Utilisation, gestion et suivi
des thérapies ciblées dans
les tumeurs endocrines
digestives
Catherine LOMBARD-BOHAS
Service d’Oncologie Médicale
Hop E Herriot – Hospices Civils de Lyon
UTILISATION
Respect des AMM
RCP de recours RENATEN
Après relecture TENPATH
En pratique 2 molécules :
Sunitinib
Everolimus
AMM : traitement des tumeurs neuroendocrines du
pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien
différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.
GESTION
Recherche des éventuelles contre-indications
Recherche des différents facteurs susceptibles de majorer la toxicité :
- facteurs individuels (compliance)
- co-médication
- co-morbidité
Éducation thérapeutique
LES CONTRE-INDICATIONS
Sunitinib
Hypersensibilité au malate de Sunitinib ou à l’un des excipients
Everolimus
Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients
Intolérance/malabsorption au galactose
NE PAS UTILISER, NON RECOMMANDÉE
Sunitinib
Hypertension non contrôlée
Insuffisance hépatique sévère (Child C) : non étudié
Femme enceinte ou allaitante - Enfant
Everolimus
Insuffisance hépatique sévère Child C (Child B : réduction à 5 mg)
Femme enceinte ou allaitante
Enfant ( FDA : STB et astrocytome)
LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Les inducteurs ou inhibiteurs du cytochromes CYT34A, enzyme du cytochrome P450
Risque de toxicité accrue avec les inhibiteurs par augmentation des concentrations plasmatiques
Inhibiteurs puissants :kétoconazole, itraconazole, posaconazole , voriconazole, clarithromycine, télithromycine,ritonavir, atazanavir , saquinavir, darunavir , indinavir, nelfinavir.
Inhibiteurs modérés :
Erythromycine
Vérapamil
Ciclosporine orale
Fluconazole
Diltiazem
Amprénavir fosamprenavir
Jus de pamplemousse
Sunitinib : non recommandé, réduction dose
Everolimus : non recommandé avec des inhibiteurs puissants, réduction à 5 mg avec les inhibiteurs modérés mais surveillance +++
Diminution des concentrations plasmatiques avec les inducteurs du CYP3A4
Sunitinib : l’administration doit être évitée, si nécessaire augmentation par palier de 12,5mg/j (maxi à 87.5mg)
Everolimus : éviter, si nécessaire commencer à 10 mg/j, augmenter par palier de 5 mg tous les 4 jours, maxi 20 mg. Surveillance +++, pas de millepertuis
Rifampicine, Corticostéroides Carbamazépine, phénobarbital, Phénytoïne Efavirenz, Névirapine, Millepertuis
LES CO-MORBIDITES : PRECAUTIONS
Sunitinib
Cardiopathies (IDM récent, allongement QT)
Décoagulation
Accidents vasculaires cérébraux
Insuffisance rénale (clairance < 40ml/mn?)
Everolimus
Diabète mal équilibré
Hypercholestérolémies sévères
pas de CI en cas d’insuffisance rénale même sévère
Pas de précautions particulières chez le sujet âgé
EDUCATION THERAPEUTIQUE
fondamentale
Expliquer au patient :
- pourquoi on le prescrit (objectif thérapeutique)
- pourquoi on a fait ce choix (RCP)
- dispensation en pharmacie de ville
- mode d’administration oral : avec ou sans nourriture mais toujours à la même heure
- ne pas déconditionner (pilulier) ne pas ouvrir, ne pas broyer, mettre en lieu sur
- si oublié : tant pis …
EDUCATION THERAPEUTIQUE
fondamentale
Expliquer au patient :
- per os … mais potentiellement toxique
- donc nécessité d’une surveillance stricte clinique, biologique
- et d’une participation active (avertir si problème)
- nécessité d’évaluation périodiques cliniques et morphologiques
- remise d’une ordonnance détaillée
- carnet patient conseillé (date, prise, effets secondaires)
PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus :
Conseils, consignes :
informer sur : éruptions cutanées, aphtes, fatigue en début de traitement, puis nausées, diarrhées, anorexie, sécheresse cutanée, dysgueusie, oedèmes,
contraception chez la femme et fertilité chez l’homme …
alerter sur signes respiratoires (rares) +++
prévenir sur possibilités de troubles métaboliques : hyperglycémies, hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies et nécessité de traitements correctifs
PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus :
Conseils, consignes :
consignes si fièvre,
prévenir si intervention (cicatrisation)
pas de vaccins vivants +++
pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines
PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus :
Bilan biologique :
Standard : NFP, bilan hépatique, glycémie à jeun, urée, créatinine, calcul clairance, protéinurie
Spécifique : bilan lipidique (cholestérol, TG), calcémie, phosphorémie, sérologies hépatiques
Bilan paraclinique :
scanner thorax ++, imagerie d’évaluation,
ECG, échographie cardiaque ?
PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib:
Conseils, consignes :
informer sur : fatigue, nausées, épigastralgies, aphtes, mucites, diarrhées, anorexie, dysgueusies
épistaxis (fréquence +++)
modifications de la peau ++(30%) et des cheveux
contraception chez la femme et fertilité chez l’homme
consignes si fièvre
alerter sur signes cardiaques : dyspnée, oèdemes, …, hémorragiques, douleurs abdominales intenses
PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib :
Conseils, consignes :
prévenir si intervention : nécessité d’arrêt du Sunitinib
prévenir des dysthyroïdies possibles et nécessité d’un traitement correcteur
pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines
PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib :
Bilan biologique :
Standard : NFP, bilan hépatique, urée, créatinine, calcul clairance
Spécifique : T4, TSH, bilan de coagulation
Bilan paraclinique :
imagerie d’évaluation,
ECG, échographie cardiaque avec évaluation de la FeVG
SUIVI DU TRAITEMENT
Visites
J0 : HJ ou consultation
J15 : consultation : clinique (éruptions, aphtes, fatigue, diarrhée), biologie
J30 : idem J15
Puis une fois par mois ou J45 en plus
Evaluations
Tous les 3 mois
SUIVI DU TRAITEMENT
Biologie
Idem J1 sauf sérologie, TSH (3 mois)
Evaluations (paticularités)
Scanner thorax tous les 3 mois pour Everolimus
Echographie cardiaque tous les 3 mois pour Sunitinib
Prise en charge des mucites
Brosse à dent souple
Eviter aliments irritants : gruyère, noix, ananas, les aliments trop épicés, acides, secs, durs …
Bains de bouche après chaque repas Bicarbonate de sodium
Dès l’apparition d’une mucite de grade 1 :
Continuer le bicarbonate de sodium : 1 flacon x 500 ml
Misoprostol) : 4 cp à dissoudre dans le bain de bouche
6 bains de bouche/j avec cette solution
Renouveler la solution tous les 4 jours
• Sucralfate : 3 sachets, 3x/j
• VEA Oris (Vitamine E à 100%) (1 flacon à
renouveler) : 1 pulvérisation dans la bouche 4 à
6x/j pendant 1 mois
• VEA Olio (1 tube) : 1 application sur les aphtes à
renouveler 4 à 6x/j pendant un mois
Pr. René-Jean Bensadoun
Service d'Oncologie Radiothérapique -CHU Poitiers
Pneumopathies non infectieuses
12% des patients traités par Everolimus
Importance de l’interrogatoire
Importance de l’auscultation ++
Scanner thoracique si point d’appel et au bilan
Si anomalies radiologiques
totalement asymptomatiques : poursuite de l’Everolimus
symptomatique : éliminer une autre cause : infectieuse ++, néoplasique
Fonction de la clinique : fièvre, AEG, … : biologie, EFR, DLCO, LBA, attention aux lymphocytes +++
Pneumopathies non infectieuses
Si anomalies radiologiques
Symptomatologie modérée
interruption du traitement jusqu’à l’amélioration des symptômes.
Administration de corticoïdes non obligatoire.
Réintroduction à la dose de 5 mg par jour.
Symptomatologie sévère
interruption du traitement
Administration de corticoïdes
Réintroduction à 5 mg par jour fn des circonstances cliniques. ????
Cardiotoxicité et Sunitinib
Patients avec des évènements cardiaques dans les 12 mois précédents l’inclusion : non inclus (Infarctus myocarde, angor instable ou sévère, pontage artériel coronarien, insuffisance cardiaque symptomatique)
Patient sans antécédent et bilan initial normal :
diminution FEVG de 20% et inférieure à 50% asymptomatique:
diminution ou arrêt du Sunitinib
apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive
arrêt du Sunitinib
Cardiotoxicité et Sunitinib
Patient sans antécédent et bilan initial normal :
allongement du QT:
risque d’arythmies ventriculaires
précautions si préexistant
attention comédications (anti-arythmiques), bradycardies,
attention aux troubles électrolytiques ++(diarrhées)
Hypertension artérielle et Sunitinib
Fréquence ++ : 30% des patients
sévère (>200/100) : 5% des cas
Interrogatoire ++ céphalées, acouphènes, vertiges
Auto-mesure à domicile
Adapter si traitement antihypertenseur antérieur
Mise en route d’un anti-hypertenseur si besoin
Attention si arrêt du Sunitinib +++
Troubles métaboliques ou biologiques
Hypophosphorémie et Everolimus :
fréquent
supplémentation per os
Hypercholestérolémies et Everolimus
attention certains hypocholestérolémiants sont contre indiqués,
médicaments autorisés : pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine
Troubles métaboliques ou biologiques
Hyperglycémies et Everolimus :
si DID : prévenir de la nécessité d’augmenter les doses d’insuline
si hyperglycémies sous Everolimus : hypoglycémiants per os, prévenir d’arrêter si arrêt de l’Everolimus ++
Lymphopénie et Everolimus
attention MOINS DE 500 lymphocytes :
prévention pneumocystis
aérosol de pentacarinat une fois par mois
Troubles métaboliques ou biologiques
Hypothyroïdies et Sunitinib
5%, biologique et clinique, parfois brutale
traitement substitutif standard
attention si insuffisance thyroïdienne sévère : substitution progressive sous vigilance cardiaque
Pancréatite et Sunitinib
augmentation asymptomatique des lipases : poursuite du Sunitinib
pancréatite clinique : arrêt jusqu’à récupération et réintroduction
CONCLUSIONS
Importance de l’éducation thérapeutique +++
évite beaucoup de grades 3 – 4
compliance du patient
Importance du suivi clinique +++consultations mensuellesauscultation pulmonaires et Everolimussignes d’ICC et Sunitinib
Importance des suivis biologiques adaptés attention aux lymphocytes avec Everolimuscholestérol TG et Everolimusthyroïde et Sunitinib