrusionen und Reizbarkeit

reduzieren.[14]

Kontraindikationen

Hyperprolaktinämien schließen die Anwendung von Risperidon aus, sofern sie nicht arzneimittelbedingt (d. h.

mittels Absetzen des verursachenden Präparats reversibel) sind.

Zu den Zuständen, bei denen Risperidon nur mit besonderer Vorsicht verabreicht werden darf, zählen QT-

Strecken-Verlängerungen im EKG (bestimmte Herzerkrankungen), da die Substanz potenziell QT-verlängernd

wirkt. Bei Demenzen ist eine Anwendung nicht zugelassen, da unter Risperidon bei demenzkranken älteren

Patienten die Sterblichkeit steigt. Eine amerikanische Studie mit älteren Patienten zeigte, dass das Risiko

zerebro-vaskulärer Ereignisse (TIA, Hirninfarkt) im Vergleich zur Applikation eines Placebopräparates signifikant

steigt.[15]

Kombinationstherapie

Risperidon wird mitunter in Kombination mit weiteren Pharmaka zur Behandlung anderer psychischer Störungen

als Schizophrenie und Manie eingesetzt (Augmentation).

Bipolare Störung . Es existieren keine zuverlässigen Studienresultate, die einen Nutzen von Risperidon

belegen,[16] mit Ausnahme der akuten manischen Phase.

Depression . Es existieren keine verlässlichen Nutzennachweise, gleichwohl Empfehlungen aus

herstellernaher Quelle und einzelne Fallberichte mit positivem Ausgang.[17] Gleichzeitige Gabe von

Risperidon und SSRI erhöht das Risiko eines Serotonin-Syndroms und darf nur mit besonderer Vorsicht

erfolgen. Kombination von Risperidon und Paroxetin kann zu sehr starker Gewichtszunahme führen.[18]

Schizophrenie: Eine Untersuchung der Kombination Clozapin/Risperidon zeigte gegenüber den Einzelstoffen

keine verbesserte Wirksamkeit.[19]

Sonstige Informationen

Risperidon war 2009 mit 29,0 Millionen Tagesdosen (DDD) nach Quetiapin (33,3 Millionen Tagesdosen) das am

häufigsten verordnete atypische Neuroleptikum in Deutschland. Dies ist ein Anstieg gegenüber 2008 um 14,9 %.[20] Der Wirkstoff Risperidon wird in verschiedenen Darreichungsformen angeboten. Seit 2002 ist unter der

Bezeichnung Risperdal CONSTA® eine Zubereitung zurparenteralen Anwendung mit verzögerter Freisetzung

erhältlich – das erste atypische Depot-Neuroleptikum. Alternativ können Patienten Risperidon in Form

einer Filmtablette, einerSchmelztablette, einer Lösung und seit Oktober 2010 auch in Form eines Schmelzfilms zu

sich nehmen.