Prolaktinome
VortragHypophysentag 2005
Dr. Thomas Eversmann
Kernspin-Tomografie: Makroadenom
Die großen Pfeile zeigen auf das Makro-Adenom, die kleinen Pfeile zeigen auf die Arteria carotis bds.
Kernspin-Tomografie: Mikroadenom
Computerized tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) scans of a microadenoma. (b) Coronal and Seitliche Darstellung eines Mikroadenoms von ca. 10mm
Hyperprolaktinämie• DD: PROLAKTINOM /
HYPERPROLAKTINAEMIE• 1. Allgemeines: Prolaktinome sind die
häufigsten Hypophysentumoren • Haupt-DD: funktionelle, medikamentöse oder
internistische Ursachen (s.u.) • Jede Hyperprolaktinämie muss abgeklärt
werden !,• - ev. erstes Zeichen eines Hypophysentumors.• - PRL hemmt die Gonadotropinproduktion ⇒
Hypogonadismus, Osteoporose.
Hyperprolaktinämie: Ursachen (1)• a) Physiologische Ursachen
– Schwangerschaft, Stillen, Stimulation der Mamillen• b) Stress
– z.B. Herzinfarkt, Operation, Klinische Untersuchung• c) Med. Krankheiten
– Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Hypothyreose• d) Hypophysäre Ursachen
– Prolaktinom, Pseudoprolaktinom* Akromegalie/M. Cushing
• e) Hypothalamische Ursachen– Tumoren, St.n. Operationen, Bestrahlung,
• f) Läsionen– Infarkt, M. Boeck, Tbc
Hyperprolaktinämie: Ursachen (2)
• g) Medikamente• Östrogene, Gestagene (z.B. Pille)• Opiate (z.B. Oxycodon), Methadon• Metoclopramid (Paspertin), Cimetidin• Antidepressiva (tricyclische) (Imipramin, Haldol) • Reserpin (Briserin), Methyldopa • Amphetamin, Phenothiazine, • uva!!
Hyperprolaktinämie: Symptome (1)
• Leitsymptome:• Amenorrhoe, Oligomenorrhoe (Frau)• Erektile Dysfunktion (Impotenz) (Mann)• Infertilität (Frau / Mann)• Galaktorrhoe (bei Frauen in 30% d. Fälle /
selten beim Mann)• Hirsutismus (Frau)• Gynäkomastie (Mann)
Hyperprolaktinämie: Symptome (2)• Weitere Symptome:• Bei der Frau:• Anovulation, Corpus luteum Insuffizienz,
Amenorrhoe (meist sekundär, = erworben), auch primäre Amenorrhoe bei jungen Frauen (fehlende Menarche), verzögerte Pubertät. Oestrogenmangel, trockene Vaginalschleimhaut, Dyspareunie, Abbau der Knochendichte, Osteoporoserisiko bzw. manifeste Osteoporose.
• Beim Mann:• Neben der erektilen Dysfunktion (Leitsymptom!),
Infertilität (p Spermatogenese, Oligospermie), Osteoporose, klin. Bild des Hypogonadismus.
Hyperprolaktinämie: Labor• Labor-Screening:• basales Prolaktin (Normwert 4.1 - 18.4 µg/l)• Sammelprobe (in der täglichen Routine)• unter optimalen Bedingungen (falls möglich
0/30 Min.)• Optimale Bedingungen: Morgens nüchtern,
Ausschluss von Stress, Mahlzeit, Brust-Untersuchung, Gynäkolog. Untersuchung; ohne PRL stimulierende Medikamente. - Falls möglich PRL unter optimalen Bedingungen bestimmen; falls dies nicht möglich ist, muss ein erhöhter Wert später überprüft werden.
Hyperprolaktinämie: Labor• Weitere Abklärung:• Spezialärztliches Konsilium zum Ausschluss
anderer nicht autonomer Ursachen (s.u.); falls PRL eindeutig normal : MRI (DD: Mikro-/Makroadenome); falls Hypophysenadenom bestätigt:Abklärung der übrigen Hypophysenfunktionen. Ophthalmologische Untersuchung (Gesichtsfeld / Octopus).
Hyperprolaktinämie: Therapie• Therapie:• Endokrinologisches Konsilium zur Abklärung
und Therapieplanung; interdisziplinärer Approach.
• Medikamentös (Dopaminagonisten, z.B. Dostinex, Pravidel, Norprolac)
• Selektive, transsphenoidale Adenomektomie(Neurochirurgie)
• Bei grossen invasiven Tumoren nach Operation externe Strahlentherapie (ev. Gammeknife-Bestrahlung).
Dopaminagonisten in der Therapie der Hyperprolaktinämie
Spez. Übliche Dosis HWZ Applikation
Bromocriptin D1&D2 2,5-7,5 mg / Tag 5-7h 1-3 x tgl. Quinagolid D2 75-300 µg / Tag 24h 1 x tgl.Cabergolin D2 0,5-1 mg / Woche 79-115h 1-2 x wöch.
Makroprolaktinom Vor Therapie
0 100 2000
2000
4000
6000
8000
Tage
Cabergolin 2x0,5 mg / Wo.
MR Adenom vor/nach 6 M. Therapie, 64 J., männlich
Nach 6 Mon.
Gesichtsfeld-Verbesserung mit BC
Die Gesichtsfelder (Goldmann, die dunkle Peripherie zeigt ein normalesGesichtsfeld zum Vergleich) zeigen oben vor Beginn der Therapie eine komplette bitemporale Hemianopsie, die nach 1 Jahr Therapie fast ver-schwunden ist, nach Absetzen der Therapie wieder, erneute Besserung
Therapieziele beim Prolaktinom
• Normalisierung der Prolaktinspiegel• Reduktion der Tumorgröße• Beseitigung klinischer Symptome
– Wiederherstellung eines regelmäßigen Zyklus
– Beseitigung von Gesichtsfelddefekten– Rückbildung einer HVL-Insuffizienz
Wirksamkeit von DopaminagonistenVergleich von Cabergolin und Quinagolid
Randomisierte Cross-over-Studie an 24 Patienten über 12 Wochen
Cabergolin Quinagolid1 mg / Wo. 75µg / Tag
Normalisierung von PRL 92% 75%Klinisches Ansprechen 75% 75%
Giusti et al., J Endocrinol Invest 17:51 (1994)
Reduktion der Tumorgröße unter Dopaminagonisten
n >50% 25-50% <25% 0%
Bromocriptin112 40,2% 28,6% 12,5% 18,7%Pergolid 17 58,8% 11,8% 5,9% 23,5%Quinagolid 104 48,1% 20,2% 17,3% 14,4%Cabergolin 130 25,4% 46,9% 6,9% 21,5%
Nach: Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am, 28:143 (1999)
Nebenwirkungen von Dopaminagonisten bei Frauen mit Hyperprolaktinämie
Bromocriptin Cabergolinn=231 n=221
Übelkeit 50% 31%Erbrechen 10% 4%Obstipation 9% 7%Kopfschmerzen 29% 30%Schwindel 26% 25%Gastroint. Beschw. 20% 15%Müdigkeit, Schwäche 18% 13%Depression 2% 3%
Webster et al., N Engl J Med 331:904 (1994)
Heilung von Prolaktinomen durch Dopaminagonisten ?
• Meist Wiederanstieg der Prolaktinspiegel und auch Zunahme der Tumorgröße nach Absetzen von Bromocriptin
• Bei einzelnen Patienten mit kleinen MikroadenomenLangzeitheilungen möglich
• Bei Patienten mit normalem PRL unter Therapie und fehlendem Tumornachweis ist das Rezidivrisiko niedrig und ein Absetzen ist möglich.
Bevan et al., Endocrine Reviews 13:220 (1992)Van´t Verlaat et al., Clin Endocrinol 34:175 (1991)Johnston et al., Lancet 2:187 (1984)
Klibanski et al., N Engl J Med 324:822 (1991)
Colao et al., N Engl J Med 349:2023 (2003)
Hyperprolaktinämie: Abklärungs-Schema
Erhöhtes Prolaktin
Ausschluß sekundäre HyperprolaktinämieKernspintomografie: Hinweis für ein Adenom
Klinisch symptomatisches Prolaktinom
Mikroadenom Makroadenom
Therapie mitDopaminagonisten
Prolaktin-Kontrolle
<20 20-50 >50
DA-Intoleranz Therapie mitDopaminagonisten
Therapieweiter
Diagnose-KontrolleDosiserhöhung
OP-Indikation?
DA-Wechsel MR-KontrolleNach 4 Mon.
Gesichtsfeld-Kontrolle
HP-Funktion
Adenomkleiner
Adenom nicht kleinerPRL-Kontr.
Therapieweiter, jhrl.MR-Kontr.
Häufigkeit von klinisch manifesten Adenomen
Adenom Prävalenz /100000
Inzidenz/ 100000
Anteil (%)
Prolaktinom 30-50 2-5 55
Endokrin inaktiv 6-10 1 30
Akromegalie 5-7 <1 10
M. Cushing 1-3 <1 5
Thyreotropinom 1 <1 1
Gonadotropinom 1 <1 1
Alle Adenome 40-70 6-8 100
Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Frauen
50%
19%
17%
2%
11%1%
Prolaktinome
M. Cushing
inaktive Adenome
Nelson-Tumor
Akromegalie
TSH-om
Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumorsJ.Clin.Endocrinol 41,359.1994
Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Männern
20%
7%
45%
1%
26%
1%
Prolaktinome
M. Cushing
inaktive Adenome
Nelson-Tumor
Akromegalie
TSH-om
Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumorsJ.Clin.Endocrinol 41,359.1994
Verhalten von Prolaktinomenwährend der Schwangerschaft
Tumorgröße Vor-Therapie
Patienten (n)
Klinisch relevante Vergrößerung
Mikroadenom Keine 376 5 (1,3%)
Makroadenom Keine 86 20 (23,3%)
Makroadenom OP o. Radiation
71 2 (2,8%)
Molitch management of prolactinomas during pregnancyJ.Reprod.Med. 44,1121,1999
Porlaktin in der Schwangerschaft
Schwangerschaft Mittelwert Streuung
1. Trimenon 30 7-70
2. Trimenon 60 20-450
3. Trimenon 120 36-600
Geburtstermin 200 50-600