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Tratamiento combinado de la Acromegalia

Dra. Eva Venegas Moreno

Dr. Antonio J. Martínez Ortega

25/10/2012

A CONSENSUS ON CRITERIA FOR

CURE OF ACROMEGALY

Giustina A et al. JCEM 2010; 95 (7): 3141-3148

Giustina A, JCEM 2010

•Curación tras cirugía: IGF-I normal y supresión de GH a menos de 0,4

µg/L tras SOG. (MQ)

•Control óptimo: IGF-I en el rango de normalidad, según edad y sexo, y

GH inferior a 1 µg/L (utilizando un método ultrasensible).(MQ)

• Pacientes en tratamiento con ASS y DA: Medir niveles de IGF-1 y pool

de GH son suficientes para el seguimiento.

•Bajo tratamiento con Pegvisomant: el único marcador válido es la

normalización de IGF-I. (HQ)

•En caso de discordancia (30% casos) tras tratamiento: habitualmente

GH normal con IGF-I alta: Hacer un pool de múltiples extracciones de

GH (3-5 en 2 horas) (MQ)

Giustina A et al. JCEM 2010; 95 (7): 3141-3148

A Colao. Endocrine Reviews, 2011

Eficacia de pegvisomant

Van der Lely et al. Lancet 2001; 358:1754-1759

152 pacientes.

18 m. seguimiento.

97% IGF-1 normal

10 estudios

Nº pacientes: 160 (tto primera línea 29)

Edad media: 50 a.

Nº pacientes con hiperprolactinemia: 46 (38%)(IQ:82,IH+:30.5%)

Dosis de cabergolina: 2.6 (0.85-7 mg/sem.)

Duración del tratamiento: 10.6 m ( 2.6-24 m)

Sandret et al. JCEM 2011; 96 (5)

Cabergolina en Acromegalia

Conclusión: La cabergolina tiene una modesta eficacia en la Acromegalia. Un 1/3

de los pacientes consiguen IGF-1 normal. El efecto positivo también se observa

en pacientes con PRL normal

34 % normalizan IGF-I

El 50 % con IGF-I <150 % se controlan frente al 25-30 % con valores superiores

Radioterapia previa

•5 estudios

•77 pacientes (70% IQ y 29% RT)

•Edad media: 48.2 a.

•Nº pacientes con Hiperprolactinemia: 21 (27%) (21 IH: GH+PRL)

•Dosis de cabergolina: 2.5 ( 1.1-3.5 mg/sem)

•Tipo ASS: Octeotride: 61

•Duración del tratamiento: 17 m. (3-55.4 )

Cabergolina Asociada a Análogos de Somatostatina

Conclusión: La cabergolina asociada a ASS normaliza GH/IGF-1 en el 50% de los

casos. Este efecto también se observa en pacientes con PRL normal

52 % normalizan IGF-1

22 % de IGF-I adicional al efecto análogos

Factor predictor: niveles de IGF-I y GH

Lancet 2005

• 26 pacientes no controlados a pesar de dosis máximas de

AAS durante mas de 6 m

• Adición de dosis media semanal de 60 mg PEG

• En semana 42 normalización de IGF-I en 18 de 19 (95%)

Lancet, 2005

•Normalización de IGF-I en todos

•Mejoría del control de la DM y de la calidad de vida

•Elevación de enzimas hepáticos en un 34 %, con un riesgo 5,1 veces mayor en diabéticos

•Tratamiento combinado prolongado: efectivo y seguro

Extensión del estudio anterior a 32

pacientes durante una media de 138 s

con una dosis media semanal igual (60

mg, de 40 a 160):

Neggers S, JCEM 2007

M Madsen et al. JCEM, 2011.

No hay ventajas al asociar pegvisomant al

tratamiento de pacientes bien controlados

con análogos de ST

Pegvivomant + cabergolina

El tratamiento combinado Pegvisomant más cabergolina más eficaz que

ambos preparados en monoterapia

TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ACROMEGALIA

muy alto alto bajo Coste

sc/diaria im/mensual oral/semanal Vía/Administ.

No influencia Crecimiento

del tumor

conocida ? conocida conocida Seguridad

75-95 %

< 34 %(1)

IGF-I normal

Antago.GH R Análogos SS A.dopamina

30-60% 34%

ACROCOMB

Población en estudio

• Cohorte de aquellos pacientes con diagnóstico de acromegalia activa, en seguimiento en los servicios de Endocrinología:

• que dispongan de una determinación de GH y/o IGF-I durante el tratamiento previo y al menos de una determinación de GH y/o IGF-1 bajo tratamiento combinado

• con lanreótida y ARGH

• y/o lanreótida y AD

• con una duración mínima de 6 meses, entre el 1 de enero de 2006 y el 1 de Diciembre de 2011.

• Esponsorizado por la SEEN, patrocinado por Laboratorios IPSEN PHARMA

• Datos de 119 pacientes de 44 centros españoles

• 64 tratamientos combinados con Cabergolina

• 52 con Pegvisomant

• 3 con Cabergolina y Pegvisomant

ACROCOMB

RESULTADOS POBLACIÓN

SOMATULINA AUTOGEL Y CABERGOLINA

Características basales

Somatulina Autogel y Cabergolina

Edad, años 50,5 ± 14,4

Sexo M/F 33% / 67%

IMC 28,9 ± 5,9

Tiempo desde diagnóstico 5,92 ± 6,9 años

Diámetro máximo al diagnóstico 21,94 ± 11,47 mm

Comorbilidades

• cardiopatía 12,9%

• hepatopatía 4,8%

• diabetes 25,4%

• alcohol 4,9%

• HTA 39,6%

• colelitiasis 9,8%

• colecistectomía 4,7%



TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS

• CIRUGíA 82,8%

• Número de cirugías (1/2/3) (67,2%/14,1%/1,6%)

• Tiempo medio desde la cirugía 5,70 ± 5,4 años

• Diámetro medio tras la cirugía 16,71 ± 9,71 mm

• Restos tras cirugía

• Restos visibles 73,6%

• Restos macros 71.1%

• Restos micros 28,9%

• NO restos visibles 26.7%

• Cambios postquirúrigcos 91,7%

• Silla turca vacía 8,3%

• RADIOTERAPIA 37,5%

• Radioterapia esterotáxica fraccionada 41,7%

• Convencional 29,2%

• Radiocirugía 29,2%



TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTÓRICOS

• Análogos de la Somatostatina 45,3%

• Agonistas Dopaminérgicos 23,4%

• Antagonistas del Receptor de la GH 3,1%

• Combinaciones de Fármacos 9,4%

Tratamiento combinado


MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO

• Control hormonal 45 (70,3%%)

• Otros 20 (31,3%)

• Comodidad del paciente 4 (6,3%)

• Motivos para combinación

• Un motivo 59 (92%)

• Dos motivos 5 (8%)



Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada

• Ninguno: inicio concomitante ambos fármacos 11 (17,2%)

• Lanreótida 34 (52,1%)

• Agonista dopaminérgico 9 (14%)

• Octreótida 6 (9,4%)

• Octreótida +Agonista dopaminérgico 3 (4,7%)



0%

20%

40%

60%

80%

100%

Dosis de Somatulina AutogelInicio combinacion

Final combinación

Eficacia


Basal 6 meses Final

• GH ng/ml

19,15 ± 61,8

9,30 ± 21,0

6,77 ± 15,9

• IGF-1 % LSN 173% ± 87% 135% ± 86% 125 % ± 88%

• PRL %LSN 229% ± 580% 28% ± 46%

35% ± 115%

Respuesta tumoral Comportamiento previo al

inicio del tratamiento combinado

Comportamiento al final del tratamiento

combinado

Restos visibles 35/49 (71,4%) 35/43 (81,4%)

• Microadenoma 10 11

• Crecimiento >2mm 0 1

• Estabilización 8 5

• Reducción >2mm 2 5

• Macroadenoma 25 24

• Crecimiento>20% 1 0


• Reducción >20% 6 3

Control tumoral


Basal Final

GOT (normal / entre 1-2,9 LSN) N= 51 (51/0) N= 56 (56/0)

GPT (normal / 1-2,9 LSN) N= 51 (50/1) N= 56 (54/2)

GGT (normal / 1-2,9 LSN/3 - 9,9LSN) N= 48 (45/3) N= 53 (51/2/)

Ecocardiograma hecho N=14 N=16

• Anomallía valvular 4/14=28,6% 4/16=25%

• Hipertrofia ventricular 6/14=42,9% 4/16=25%

• Glucemias (mg/dl) 100,0 ± 16,9 98,62 ± 18,1

Seguridad: parámetros bq y ecográficos


Seguridad: efectos adversos


Total Relación causal

Reacción Adversa n (%) Somatulina Cabergolina Desconocido

Barro biliar 5 (8.9%) 4 - 1

Cefalea 17(30.4%) 1 1 15

Diarrea 4(7.1%) 4 - -

Dolor abdominal 6(10.7%) 6 - -

Lipohipertrofia 2(3.6%) 2 - -

Locales 5(8.9%) 5 - -

Nauseas 4(7.1%) 3 - 1

Hipotensión 2(3.6%) - 2 -

Hepatopatía 1(1.8%) - - -

Somnolencia 1(1.8%) - 1 -

Otros 9(16.1%) - 2 7

Total 55 (100%) 25 6 24

Estado del paciente

Desconocido 3 (4,7%)

Continúa 48 (75%)

No continúa 13 (20,3%)

• Decisión del paciente 3 (4,7%)

• Fallecimiento 1 (1,6%)

• Falta de eficacia 8 (12,5%)

• Mejoría por radioterapia 1 (1,6%)



ACROCOMB:

RESULTADOS POBLACIÓN

SOMATULINA AUTOGEL Y SOMAVERT


cohorte 52 pacientes combinación

Somatulina Autogel y Pegvisomant

Edad, años 44,6 ± 14.55

Sexo M/F 40%/60%

IMC 29,3 ± 5,2

Tiempo desde diagnóstico 7,16 ± 7,5* años

Diametro máximo al diagnostico 25,5 + 9,9 mm

Comorbilidades

• cardiopatía 7,7%

• hepatopatía 1,9%

• diabetes 30,8%

• alcohol 3,8%

• HTA 40,4%

• colelitiasis 12%

• Colecistectomía 2/6 3,8%




TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS

• CIRUGÍA 92,3%

• Número de cirugías (1/2) (85,4%/14,6%)

• Tiempo medio desde la cirugía (años) 5,74 ± 6,9

• Diámetro medio tras la cirugía 15,2 ± 9,8

• Restos tras cirurgía.

• Restos visibles 83,3%

• Restos macros 71.8 %

• Restos micros 28,2%

• NO restos visibles 16.7%

• Cambios postquirúrgicos 71,4%

• Silla turca vacía 28,6%

• RADIOTERAPIA 65,4%

• Radioterapia esterotáxica fraccionada 56%

• Convencional 20,5%

• Radiocirugía 23,5%




TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTORICOS

• Agonistas dopaminégicos 17,3%

• Análogos de Somatostatina 73%

• Somavert 9,6%

• Combinaciones de fármacos 5,7%



MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO

• Control hormonal 34 (65,4%)

• Fracaso tto pegvisomant (resistencia) 10 (19,2%)

• Control masa tumoral 6 (11,5%)

• Control Cefalea 4 (7,7%)

• Ahorro económico 1 (1,9%)

• Comodidad del paciente 1 (1,9%)

• Otros 2 (3,8%)

• Motivos para combinación

• Sólo un motivo 44 (88,6%)

• Dos motivos 6 (11,5%)

• Tres motivos 1 (1,9%)



Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada

• NINGUNO 1 (2%)

• Lanreótida 26 (50%)

• Somavert 16 (30,8%)

• Octreótida 2 (3,8%)

• Octreótida + Somavert 5 (9,6%)

• Agonista dopaminérgico 1 (1,9%)



PAUTA COMBINADA: PAUTA FINAL

Frecuencia (%)

• Pegvisomant

• diario 41 (78,8%)

• semanal 10 (19,2%)

• mensual 1 (1,9%)

• Pegvisomant 5mg 1 (1,9%)










Dosis de Somavert



Basal 6 meses Final

GH ng/ml 18,60 ± 60,1 15,90 ± 26,9 20,29 ± 43,2

IGF-1 % LSN 179,25 ± 103,3 % 102,46 ± 59,7 % 97,21 ± 55,6 %

PRL %LSN 49,66 ± 34,4 % 51,53 ± 29,8% 106,97 ± 209,7%

Control tumoral


Respuesta tumoral Basal

Final

Restos visibles 37/45 (82,2%) 32/40 (80,0%)

• Microadenoma 15 13

• Crecimiento >2mm 0 2


• Reducción >2mm 6 1

• Macroadenoma 22 19

• Crecimiento>20% 1 0


• Reducción >20% 2 2

Seguridad: parámetros bq y ecográficos


Basal

Final

GOT (normal / entre 1-2,9 LSN) n= 44 (44/0) n= 43 (41/2)

GPT (normal / 1-2,9 LSN) n= 45 (44/1) n= 44 (41/3)

GGT (normal / 1-2,9 LSN) n= 42 (40/2) n= 42 (39/3)

Ecocardiograma n=11 n=5

• Anomalía valvular 5/11=45,5% 2/5=40%

• Hipertrofia ventricular 4/11=36,4% 1/5=20%

• Glucemias (mg/dl) 111,29 ± 28,9 105,94 ± 25,2

Seguridad: efectos adversos Somatulina

Autogel y Pegvisomant

Total Relacion Causal

Reacción Adversa N (%) Autogel Somavert Desconocido

Barro biliar 6 (13.3%) 4 0 2

Cálculos biliares 2 (4.4%) 1 0 1

Cefalea 6 (13.3%) 0 2 4

Crecimiento tumoral 1 (2.2%) 0 1 0

Diarrea 1 (2.2%) 1 0 0

Dolor abdominal 6 (13.3%) 2 3 1

Lipohipertrofia 8 (17.8%) 4 4 0

Locales 3 (6.7%) 0 0 3

Nauseas 3 (6.7%) 0 0 3

Valvulopatia 1 (2.2%) 0 0 0

Otros (17,8%) 1 0 7

Total 45 (100%) 13 10 21

Tratamiento combinado Somatulina

Autogel y Pegvisomant

Estado del paciente

Desconocido 2 (3,8%)

Continúa 41 (78,8%)

No continúa 9 (17,3%)

• Decisión del paciente 2 (3,8%)

• Fallecimiento 1 (1,9%)

• Falta de eficacia 2 (3,8%)

• Mejoría por radioterapia 3 (5,8%)

• Problemas de seguridad 1 (1,9%)

Conclusiones

• En la muestra hay un mayor numero de pacientes en tratamiento combinado con

cabergolina.

• En la población en tratamiento combinado con pegvisomant: la edad es menor, el

diámetro de los adenomas es mayor y la proporción de diabéticos es mayor.

• En cuanto a los tratamiento previos del numero de pacientes operados y radiados

es mayor en el grupo de tratamiento con pegvisomant

• El motivo fundamental en ambos grupos para combinar tratamientos es el control

hormonal

• Las dosis de análogos utilizadas al inicio del tratamiento son mas altas en grupo de

pegvisomant. La dosis de pegvisomant es similar a la utilizada en el ACROSTADY

• Mayor eficacia en el control de IGF1, en el grupo de pegvisomant.

• No variaciones en el tamaño tumoral

• Mas cefalea en el grupo combinado con cabergolina. Más lipohipertrofia en el grupo

de pegvisomant

• La discontinuación del tratamiento es poco frecuente. La causa de discontinuación

por falta de eficacia es más frecuente en el grupo de cabergolina

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