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TRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOS Y RIESGO Y RIESGO

CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR

Juan Manuel Menendez Juan Manuel Menendez GarciaGarcia

CardiologoCardiologo

Muchos de los conceptos que hoy Muchos de los conceptos que hoy manejamos en medicina, ayer fueron manejamos en medicina, ayer fueron manejados como mitosmanejados como mitos

MITO = HIPOTESISMITO = HIPOTESIS REALIDAD = EVIDENCIA CLINICAREALIDAD = EVIDENCIA CLINICA

Que tanto sabemos de Que tanto sabemos de TrigliceridosTrigliceridos

ClasificacionClasificacion de las Dislipidemias de de las Dislipidemias de FredricksonFredrickson

TipoTipo Particulas Particulas elevadaselevadas

CTCT TGTG

II QuilomicronesQuilomicrones

IIaIIa LDLLDL

IIbIIb LDL,VLDLLDL,VLDL

IIIIII IDLIDL

IVIV VLDLVLDL

VV Quilomicrones, Quilomicrones, VLDLVLDL

Jellinger PS.The American Association of Clinical Endocrinologist medical guidelines for clinical practice: Endocrine Pract 2000 Mar-Apr; 6(2): 1-52

Valores de laboratorio hasta 150-200Valores de laboratorio hasta 150-200 Sintomas :Sintomas :

CefaleaCefalea TinitusTinitus VertigosVertigos

Tratamiento :Tratamiento : DietaDieta FarmacosFarmacos

GRACIASGRACIAS

FACTORES DE RIESGOCARDIOVASCULAR

HIPERTENSIONARTERIAL

DIABETES

OBESIDAD

TABACO

SEDENTARISMO STRESS

NO MODIFICABLES

DISLIPIDEMIA

TG

Esteres de Col

PL

Col Libre

APOLi

popr

otei

nas

Dislipidemia y Dislipidemia y aterosclerosisaterosclerosis

*IM fatal o no fatal; **eventos isquémicos

Puntos finales con EstatinasPuntos finales con Estatinas

EstudiosEstudios FármacoFármacoReducción del Reducción del

Riesgo CoronarioRiesgo Coronario

Prevensión Prevensión PrimariaPrimaria AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS

LovastatinLovastatin ––40%*40%*

WOSCOPSWOSCOPS PravastatinPravastatin ––31%*31%*

Prevensión Prevensión SecundariaSecundaria 4S4S SimvastatinSimvastatin ––34%*34%*

CARECARE PravastatinPravastatin ––24%*24%*

LIPIDLIPID PravastatinPravastatin ––24%*24%*

IsquemiaIsquemia MIRACLMIRACL AtorvastatinAtorvastatin ––26%**26%**

AVERTAVERT AtorvastatinAtorvastatin ––36%**36%**

4S: Beneficios Clínicos de la Simvastatina en 4S: Beneficios Clínicos de la Simvastatina en Pacientes con EC (enfermedad coronaria) e Pacientes con EC (enfermedad coronaria) e

HipercolesterolemiaHipercolesterolemia

Adaptado del Grupo de Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina Lancet 1994;344:1383-1389; Kjekshus J et al Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.

–50

–40

–30

–20

Rie

sgo

rela

tivo

(%) –10

0

Mortalidad Total

Eventos coronariosmayores

Mortalidadcoronaria

Mortalidadcardiovascular

–30%p=0.0003 –34%

p<0.00001–42%

p=0.00001

–35%p<0.0001

n: 4444

Four Different Types of Four Different Types of LDL Particles in Mixed LDL Particles in Mixed

DyslipidemiaDyslipidemiaLarge LDL

Normal Core Lipid Composition

TG-richlipoproteins

CETP

Large LDLCholesterol-Depleted

Core

Small LDLNormal Core Lipid

Composition

Small LDLCholesterol-Depleted

Core

TG-richlipoproteins

CETPHL

Cholesterol Ester

TG

CETP, cholesterol ester transfer protein; HL, hepatic lipase.

Adapted from Otvos JD, et al. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):22i-29i.

Aterogenicidad de Aterogenicidad de Particulas de LDL pequeñas Particulas de LDL pequeñas

y densasy densas

ArterialIntima

Macrophage Uptake

Foam Cell Formation

AcceleratedOxidation

EndotheliumMonocyte

Macrophage

DenseLDL

Vessel Lumen

Cholesterol Accumulation

ProlongedHalf-Life

Proatherogenic,Proinflammatory,

andProthrombogenic

Factors

Adapted from Chapman MJ, et al. Eur Heart J. 1998;19(Suppl A):A24-A30.

DenseLDL

DenseLDL

Partículas AterogénicasPartículas Aterogénicas

Lipoproteinas ricasLipoproteinas ricasen triglicéridosen triglicéridos

VLDLVLDL VLDLVLDLRRIDLIDL LDLLDL LDL LDL

PequeñaPequeñay Densay Densa

No solo los LDL son aterogénicos si no tambienLas lipoproteinas ricas en TG

TRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOS

DIABETES DIABETES

SINDROME METABOLICOSINDROME METABOLICO

ENFERMEDAD CARDIOVASCULARENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

INFARTOINFARTO STROKE STROKE MUERTE MUERTE SUBITASUBITA

Hipertrigliceridemia Incrementa el Hipertrigliceridemia Incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular riesgo de enfermedad cardiovascular Prospective Cardiovascular Münster StudyProspective Cardiovascular Münster Study

Assmann G, Schulte H. Am J Cardiol 1992;70:733–737..

24 31

116

245

0

50

100

150

200

250

5.0 > 5.0

*

LDL-C/HDL-C ratio

Inci

dence

per

1,0

00 (

in 6

years

) TG < 200 mg/dL

TG 200 mg/dL

Síndrome Síndrome MetabolicoMetabolico

Criterios DiagnosticosCriterios Diagnosticos

Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood InstituteScientific StatementCirculation. 2005;112:0000-000, October 18, 2005

ATP III: El Síndrome MetabólicoATP III: El Síndrome MetabólicoEl diagnóstico se establece en presencia de 3 componentes

Factor de RiesgoFactor de Riesgo Nivel DefinidoNivel Definido

1. Obesidad Abdominal1. Obesidad Abdominal (Circunferencia de la cintura) (Circunferencia de la cintura)

HombreHombre Mujer Mujer

>90 cm >90 cm

>80 cm>80 cm

2.2. TRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOS 150 mg/dL150 mg/dL

3. HDL-C3. HDL-C

HombreHombre Mujer Mujer

<40 mg/dL<40 mg/dL<50 mg/dL<50 mg/dL

4. Presión Arterial4. Presión Arterial 130/130/85 mm Hg85 mm Hg

5. Glucosa en ayuno5. Glucosa en ayuno 110 mg/dL110 mg/dL

Lipid MetabolismLipid Metabolism

Witztum JL. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of

Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:876-878.

Fibrato

PPARα

PPRE/genesObjetivo|

PPARαactivado/RXRTamaño de las

Particulas LDL

Transporte inversodel colesterol

Sintesis de HDLInflamacion

Trigliceridos

EFECTOS DE FENOFIBRATOEFECTOS DE FENOFIBRATO

Reduccion de concentraciones Reduccion de concentraciones plasmaticas de Fibrinogeno y PAI.plasmaticas de Fibrinogeno y PAI.

Reduccion de PCRReduccion de PCR Reduccion de citoquinas IL-6, IL-1Reduccion de citoquinas IL-6, IL-1ββ, ,

FNTFNTαα, MCP-1., MCP-1. Reduccion de Acido Urico.Reduccion de Acido Urico. Aumento de concentracion de Aumento de concentracion de

Homocisteina.Homocisteina. Mejora la dilatacion mediada por flujo.Mejora la dilatacion mediada por flujo.

Riesgo Relativo Adjustado* para el Primer Evento Riesgo Relativo Adjustado* para el Primer Evento CardiovascularCardiovascular

Basado en PCR, LDL-C: Women’s Health StudyBasado en PCR, LDL-C: Women’s Health Study

Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565. Copyright 2002 Massachusetts Medical Society. *Adjusted for age, smoking status, diabetes, blood pressure, and HRT

Rela

tive R

isk

Quintiles of CRP (mg/L)

0.49 >0.49–1.08

>1.08–2.09

>2.09–4.19

>4.19

Quintiles of LDL-C (mg/dl)

97.6 >97.6–115.4

>115.4–132.2

>132.2–153.9

>153.9

P<0.001P<0.001

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

PCR LDL

FENOFIBRATO Y REGRESION DE FENOFIBRATO Y REGRESION DE PLACAPLACA

Per

cent

Pat

ient

s

Hahmann HW, et al. Am J Cardiol. 1991;67:957-961.

0

10

20

30

40

50

60

70

Fenofibrate Untreated

Regression

Stabilization

Progression

TRIGLICERIDOS: (mg/dl)

• < 150 normal

• 150-199 limítrofe alto

• 200-499 alto

• > 500 muy alto

Factor de riesgo independiente para EACOtras situaciones predisponentes:

Diabetes Mellitus, Sx. Nefrótico, hepatopatías, alcoholismo, tabaquismo, fármacos (esteroides).

Nuevas Directrices: DiagnósticoNuevas Directrices: Diagnóstico

EVIDENCIAS CLINICASEVIDENCIAS CLINICAS

Vakkilainen J, et al. Circulation. 2003;107:1733-1737.

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10 Total C LDL-C ApoB HDL-C TG LDL Diameter

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine,

%

All values are P<.001 compared with placebo

CAMBIOS EN LOS LIPIDOS CON CAMBIOS EN LOS LIPIDOS CON FENOFIBRATOFENOFIBRATO

Veterans Affairs High-Density Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Lipoprotein Cholesterol Intervention

Trial (VA-HIT) Trial (VA-HIT) Effects on Lipid Levels at 1 YearEffects on Lipid Levels at 1 Year

Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–418

LDL-C HDL-C TC TG

% c

han

ge w

ith

gem

fibro

zil vers

us

pla

ceb

o

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

No change

+6

-4

-31

EFECTOS DE HIPOLIPEMIANTES EFECTOS DE HIPOLIPEMIANTES SOBRE EL FIBRINOGENOSOBRE EL FIBRINOGENO

1

-16

-10

20

40

-30

-20

-10

0

10

20

30

Dieta* Feno** Beza** Gem** Simva* Prava*

Cam

bio

en e

l fib

rinó

geno

(%

)

Branchi A, et al. Thromb Haemost. 1993;70:241-243.

*Not significant

**P<0.01

ESTUDIO FIELD:ESTUDIO FIELD: PUNTOS FINALES PRIMARIOS Y SECUNDARIOSPUNTOS FINALES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS

11% ReductionP = 0.16




CHD Events*(Primary EP)

Nonfatal MI Total CVDEvents†

(Secondary EP)

Coronary Revascularization

CHD Death

*Nonfatal MI and CHD death.†CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.

Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.

Placebo

Fenofibrate

(n = 7664) (n = 7664)

P = 0.014

P = 0.004

–25

–19

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

CHD Events Total CVD

Ris

k R

edu

ctio

n, %

Primary End Point Secondary End Point

ESTUDIO FIELD: ESTUDIO FIELD: PUNTOS FINALES EN PACIENTES SIN ANTECEDENTES DE PUNTOS FINALES EN PACIENTES SIN ANTECEDENTES DE

C.V.D.C.V.D.


FENOFIBRATO MICRONIZADO FENOFIBRATO MICRONIZADO UN PERFIL AMPLIO DE SUS EFECTOSUN PERFIL AMPLIO DE SUS EFECTOS

Kornitzer M, et al. Atherosclerosis. 1994;110(suppl):S49-S64.

-30

-15

0

15

30

45

TC LDL HDL Fibrinogen

NormalHigh Risk*

Per

cent

Cha

n ge

N=1545 patients

*High risk: TC 250 mg/dL, LDL 185 mg/dL, HDL 35 mg/dL, fibrinogen 300 mg/dL

ESTUDIO FIELD: ESTUDIO FIELD: RESUMEN DE RESULTADOS CLINICOS FINALES CON RESUMEN DE RESULTADOS CLINICOS FINALES CON

FENOFIBRATO VS PLACEBOFENOFIBRATO VS PLACEBO

Ris

k R

edu

ctio

n,

%

No

nfa

tal M

I

CV

D

Co

ron

ary

re

vas

c.

Am

pu

tati

on

s

Re

tin

al la

se

r th

era

py

Alb

um

inu

ria

P = 0.01 P = 0.035 P = 0.003 P = 0.04 P = 0.0003 P = 0.002

Macrovascular Microvascular


EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

No.No. No. No. CasesCases

No. CasesNo. Cases PrescriptionsPrescriptions ReportedReported

MedicationMedication ReportedReported11 DispensedDispensed2,32,3 Per MillionPer MillionFenofibrate + Any StatinFenofibrate + Any Statin 16 16 3,519,000 3,519,000 4.55 4.55Fenofibrate + CerivastatinFenofibrate + Cerivastatin 14 14 100,000 100,000 140.00 140.00Fenofibrate + Other Statins 2Fenofibrate + Other Statins 2 3,419,000 3,419,000 0.58 0.58

Gemfibrozil + Any StatinGemfibrozil + Any Statin 590 590 6,757,000 6,757,000 87.32 87.32Gemfibrozil + CerivastatinGemfibrozil + Cerivastatin 533 533 116,000 116,000 4,594.834,594.83Gemfibrozil + Other Statins 57Gemfibrozil + Other Statins 57 6,641,000 6,641,000 8.58 8.58

NUMERO DE CASOS CON RABDOMIOLISIS

1Adverse Event Reporting System, U.S. Food and Drug Administration.2National Prescription Audit Plus report, IMS Health.

3Concomitancy Report, VERISPAN, LLC.

Cas

es R

epo

rted

per

Mill

ion

Pre

scri

pti

on

s

0.58

8.6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Fenofibrate Gemfibrozil

15-Fold Increase

*Excludes cases involving cerivastatin.

Jones PH et al. Am J Cardiol. 2005;95:120-122.

RIESGO DE RABDOMIOLISIS

ASOCIACIONESASOCIACIONES

ATORVASTATINA Y FENOFIBRATO SOLOS O EN ATORVASTATINA Y FENOFIBRATO SOLOS O EN COMBINACION EN PACIENTES CON DIABETES COMBINACION EN PACIENTES CON DIABETES

TIPO 2TIPO 2

*P <.0001 versus baseline†P <.05 versus both monotherapies‡P <.05 versus atorvastatin

Athyros VG, et al. Diabetes Care. 2002;25:1198-1202.

TGLDL-C HDL-C

Atorvastatin 20 mgFenofibrate 200 mgCombination

-60

-45

-30

-15

0

15

30C

han

ge

Fro

m B

asel

ine,

mg

/dL

*

*

†

*

‡

*

*

†

-40

-15

-46

9

1622

-30

-41

-50

N=120

Baseline: 161-163 mg/dL 35 mg/dL 278-281 mg/dL

ESTUDIO SAFARI:ESTUDIO SAFARI: EFECTOS EN LAS SUBCLASES DE LAS PARTICULAS DE EFECTOS EN LAS SUBCLASES DE LAS PARTICULAS DE

COLESTEROL LDLCOLESTEROL LDL

Grundy SM, et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468.*Significantly different pattern between the 2 treatment groups (P<.001)

Baseline Week 12*

0

20

40

60

80

100

Simvastatin +Fenofibrate

Simvastatin Simvastatin +Fenofibrate

Simvastatin

Pro

po

rtio

n o

f T

ota

l LD

L-C

, %

B (Small, dense)

AB (Intermediate)

A (Larger, buoyant)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

La Hipertrigliciridemia es un Factor de La Hipertrigliciridemia es un Factor de Riesgo Cardiovascular independiente, por Riesgo Cardiovascular independiente, por tanto debe ser tratada en forma agresiva.tanto debe ser tratada en forma agresiva.

En dislipidemias mixtas Fenofibrato En dislipidemias mixtas Fenofibrato mejora el perfil del LDL, HDL asociadas a mejora el perfil del LDL, HDL asociadas a estatinas.estatinas.

Fenofibrato buena tolerancia.Fenofibrato buena tolerancia. Significativa reduccion de efectos Significativa reduccion de efectos

adversos cuando se asocia a estatinas, adversos cuando se asocia a estatinas, comparado a otros fibratoscomparado a otros fibratos

Categorias de Riesgo ATP IIICategorias de Riesgo ATP III

High RiskHigh RiskHigh RiskHigh Risk Moderately Moderately High RiskHigh Risk

Moderately Moderately High RiskHigh Risk

Moderate RiskModerate RiskModerate RiskModerate Risk Lower RiskLower RiskLower RiskLower Risk

CHD, PAD, carotid disease, CHD, PAD, carotid disease, diabetes, diabetes, 2+ RF 2+ RF (10-year risk >20%)(10-year risk >20%)

LDL-C goal LDL-C goal <100 mg/dL<100 mg/dL

2+ RF (10-yr risk 10–20%)

– LDL-C goal <130 mg/dL

2+ RF (10-yr risk <10%)

– LDL-C goal <130 mg/dL

0–1 RF – LDL-C goal

<160 mg/dL

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