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Tissu osseux
Physiologie : régulation de la calcémie et de la phosphorémie
Biologie cellulaire du remodelage Application à la physiopathologie
![Page 2: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/2.jpg)
Répartition du calcium dans l’organisme
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Echanges du calcium
25mmole= 1gr
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Les régulateurs de la calcémie
• Hormone parathyroidienne • Vitamine D • Calcitonine
• Récepteur au calcium • Récepteur de la parathormone
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Vitamine D
• Source alimentaire et cutanée (hormone) • Stéroïde . • Métabolite actif synthétisé par hydroxylation
dans le foie (forme circulante) et le rein • Récepteur = facteur de transcription
(récepteur nucléaire), présent dans l’intestin ++ et dans de nombreuses cellules à un taux plus faible
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Source et métabolisme de la vitamine D
![Page 7: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/7.jpg)
Vitamine D: multiples actions potentielles
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Action biologique de la Vitamine D
• La forme circulante qui reflète les stocks de l’organisme est la 25(OH)D
• Action biologique est due à la 1,25 (OH)2 D3 qui a la meilleur affinité pour le récepteur.
• La 1α hydroxylase rénale est stimulée par PTH et hypocalcémie
• Augmentation de l’absorption intestinale du calcium +++ →↑ calcémie
• Augmentation de la différenciation des cellules osseuses et autres (cutanées, hématopoïétique)
• Diminue la transcription de l’hormone parathyroïdienne
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Hormone parathyroidienne (PTH)
• Synthétisée dans les 4 glandes parathyroïdes
• Hormone polypeptidique 1-84. Seule la partie 1-34 est nécessaire à l’action biologique
• Agit sur un récepteur à 7 domaines trans-membranaire qui est exprimé dans le rein, les cellules osseuses,
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Hormone parathyroidienne 1 10
20
30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly
Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu
Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
50
40
60 70
80 - COOH
H2N-
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Activation du Recepteur de la PTH
Cyclic AMP DAG, IP3 Cai++
C PTH
N
extracelluar
intracellular
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Action biologique de la parathormone
• Rein : ↑ hydroxylation en 1 α vitamine D → ↑
absorption intestinale du calcium : ↑ réabsorption tubulaire du calcium →
diminution calciurie
• Cellules osseuses ↑ résorption osseuse
Augmente la calcémie
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Action biologique de la parathormone
![Page 14: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/14.jpg)
Régulation des hormones par le taux de calcium sérique
• Vitamine D : synthése ↑ lors de la diminution de la calcémie (augmentation de l’hydroxylase rénale due à ↑ PTH et ↓calcémie)
• Parathormone : synthése ↓ lors de l’augmentation de la calcémie grâce à un récepteur du calcium
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Régulation étroite de la sécrétion de parathormone par la calcémie
Récepteur du calcium exprimé par les cellules des glandes
Parathyroides.
↑du calcium extracellulaire →↓ synthése de parathormone
![Page 16: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/16.jpg)
Récepteur du calcium
![Page 17: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/17.jpg)
Rôle du récepteur au calcium
• En l’absence de récepteur au calcium : hypercalcémie indépendante du taux de parathormone
• Activation constitutive du récepteur : hypocalcémie simulant une hypo-parathyroidie
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Régulation de la calcémie par la parathormone et la vitamine D
![Page 19: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/19.jpg)
Régulation de la phosphorémie
![Page 20: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/20.jpg)
FGF 23 • « phosphatonine » : circulant, ↓ la phosphoremie
par son action rénale : • ↓ la réabsorption rénale (↓ co transporteur du
phosphore) • ↓ absorption intestinale (↓ production de vitamine
D active : 1-a hydroxylase rénale)
• Mutation activatrice ou tumeurs hypophosphatémiante → ↑ production de FGF23 et hypophosphatémie sévère
• Sécrété essentiellement par les ostéocytes
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Action de FGF 23 • FGF 23 se lie à plusieurs FGFR
mais ils nécessitent un co- facteur, Klotho, pour traduire le signal
• Klotho est exprimé dans le tubule rénale
![Page 22: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/23.jpg)
Klotho et vieillissement
Kuoro et al Nature 1997
Souris invalidées pour Klotho
![Page 24: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/24.jpg)
Le tissu osseux
• Les ostéoblastes et la matrice osseuse
• Les ostéocytes • Les ostéoclastes • Le remodelage osseux et ses
implications • La perte osseuse du vieillissement
![Page 25: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/25.jpg)
Matrice organique
95% : Collagène I 5% : Protéines non collagèniques :
Ostéocalcine : spécifique ostéoblasteDosable dans le sangTémoigne du nombre d’ostéoblastes
Rôle des protéines non collagènique : • adhésion des cellules osseuses à la matrice• faciliter ou inhiber la minéralisation• lier les facteurs de croissance
Nombreux facteurs de croissances
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Ostéogénése imparfaite, maladie des os de verre
Mutation dans un des deux gènes codant pour le collagène de type I
![Page 27: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/27.jpg)
Matrice : Phase minérale
1.2 kg de calcium, 600 gr de phosphore ⇨ rôle de réservoir Majorité phosphate de calcium hydraté sous forme de cristal d’hydroxy-apatite. Ca 10 (PO4)6 (OH)2 Mécanisme de la minéralisation : - apport de calcium et phosphore grâce à la phosphatase alcaline - Rôle de protéines non collagèniques - Phénomène actif sous la dépendance des ostéoblastes
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Ostéoblaste : synthétise et minéralise la matrice
Os minéralisé
Ostéoïde
ostéoblastes
Moelle hematopoiétique C. StromalePré-ostéoblaste
ostéocyte
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Cellule mésenchymateuse pluripotente
Cellule ostéoprogénitrice
Préostéoblastes
Ostéoblastes : différenciation
Ostéoblastes Cellules bordantes Ostéocytes
Apoptose
Phosphatase alcaline
Collagène I
ostéocalcine
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ostéoblastes
• Deux gènes « clefs » – Runx2 – LRP5
![Page 31: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/31.jpg)
ostéoblastes
adipocytes
chondrocytes
Cellules souches mésenchymateuses
Cbfa1 / Runx2
PPARγ 2
myocytes
![Page 32: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/32.jpg)
• Délétion du gène chez la souris (pas
Rôle de Runx 2 dans la différenciation ostéoblastique
• Délétion du gène chez la souris : Arrêt de la différenciation ostéoblastique et absence de tissu ossifié (Cell 1997)
sauvage
Runx 2-/-
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α1 collagène I ostéocalcine ostéopontine
bone sialoprotéine TGF-β
OSE1 OSE2
Runx 2
Runx2 : • est exprimé par les cellules stromales, les précurseurs ostéoblastiques et les chondroblastes. • son expression augmente avec la différenciation ostéoblastique. • induit l’expression des gènes de la matrice extra-cellulaire.
![Page 34: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/34.jpg)
ostéoblastes
• Deux gènes « clefs » – Runx2 : facteur de transcription
indispensable à la différenciation
– LRP5 : co –récepteur de la voie wnt dont l’activation (en inhibant GSK) induit le passage de la β-caténine dans le noyau et l’augmentation de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des ostéoblastes
![Page 35: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/35.jpg)
Krishnan et al JCI 2006
actif inactif
![Page 36: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/36.jpg)
Syndrome ostéoporose –pseudogliome (OPGG)
Gong et coll., Cell, Nov 2001, 107: 513-523
![Page 37: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/37.jpg)
Des mutations « activatrices » dans le gène de LRP5 sont responsables d’une masse osseuse élevée par augmentation de la formation osseuse
Boyden et coll, NEJM, Mai 2002, 346: 1516
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Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 ü Données de clinique humaine
• Inactivation du gène Lrp-5 → syndrome ostéoporose pseudo-ganglial (maladie autosomique dominante)
• Mutation du gène Lrp-5 empêchant sa liaison à son inhibiteur naturel Dkk→ Syndrome de masse osseuse élevée dans une famille
ü Données expérimentales
• Invalidation chez la souris : ostéoporose avec formation osseuse diminuées
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LRP5 et formation osseuse
Ostéoporose pas de liaison De wnt à lrp5
Osteosclérose Pas de liaison de lrp5 à Dkk
Signal intermittent jamais toujours
normal
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Ostéocytes
• Représentant 90% des cellules osseuses, Emmurés dans le minéral et reliées par des canalicules
• Moyens d’étude : une lignée cellulaire MLO-Y4 et des souris invalidés pour certains gènes spécifiquement dans le ostéocytes
• Stade terminale de différenciation des ostéoblastes, marqueurs particuliers
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Les marqeurs ostéocytaires
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Viabilité et Apoptose des ostéocytes
• Mécano-senseurs • Synthétisent NO et Prostaglandines • Effet positif des contraintes mécaniques • Glucocorticoïdes, hypoxie,ostéoporose
carence en estrogénes→ apoptose ostéocytaire → fragilité squelette : absence de réparation des micro fractures
• Remodelage de la matrice autour de la lacune
• Régulateurs du métabolisme phosphocalcique (FGF23 et PTH-R)
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Canalicules ostéocytaire et surface osseuse
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Les ostéocytes : cellules sécrétrices
• FGF-23 • Sclérostine • RANK-L
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Sclérostine et formation osseuse
• Protéine exprimée dans l’os uniquement
• Localisée dans les ostéocytes
• inhibe la formation osseuse
• Inhibe LRP5
• Similaire aux protéines qui inhibent les BMP
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Krishnan et al JCI 2006
actif inactif
SOST= sclérostine
![Page 47: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/47.jpg)
Mutations inactivatrices de Sost
Heterozygotes
Homozygotes
Phénotype : uniquement osseux ↑ masse osseuse Développement Pharmacologique d’inhibiteur pour le traitement de l’ostéoporose
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AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody
Note: Partnership with UCB
![Page 49: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/49.jpg)
Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs
• Récepteurs pour facteurs de croissance → ↑prolifération et différenciation ostéoblastique : IGF1, TGFb, BMP (commercialisée TT local), FGF
• Récepteurs pour les hormones : parathormone, estrogènes
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ostéoclastes
![Page 51: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/51.jpg)
Ostéoclaste : résorption
matrice osseuse
Compartiment de résorption
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Ostéoclastes • Cellule très différenciée • Fonction de dégradation extracellulaire dans
un compartiment entre la bordure plissé et l’os (lysosome secondaire) - Adhésion au tissu osseux - Acidification extracellulaire - Sécrétion de protéases actives à pH acide (Cathepsine K)
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H+
HCO3- Cl-
Na+
K+
Na+
calcitonine
+
H+
H+
RGD
αVβ3 αVβ3
Lysosomes
Cathepsine K
Zone claire
CAII H2O + CO2 -> H+ + HCO3-
RANKL
RANK
matrice osseuse
RGD
K+
Cl-
Cl-
la Resorption Osteoclastique
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Ostéopétrose : densité osseuse élevée due à déficit de résorption ostéoclastique
Défaut de fonction ostéoclastique : ostéopétrose bénigne
Défaut d’acidification Absence de canal chlore
Défaut de synthèse de protéase : cathepsine K
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Défaut de resorption ostéoclastique sévére Insuffisance médullaire Léthale
Ostéopétrose humaine récessive maligne
Coccia et al NEJM 1979
![Page 56: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/56.jpg)
Différenciation ostéoclastique
Macrophage
phagocytose
Ostéoclaste
Résorption extracellulaire
CFU- M
Tissu osseux
Autres tissus
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• Provient d’une cellule hématopoïétique (transplantation de moelle dans les ostéopétroses)
• Lignée monocytaire • Nécessite in vitro d ’être co-cultivée avec un
ostéoblaste
• Autre cellule mésenchymateuse osseuse indispensable à la différenciation ostéoclastique
Différenciation ostéoclastique
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MCS-F
RANK
RANK-L
OPG
précurseurostéoclastique ostéoclaste
différenciation et fusion
ostéoblaste et leur précurseurs
recepteur MCS-F(c-Fms)
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998
Hormones et facteurs locaux
↑ résorption
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Li et al, PNAS 2000
Souris RANK-/-
RANK-/-RANK+/+
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Ostéoprotégérine chez l’homme : déficience et traitement
Ostéoporose sévère due à une mutation inactivatrice dans le gène de l’ostéoprotégérine : nbreux ostéoclastes
Injection sous cutanée d’ostéoprotégérine ⇨ Augmentation de la
masse osseuse
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La balance OPG/RANK-L régule la résorption osseuse
IL-1β, TNF-α , IL-11PGE2, PTH, 1,25(OH)2D3
RANK-L OPG
TGF-βEstradiol
TGF-β CorticoidesPGE2
Différenciation et activité des ostéoclastes
+ -
Hofbauer, JBMR, 2000
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RANKL produit par les ostéocytes contribue à l’ostéoclastogénéses
Nakashima et al Nature Med 2011
![Page 63: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/63.jpg)
Tissu osseux
Cortical
Trabéculaire
Cortical
![Page 64: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/64.jpg)
Le tissu osseux est formé de multiples « unités fonctionnelles »
Os trabéculaire Os cortical
![Page 65: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/65.jpg)
cellules bordantes
pré-ostéoclastes
ostéoclastesmonocytes
ostéoblastes
RESORPTIONINVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
Le remodelage d’une unité fonctionelle osseuse dure environ 3 mois
![Page 66: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/66.jpg)
Os trabéculaire et cortical : activation différente des unités de remodelage
Masse Surface Renouvelé
chaque année trabéculaire 20% 80% 25% cortical 80% 20% 3%
Tr
Fréquence d’activation plus grande dans l’os trabéculaire que cortical
→ os trabéculaire = renouvellement plus important et plus réactif au changement de la balance
![Page 67: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/67.jpg)
Remodelage osseux dépend de communications entre ostéoblastes et ostéoclastes
• Activation du remodelage : – Sécrétion par les ostéoblastes/ostéocytes
d’un facteur (RANK-L) induisant la différenciation des ostéoclastes
• Couplage formation / résorption : – Libération de la matrice osseuse par les
ostéoclastes de facteurs de croissance activant prolifération et différenciation ostéoblastique
![Page 68: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/68.jpg)
Facteurs de croissance et os
Ø Ne sont pas spécifiques du tissu osseux : IGF-I, TGF-ß, FGFs, GM-CSF, TGF-ß,
BMPs, (bone morphogenic protein)
Ø Facteurs solubles produits localement par les ostéoblastes et inclus dans la matrice osseuse
Ø Maintiennent leur activité biologique par leur liaison à des protéines de support (collagène, héparan sulfates) ou des protéines spécifiques (binding proteins)
![Page 69: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/69.jpg)
Facteurs de Croissance et Os
• Sont régulés localement par les hormones ou par les forces mécaniques et agissent de façon locale
• Augmentent la prolifération et/ou la différenciation et des ostéoblastes
• Sont relargués de l’os lors de la résorption osseuse sous forme active
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cellules bordantes = préostéoblastes
pré-ostéoclastes
ostéoclastesostéoblastes
ostéoblastes
RESORPTIONINVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
RANK-L
?
Remodelage osseux/communication cellulaire
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Principales cytokines et facteurs de croissance impliqués dans le remodelage osseux
CFU-M
Précurseurs ostéoclastiques
Cellules précurseurs des
ostéoblaste
Ostéoblastes
RANK-LM-CSF
TGFß activé
IGFFGFbBMP
TGFß latent,IGF, FGFb, BMP
Ostéoclaste
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Perte osseuse du vieillissement
![Page 73: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/73.jpg)
• Débute vers 50 ans et persiste au cours du vieillissement
• Est due à une résorption est plus importante que la formation (déséquilibre du remodelage)
• Les femmes ont un capital osseux plus bas et perdent plus que les hommes lors du vieillissement (50 vs 30% d’os trabéculaire)
• La perte osseuse n’est pas symptomatique
Perte osseuse du vieillissement
![Page 74: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/74.jpg)
Physiopathologie de la perte osseuse du vieillissement
• Facteurs endocriniens • Hyperparathyroïdie secondaire • Carence en estrogènes
• Diminution des stimulations mécaniques osseuses masse musculaire diminuéeactivité physique moindre
• Diminution de l’activité des ostéoblastes
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![Page 76: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/76.jpg)
↑ RANK-L↑ IL6
Carence en Estrogènes (ménopause)
↓ TGF-b↓ IGF-I
Précurseurs ostéoclastiques
↓ Formation
C. stromale/Ostéoblaste
↑ Résorption
Perte osseuse, ostéoporose
↑survie
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Ménopause
carence estrogènique
balance négative perte osseuse ostéoporose
cytokines, facteurs de croissance
↑↓
apports exogènes et endogènes de vitamine D
Vieillissement
fonction rénale absorption intestinale
du calcium
taux de parathormone
ò
ñ
ò
Vieillissement
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Communication inter cellulaire dans le tissu osseux : implications
• Traitement par inhibiteurs de résorption
• Cercle vicieux des métastases osseuses
![Page 79: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/79.jpg)
cellules bordantes = préostéoblastes
pré-ostéoclastes
ostéoclastesostéoblastes
ostéoblastes
RESORPTIONINVERSION
FORMATION
QUIESCENCE
Médicament inhibant les ostéoclastes
Pas de gain de masse osseuse continuPas de renouvellement de la matrice
![Page 80: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/80.jpg)
Evolution de la densité osseuse après utilisation d’un inhibiteur de la résorption osseuse durant 3 ans
Contrôle Ris 5 mg
A 6 mois Ris 5 mg vs contrôle : 4% (p < 0,001) A 36 mois, Ris 5 mg vs contrôle : 6% (p < 0,001)
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
9
0 6 12 18 24 30 36 Mois
Varia
tion
moy
enne
par
rapp
ort
‡
líinc
lusi
on (%
)
*#
* *
*# *#
*# *#
* p ≤ 0,05 vs. valeur initiale # p ≤ 0,05 vs. contrôle
n = 158
n = 134
![Page 81: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/81.jpg)
Traitement par estrogènes et perte osseuse à la ménopause
Rachis lombaire col du fémur
Etude PEPI : 875 femmes âgées de 45 à 64 ans randomisées. JAMA 1996
![Page 82: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/82.jpg)
Ostéolyse d’un cancer
![Page 83: Tissu osseux - L2 BICHAT 2017-2018€¦ · AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB . Ostéoblastes et facteurs de croissance et hormones : les récepteurs](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060803/6086e50244679f74e84af705/html5/thumbnails/83.jpg)
TGFß latent,IGF, FGFb, BMP
RANK-Lcytokines
↑
↑ TGFß activéIGFFGFbBMP
Cellule cancéreuses dans le tissu osseux : cercle vicieux
↑ Prolifération des cellules cancéreuses