TRT. Em quem e como? Riscos e Benefícios
Eduardo Bertero
Fellow Universidade de Boston, Urologista Hospital do Servidor Público Estadual-SP,
Mestre em Urologia FMUSP, Membro titular SBU, AUA, ISSM, SLAMS
Chefe Departamento de Andrologia SBU 2016-17
Conceitos
• Nomenclaturas: – Hipogonadismo do idoso – Hipogonadismo tardio – DAEM: Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino
• Epidemiologia: – Aumenta com a idade, a testosterona circulante diminui de 0,4-
2,0% ao ano1 – Afeta aproximadamente 4-5 milhões de homens nos EUA3 – Em homens de meia idade, a incidência é de 6%1 – É mais prevalente nos homens mais velhos, obesos, aqueles
com co-morbidades1
1. Dohle et al. Guidelines on Male Hypogonadism. European Association of urology. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/ 2. Corona G et al. Expert Opin. Emerging Drugs (2012) 17(2):239-259 3. Edelstein D & Basaria S. Expert Opin. Pharmacother. 2010;11(12):2095-2106.
DAEM – Diagnóstico:
– Manifestações clínicas
– Baixos níveis plasmáticos de testosterona
Bhasin S, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine
society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1995–2010.
DIAGNÓSTICO DO DAEM
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
– Diminuição da força e da massa muscular
– Diminuição da resistência física (fadiga)
– Aumento da gordura (visceral)
– Diminuição da densidade óssea (osteoporose e fraturas)
– Comprometimento da memória e funções cognitivas, depressão e irritabilidade
– Sintomas vaso-motores
– Perda de pêlos e alterações tróficas da pele
– Ginecomastia.
Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morley JE, Schulman C,
Wang C, Weidner W, Wu FC. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA,
ISSAM, and EAU recommendations. J Androl. 2006;27:135–137.
DIAGNÓSTICO DO DAEM
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (ESFERA SEXUAL)
– Diminuição da libido
– Diminuição da qualidade das ereções e aparecimento de DE
– Alterações do orgasmo
– Diminuição do volume ejaculatório
– Diminuição do volume peniano
– Atrofia testicular
Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O’Donnell AB, McKinlay JB.The relationship between libido and
testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2509–2513.
DIAGNÓSTICO DO DAEM
DAEM – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Avaliação inicial dos níveis séricos de TT por
radioimunoensaio.
Nova dosagem de TT e LH e PRL
SHBG e TL calculada
Wang C, Catlin DH, Demers LM, Starcevic B, Swerdloff RS. Measurement of total serum testosterone in adult
men: comparison of current laboratory methods versus liquid cromatography-tandem mass spectrometry. J Clin
Endocrinol Metab. 2004;89:534–543.
DIAGNÓSTICO DO DAEM
7
T
T
T T Livre T Biodisponível
T Total
30 anos
1% a.a.
30 anos
2% a.a.
38% 19%
60%
80%
2%
1%
Tariq SH et al. Rev Endocr Metab Disord 2005;6:77
Proporção de Testosterona no organismo
350 ng/dL ou 12 nmol/L
230 ng/dL ou 8 nmol/L
EUGONÁDICOS
HIPOGONÁDICOS
?
TESTOSTERONA
TOTAL
DIAGNÓSTICO DO DAEM
Critérios para Reposição Hormonal Masculina
• Presença de sintomas
• Suporte bioquímico laboratorial para o diagnóstico
• Ausência de contraindicações
• Um médico competente e familiarizado com o diagnóstico e tratamento
• Um paciente bem informado e que aceite controle de perto por toda duração do tratamento
Vermeulen A. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2380-90
• Melhora da massa muscular e possivelmente da força muscular
• Diminui a massa gordurosa e aumenta a massa corporal magra
• Melhora a densidade óssea
• Melhora a libido e função erétil
• Melhora os parâmetros relacionados com a sindrome metabólica
• Reduz fatores de risco para os eventos cardiovasculares
• Melhora o humor e a cognição
Consenso Latino-Americano de DAEM. http://www.slamsnet.org/static/OS_3358-ConsLatino-Americano-DAEM_pt.pdf
Hijazi RA, et al. Annu Ver Med. 2005; 56: 117-37
Benefícios da TRT
Formulação ideal para TRHT
• Segurança
• Liberação adequada da substância com princípio ativo
• Flexibilidade de doses, aplicação fácil e tolerável
• Eficácia em normalizar os níveis séricos fisiológicos de forma circadiana (?)
• Ausência de eventos adversos
• Respeitar a privacidade do paciente
• Ser economicamente viável
Edelstein D et al. Expert Opin Emerging Drugs. 2006
Formas de reposição hormonal no homem
• Terapias de substituição exógena de testosterona • Preparações injetáveis
• Formas transdérmicas
• Formas orais
• Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona
• Gonadotrofinas coriônicas
• Citrato de clomifene
Zitzmann M, et al. Mol Cell Endocrinol. 2000; 161: 73-88
RECOMENDAÇÃO ASSOCIAÇÃO EUROPEIA EAU
“No início do tratamento as formulações de
curta ação devem ser priorizadas em relação às
de longa ação. Esta conduta permitirá uma
rápida descontinuação da terapia caso ocorram
eventos adversos importantes”. (NE 3, GR B)
EUA Guidelines of Male Hypogonadism 2015
https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/?type=pocket-guidelines
O que é esse estudo? Objetivo
• Avaliar a associação entre o tratamento com testosterona e todas as causas de mortalidade, IAM e AVC em homens veteranos;
Desenho
• Estudo retrospectivo, em 8709 homens registrados no sistema “Veteran affairs” (Clinical Assessment, Reporting, and Tracking System for Cardiac Catheterization Laboratories (CART-CL)), submetidos a angiografia coronariana e que tinham a testosterona<300ng/dL.
Porcentagens acumuladas de risco estimadas por kaplan Meir
Proporção de todos os eventos de acordo com a estimativa de Kaplan-Meier com o tratamento de acordo com o tempo
19.9
15.4
10.1
25.7
18.5
11.3
0
5
10
15
20
25
30
Ano 1 Ano 2 Ano 3
no TRT TRT
Conclusão
• O tratamento com testosterona nessa população de veteranos com co-morbidades significativas foi associado com o aumento de risco de mortalidade, IAM e AVC isquêmico.
• Esses achados não se modificam com a presença de Doença arterial coronariana
Conclusão O desenho do estudo foi retrospectivo e complexo. Todos os pacientes no
grupo T contribuiram para os resultados para o grupo sem T no período previo ao tratamento
Os grupos não eram equivalentes. Embora os dados de grupo T contribuiram para a curva de sobrevida do grupo sem T, o contrário não foi verdadeiro
Os dois grupos eram diferentes no baseline (idade, T, obesidade, angiografia)
Exclusão inapropriada de pacientes do grupo sem T que tiveram AVC e IAM
Os resultados do estudo se basearam em estatísticas, revertendo os resultados de dados brutos
Informações básicas estão faltando (media de FUP dos grupos, medias dos eventos após a angiografia ou inicio de T, nivel de T dos pacientes que apresentaram eventos, etc)
Traish AM et al. J sex Med 2014;11:624-629.
European Heart Journal 2000; 21:
890-894
Exame Casos Controles P
Testo Total (7.5-37)
13.3+0.5 15.3+1.0 0.086
Testo Biod. (>2.5)
2.55+0.09
3.26+0.2 0.005
Testo Livre (37.4-138)
47.9+1.8 59.9+4.8 0.027
Baixos Níveis de Testosterona e Risco de
Mortalidade
Shores et al. Arch Int Med 2006; 166:1660-66 Anos
Sobrevivência Cumulativa
≥ 8,7 nmol/l (n=452) < 8,7 nmol/l (n=160)
858 Homens (Idade ≥ 40 anos; ø 60 a.)
Testo Total em 2 Medidas:
0,5
0,6
0,7
0,9
1,0
0,8
0 2 4 6 8 10
IMC > 30 T2DM
Efeito da TRT em homens com Diabetes Tipo 2
Duração média da TRT 41.6+20.7 meses
• 60/64 receberam gel de testosterona
• 3/4 tabletes bucais de testosterona
• 1/4 depósito de undecanoato de testosterona i/m
Muraleedharan V, et al. Eur J Endocrinol 2013
Conclusão: Hipogonadismo & CVD • Estudos epidemiológicos identificaram significativas
associações entre níveis de testosterona endógena baixa e todas as causas de morte cardiovascular em homens
• Pacientes sofrendo de coronariopatia, T2DM e obesidade mostraram ter indices menores de T endógena de que grupo controle
• Associação inversa entre espessura da Intima-Média de Carótida, Aorta abdominal e torácica e níveis de T
• TRT pode reduzir todas as causas de mortalidade CDV
• São necessários estudos longitudinais, placebo-controlados e randomizados de TRT para escalrecer o papel da T na sobrevida de homens com DCV
Relação inversa entre a diminuição da concentração sérica de
testosterona e a prevalência de câncer de próstata com a idade
1000
800
600
400
200
0
Frequência relativa de câncer de próstata
Testosterona
(ng/dL)
20 30 40 50 60 70 80 90 >
Idade (anos) Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)
Estudos mostraram que tumores de próstata com alto grau de diferenciação estavam relacionados com níveis mais baixos de testosterona sérica
Testosterona e Câncer de Próstata
•11 Estudos Controlados com Placebo ( 2 meses a 3 anos)
TRT: 542 homens CaP em 7 (1.3%)
Placebo: 333 homens CaP em 5 (1.5%)
(Amory JK et al., 2004) (Bhasin S et al.,1998) (Kenny AM et al., 2001) (Marks LS et al., 2006) (Okun MS et al., 2006)
(Sih R et al.,1997) (Snyder PJ et al., 1999) (Steidle C et al., 2003 ) (Tan RS and Pu SJ, 2003 ) (Tenover JS et al., 1992)
(Wittert GA et al., 2003)
International Consultation on Prostate Cancer - 2002
Patrocinada pela WHO e a International Union Against Cancer
Denis L, Bartsch G, Khoury S, et al. Prostate Cancer: 3rd International Consultation on Prostate Cancer-Paris:
Health Publications; (2003), pp. 251–284.
“uma história de câncer de próstata é uma
contra-indicação absoluta a terapia
suplementar com testosterona... Homens
com câncer de próstata não podem receber
uma terapia com testosterona em nenhuma
circunstância ....”
Tipo de
Tratamento
No. de
Pacientes
Follow Up
(meses)
Elevação do
PSA
Prostatectomia
Radical
475 8 - 132 2
Braquiterapia 31 18 - 38 0
Radioterapia 21 6 - 27 0
Orquiectomia 5 18 - 30 1 - 0
Múltiplos
Tratamentos
1 14 0
Active Surveillance 33 3 - 34 0
Total 566 3 - 132 2 (0,35%)
TRHT e Câncer de Próstata
Posicionamento da SBU 2016
“Hoje já é possível repor testosterona,
inclusive, em homens que foram
tratados do câncer de próstata e que
apresentam um quadro clínico de
hipogonadismo (dificuldades de ereção,
baixa energia e baixo apetite sexual
associados a níveis hormonais baixos).”
Concentração de T sérica
Cre
scim
ento
do C
aP Extrapolação:
“Mais T, maior crescimento do CaP”
Evidência: “Mais T, nenhum
crescimento adicional do CaP”
Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?.
J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60
• Estudos na literatura sugerem que a TRT pós diagnóstico/tratamento de CaP é segura e eficaz
• Estudos randomizados controlados com placebo com maior número de pacientes e maior duração são necessários para confirmarem esses achados iniciais
Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?.
J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60
TRHT e câncer de próstata Conclusões
Should testosterone replacement be offered to hypogonadal men treated previously for prostatic
carcinoma?. Ladau D et al. Clin Endocrinol 2012;76:179-181
TRHT e Câncer de Próstata
•Risco de recidiva bioquímica é menor em pacientes com PSA indetectável
há pelo menos 4 anos.
•O nível de testosterona circulante deve ser individualizado para cada
paciente e mantido o mais baixo possível para atender as necessidades de
remissão dos sintomas do hipogonadismo.
Baseado nas evidências disponíveis:
Reflexão
Não é conduta diminuir T em
homens eugonádicos pós PTR!
Khera M, Lipshultz LI.The role of testosterone replacement therapy following radical
prostatectomy. Urol Clin North Am. 2007 Nov;34(4):549-53