Download - Tehnologia de obtinere a Saprosan 100 mg
TEHNOLOGIA DE OBŢINERE A
MEDICAMENTULUI
SAPROSAN 100 mg
– 70 kg Șarja –
2
Cuprins
Capitolul I. Substanța activă................................................................ 4
1.1.Metode de obținere a substanței active..................................... 4
1.2.Proprietăți fizice și chimice ale substanței active..................... 6
1.3.Metode de analiză a substanței active....................................... 7
1.4.Proprietăți farmacologice ale substanței active........................ 9
Capitolul II. Forma farmaceutică
2.1 Formula de fabricație............................................................... 11
2.2 Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului
folosit...................................................................................................... 13
2.3 Metode de analiză a formei farmaceutice................................ 22
Capitolul III. Controlul calității formei farmaceutice ..................... 25
Capitolul IV. Încadrarea farmacologică a medicamentului............. 27
Capitolul V. Reguli de bună practică de fabricație .......................... 28
Capitolul VI. Bibliografie.................................................................... 31
3
Capitolul I. Substanța activă
Medicamentul Saprosan 100 mg conține ca și substanță activă Clorchinaldol 100 mg.
Clorchinaldolul este un derivat de 8 – hidroxichinolină halogenată (halochine) având următoarea
structură chimică:
1.1. Metode de obținere a substanței active
Metoda 1
Sinteza derivaților de 8-hidroxichinolină se realizează prin sinteza Skraup – care constă în adiția
2-aminofenolului la acroleină, când se obține 8-hidroxichinolina ce se utilizează ca materie primă la
sinteza derivaților chinolonici.
4
Clorchinaldolul se obține prin clorurarea 2-metil-8-hidroxichinolinei în acid formic ca solvent:
2-metil-8-hidroxichinolina 5,7-diclor-2-metil-8-hidroxichinolina
(clorchinaldol)
Metoda 2
Sinteza heterociclului chinolinic se realizează prin condensarea o-aminofenolului cu
aldehidă crotonică în prezența acidului sulfuric concentrat, iar oxidarea derivatului dihidrochinolinic
se face cu o-nitrofenol, care se reduce la o-aminofenol. Practic în reactor se introduce o-nitrofenol,
o-aminofenol și acid sulfuric, după care se adaugă, în porțiuni, aldehida crotonică menținând
temperatura sub 110ᵒ C. Depășirea acestei temperaturi favorizează reacțiile de formare a rășinilor,
simultan cu reducerea sensibilă a randamentului în derivat chinolinic. Se lucrează cu un mic exces
de aldehidă crotonică, iar pentru oxidarea dihidrochinolinei s-a preferat o-nitrofenolul care,
reducându-se la o-aminofenol separabil prin antrenare cu vapori de apă, oferă posibilitatea reducerii
consumurilor specifice de materii prime și energie. Reacția de condensare-oxidare durează 4-5 ore,
după care masa de reacție rezultată se răcește la 25 -30°C și se neutralizează cu o soluție diluată de
hidroxid de sodiu până la un pH de 4 – 4,5, când se separă rășinile formate. Acestea se îndepărtează
prin centrifugare, iar soluția obținută se neutralizează în continuare până la un pH 8 când precipită
2-metil-8-hidroxichinolina. Aceasta se purifică prin antrenare cu vapori și se supune clorurării cu
clor gazos în soluție de acid clorhidric diluat. Rolul acidului clorhidric în procesul de clorurare este
foarte important, deoarece el transformă derivatul chinolinic în clorhidrat solubil în apă și prin
aceasta deplasează reacția de clorurare din sistem eterogen solid-gaz cu miez nereacționat (a cărui
viteză este foarte mică) în sistem lichid-gaz ușor de realizat și controlat tehnologic. Clorurarea se
face la temperatura de -2 ... +2°C, prin barbotarea clorului în masa de reacție cu un debit de 100 –
120 l/h în funcție de performanța reactorului privind schimbul termic. În final masa de reacție se
neutralizează cu amoniac diluat până la un pH 3 – 3,2 când precipită saprosanul brut, care se separă
și se purifică prin solubilizare în acid acetic sau acid formic, decolorare cu cărbune activ și
5
precipitare cu baze slabe sau săruri de sodiu ale acizilor organici. Saprosanul pur precipitat se
filtrează, se spală cu apă și se usucă în condiții obișnuite, când rezultă un produs galben – brun, cu
punct de topire 110-112°C și randament de 60-62 % față de o-aminofenol.
1.2. Proprietăți fizice și chimice ale substanței active
Clorchinaldolul este 5,7-dicloro-8-hidroxichinolină. Conține cel puțin 99,0% și cel mult 101,0%
C10H7Cl2NO și cel puțin 30,0 % și cel mult 31,5 % clor raportat la substanță uscată.
Descriere: Pulbere amorfă, galben-brună deschis, cu miros slab characteristic, fără gust.
Solubilitate: Puțin solubil în alcool, practic insolubil în apă. Solubil în acizi diluați.
Identificare
- Spectrul în ultraviolet al soluției 0,002% m/V în alcool (R) prezintă un maxim la 316 nm.
- La 20 mg clorchinaldol se adaugă 2 ml alcool (R) și 0,1 ml clorură de fer (III) 30 g/l (R);
apare o colorație verde.
- 50 mg clorchinaldol se dizolvă în 5 ml acid nitric 100 g/l (R), se adaugă 1 ml nitrat de argint
20 g/l (R) și se încălzește la fierbere. Se formează un precipitat alb; lichidul se colorează în
roșu-brun cu degajare de dioxid de nitrogen.
Punct de topire: 110 – 114 ºC.
6
1.3. Metode de analiză a substanței active
Pentru analiza clorchinaldolului se vor aplica următoarele metode:
- Controlul limitei de impurități anorganice
- Pierdere prin uscare
- Rezidiul prin calcinare
- Dozare
Controlul limitei de impurități anorganice
Impuritățile anorganice în proba de analizat pot poveni din materiile prime, din procesul de
fabricație , dintr-o purificare incompletă sau dintr-o conservare necorespunzătoare. Limitele admise
pentru impuritățile anorganice în proba de analizat, exprimate in grame( % m/m), se apreciază prin
comparare cu soluții-etalon, conform prevederilor din monografiile respective.
La determinarea limitelor pentru impuritățile anorganice trebuie respectate următoarele condiții
generale:
- eprubetele în care se efectuează reacțiile trebuie să fie identice( incolore, de aceeași înălțime
și cu diametrele –interior și exterior- egale);
- substanțele din care se prepară soluțiile-etalon trebuie să corespundă condițiilor de calitate
prevăzute la capitolul „Reactivi”;
- stabilirea modificărilor care au loc în soluții se efectuează privind straturile de lichid
orizontal, pe un fond negru (tulbureala, opalescența) sau de sus în jos , pe un fond alb
(colorația);
- reactivii se adaugă în ordinea prevăzută, și, pe cât posibil, în mod identic ( în același timp, în
volume egale etc.), atât în soluția de analizat, cât și în soluția-etalon.
Aspectul soluției. 0,10 g clorchinaldol se dizolvă în 10 ml acid clorhidric 100 g/l (R). O
eventuală colorație a 5 ml din această soluție nu trebuie să fie mai intensă decât colorația unei
soluții-etalon preparate din 0,20 ml cupru-E.c., 0,6 ml fer E.c., 0,80 ml cobalt-E.c., și acid clorhidric
100 g/l (R) la 5 ml.
Soluția A: 0,4 g clorchinaldol se agită cu 20 ml apă timp de 5 min și se filtrează; soluția filtrată
se completează cu apă la 20 ml prin spălarea filtrului cu apă.
Cloruri. Cel mult 0,02 %
5 ml soluție A completată cu apă la 10 ml se compară cu 2 ml soluție-etalon completată cu apă la 10
ml (0,02 mg ion clorură).
7
Metale grele. Cel mult 0,002%
Rezidiul de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la „Controlul limitelor pentru
impurități anorganice” și completat cu apă șa 10 ml, se compară cu 2 ml soluție-etalon completată
cu apă la 10 ml (0,02 mg ion plumb).
Sulfați. Cel mult 0,05%
10 ml soluție A se compară cu 10 ml soluție-etalon (0,1 mg ion sulfat).
Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%
0,5 g clorchinaldol se usucă la 80ºC timp de 4h.
Determinarea se realizeazăîn fiole de cântărire al căror diametru se alege astfel încât proba
luată în lucru să formeze un strat de aproximativ 5 mm grosime. Proba luată în lucru, 0,5 g
clorchinaldol, se pulverizează, dacă este cazul, se uniformizează prin amestecare și se cântărește la
balanța analitică.
Uscarea are loc în etuvă. Fiola de câtărire cu proba luată în lucru se ține în etuvă la 80ºC, timp
de 4 h, se răcește în exicator și se cântărește.
Reziduu prin calcinare. Cel mult 0,1 %
1g clorchinaldol se calcinează cu acid sulfuric (R).
Reziduul prin calcinare este reziduul obținut prin calcinarea unei substanțe anorganice sau
organice. Limitele admise se exprimă în grame și se calculează procentual.
Calcinarea cu acid sulfuric. Dacă în monografia respectivă se prevede „se calcinează cu acid
sulfuric (R)”, după carbonizarea probei luate în lucru, creuzetul se răcește și se adaugă aproximativ
0,5 ml acid sulfuric (R). Se încălzește cu precauție, pe sită, până la îndepărtarea vaporilor de acid
sulfuric și se calcinează până la masă constantă.
Dozare. Clorchinaldol.
0,25 g clorchinaldol se dizolvă în 50 ml dimetilformamidă (R) în prealabil neutralizată la
timoftaleină-soluție (I) și se titrează cu metoxid de sodium 0,1 mol/l până la colorație verde.
1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02281 g C10H7Cl2NO
Clor total. La 0,1 g clorchinaldol se adaugă 10 ml hidroxid de sodiu 1 mol/l, 100 ml apă, 2-
3 bile de sticlă, într-un flacon de 500 ml, și se încălzește ușor până la dizolvare. Se adaugă, în mici
porțiuni și agitând, 25 ml permanganat de potasiu 50 g/l (R), se acoperă gâtul flaconului cu o pâlnie
și se încălzește pe baia de apă timp de 30 de minte, agitând din când în când. Se răcește la
temperatura camerei, se adaugă 25 ml acid sulfuric 100 g/l (R) și peroxid de hidrogen – soluție
8
concentrată (R), picătură cu picătură, agitând ușor până la decolorare. La soluția limpede și incoloră
se adaugă 10 ml acid nitric (R), 15 ml nitrat de argint 0,1 mol/l și se încălzește la fierbere. Se
filtrează, se spală precipitatul cu acid nitric 10 g/l (R), se adaugă la filtrate 3 ml sulfat de amoniu-fer
(III)-soluție acidă 200 g/l (I) și se titrează cu tiocianat de amoniu 0,1 mol/l până la colorație roz-
roșiatică.
1 ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,003545 g clor.
1.4. Proprietățile farmacologice ale substanței active
DCI: Chlorquinaldolum
Sinonime: dicloroxichinaldina, Saprosan,
Clorchinaldolul face parte din clasa chimioterapicelor. Chimioterapicele antiparazitare sunt
substanțe semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenților biologici patogeni
pentru om și animale. Intră în subclasa chimioterapicelor antiparazitare – chimioterapice active în
tricomonază, giardioză și amebiază.
Clorchinaldolul este un derivat 8-hidroxichinolinic halogenat și este active ca amebicid
intestinal numit si antiseptic intestinal
Farmacocinetică:
- Administrat oral se absoarbe în proporție redusă, cel mult 25%;
- Realizează concentrații mari în intestine
Farmacodinamie:
- Spectul de acțiune: stafilococ, streptococ, enterococ, fungi patogeni (Candida), protozoare
(Tricomonas);
- Sunt active față de chisturile amebiene și indicate la purtătorii asimptomatici de chisturi;
- Pot fi utile uneori în dizenteria bacilară, enterite și enterocolite acute;
- Nu se dezvoltă rezistență;
Farmacotoxicologie:
- Halochinele sunt considerate medicamente cu risc, mai ales la doze mari.
Reacții adverse:
- Discomfort gastric, greață, vomă, diaree, cefalee;
- Fenomene de iodism, ocazional o ușoară creștere a volumului tiroidei;
9
- Foarte rar (tratamente prelungite) apare un sindrom de „neuropatie mielooptică subacută“ cu
tulburări neurologice, vegetative psihice, de vedere (mergând până la orbire)
Farmacoterapie: disbacterii intestinale, enterocolite, diaree estivală, dizenterie amebiana (forme
ușoare), candidoză și giardioză; plăgi infectate, infecții microbiene locale minore, micoze ale pielii.
Contraindicații:
Alergie la halochine, insuficiență renală sau hepatică severe, insuficiență cardiac gravă, sarcina
în primul trimestru. Atenție la supradozare; în cazurile acute tratamentul sistemic se administrează
cel mult o saptămână, în cele cronice cel mult o lună; în cazul asocierii cu alte preparate halochinice
(mexaform, mexase) nu se vor depăși (sumat) 750 mg/zi la adulți și 400 mg/zi la copiii școlari;
aceste preparate nu se administrează în cure successive, dacă durata totala a tratamentului depășește
o lună.
Farmacografie: oral – adulti: 1-2 drajeuri (100-200 mg) de 3 ori/zi
copii: 10 mg/kg corp pe zi.
10
Capitolul II. Forma farmaceutică
2.1. Formula de fabricație
Un drajeu din medicamentul Saprosan 100 mg conține:
- Substanța activă: clorchinaldol 100 mg
- Excipienți:
Amidon de porumb;
Lactoză monohidrat;
Gelatină;
Dioxid de siliciu coloidal anhidru;
Zahăr farmaceutic;
Talc;
Carbonat de calciu;
Dioxid de titan (E 171);
Polividonă K30;
Macrogol 6000;
Ceară galbenă;
Ceară Carnauba.
Masa unui drajeu este de 1,5 g din care 0,1 g (100mg) reprezintă substanța activă
(clorchinaldolul).
1,5 g – 0,1 g = 1,4 g reprezintă cantitatea de excipienți dintr-un drajeu.
1,5 g (masa unui drajeu)............0,1 g clorchinaldol......................1,4 g excipienți
70000 g (70 kg).......................................x...........................................y...............
X= 70000∗0,1
1,5 = 4666,66 g clorchinaldol
Y = 70000∗1,4
1,5 = 65333,333 g excipienți
11
70000 g (70 kg șarja) / 1,5 g (masa uni drajeu) = 46666 drajeuri clorchinaldol
Fiind condiționate în cutii cu un blister a câte 10 drajeuri, atunci:
46666 / 10 = 4666 cutii
Excipienții:
Zahărul (Saccharum - FRX): este un agent de umplere, o substanță naturală cristalină cu
multiple aplicații practice. Se utilizează ca formator de înveliș. Proprietățile ce îl recomandă ca
formator de înveliș sunt: solubilitatea în apă în concentrații ridicate, higroscopicitatea moderată și
toleranța.
Soluțiile de zahăr sunt numire și siropuri, în mod obișnuit se prepară siropuri de concentrație 64
% zahăr, concentrație la care se obțin soluții stabile la temperatura camerei. Prezența unor
aglutinanți în sirop va determina formarea unor legături adezive, prin dizolvarea acestora în masa de
zahăr.
Lactoza: se adaugă în soluțiile saturate de zahăr, în proporție de 10-15 % față de zahăr, pentru a
încetini procesul de cristalizare a acestuia.
Aglutinanții: au rolul de a lega straturile de acoperire de nucleu și între ele, într-o matriță
coerentă, prin formare de legături între excipienți. Exemple de aglutinanți: agar-agar,
carboximetilamidon, diferite tipuri de amidon, dextrine, gelatină, etc.
Lubrifianții favorizează procesele de acoperire prin creșterea mobilității nucleelor datorită
reducerii frecării nucleelor datorită reducerii frecării dintre nucleele individuale și deasemenea
previn formarea pulberii în fazele de uscare (agenți antiaderenți). Exemple: talc, stearat de
magneziu, etc.
Coloranții servesc la realizarea culorii straturilor finale de acoperire, având scop de protejare a
nucleului față de lumină sau doar efect estetic.
Aromatizanții se adaugă pentru îmbunătățirea acceptabilității produsului.
Agenții de netezire se adaugă în anumite etape ale procesului tehnologic, având rolul de a
uniformiza suprafețele straturilor de acoperire aplicate prin efecte de lubrifiere, aglutinare,
abraziune.
Agenții de lustruire se folosesc în fazele finale de acoperire, având rolul de a mări reflexia
luminii, intensificând strălucirea și culoarea suprafeței finale. Exemple: amestecuri de ceruri (ceară
de albine, ceară Carnauba).
12
2.2. Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului folosit
Medicamentul Saprosan se află sub formă de drajeuri. Drajeurile fac parte din categoria
„Comprimate acoperite” reprezentând comprimatele destinate să se dezagrege la nivelul stomacului
și care sunt prevăzute în Farmacopeea Română ed. a X-a (FRX) la monografia „Compressi
obducti”.
Conform FRX, suplimentul din 2004, drajeurile sunt comprimate acoperite cu unul sau mai
multe straturi formate din amestecuri de diverse substanțe, rășini naturale sau sintetice, gume,
gelatine, adaosuri insolubile inactive, zaharuri, substanțe plastifiante, polioli, ceruri, coloranți și
aromatizanți sau substanțe active.
În general acoperirea conferă formei farmaceutice realizate următoarele avantaje:
- Mascarea gustului și mirosului neplăcut al unor componenți (a reprezentat scopul inițial al
acestui tip de formă farmaceutică);
- Protecția substanței medicamentoase față de acțiunea unor factori externi;
- Protecția conținutului medicamentos față de inactivare sau descompunere în sucul gastric
sau protecția mucoasei stomacale față de acțiunea iritantă a unor substanțe medicamentoase,
printr-o formulare care să asigure dizolvarea învelișului numai în intestin;
- Evitarea unor incompatibilități dintre unele componente asociate în același preparat;
- Rezistență mărită față de solicitările mecanice;
- Îmbunătățirea aspectului produsului și facilitarea administrării;
- Identificarea mai ușoară a produsului medicamentos și implicit creșterea siguranței la
administrare.
Față de formele neacoperite pot prezenta unele dezavantaje:
- Fiind o etapă tehnologică suplimentară, acoperirea impune dotarea cu utilaje adecvate,
consum de energie și materiale care conduc la creșterea prețului de cost al produsului;
- Apariția unor probleme biofarmaceutice, biodisponibilitatea produselor acoperite fiind
inferioară celei a produselor de același tip, dar neacoperite, deoarece este necesar ca, după
administrare, învelișul să se dizolve, disperseze sau să se detașeze pentru a putea permite
ulterior eliberarea substanței active din forma farmaceutică.
13
Tehnologia de fabricare
A. Spațiile de producție
Fabricarea formelor farmaceutice solide dozate se realizează în industrie, în spații special
amenajate. Divizarea spațiului în compartimente corespunzătoare fiecărei faze a procesului
tehnologic este specifică produsului care trebuie acoperit. Se respectă compartimentarea și fluxul de
material și produs specifice pulberilor, granulelor, comprimatelor și capsulelor, fiind necesar
suplimentar un compartimen pentru prepararea formulărilor acoperite și altul pentru acoperirea
propriu-zisă.
B. Echipamente de acoperire
Procesul de acoperire cu zahăr constă în dispersarea asupra nucleelor a soluțiilor sau
suspensiilor agenților de acoperire, concomitent cu aplicarea unui curent de aer cald ce favorizează
îndepărtarea solventului.
Amestecarea nucleelor este realizată prin rostogolirea și căderea patului de nuclee în tobele de
acoperire sau prin tehnica suspensiei în aer. Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important
și trebuie să asigure obținerea unei acoperiri uniforme și netede, fără a se produce eroziunea
nucleelor.
Pulverizarea soluției sau a dispersiei. Dispersarea soluției sau a suspensiei de acoperire
deasupra nucleelor care alcătuiesc patul de nucleu se poate realiza în absența aerului, la presiune
înaltă, folosind așa numitele duze fără aer, sau cu ajutorul aerului, la presiune scăzută, folosind
duzele de aer.
Pulverizarea cu duze fără aer este un proces hidrodinamic, în care soluțiile sau suspensiile care
trebuie pulverizate sunt supuse unei presiuni ridicate, între 50 și 150 bari, folosind pompe sau
compresoare. Efectul de pulverizare depinde de vâscozitatea și tensiunea superficială a fluidului de
acoperire, de modelul duzei și intensitatea presiunii aplicate.
Pulverizarea cu duze cu aer este un proces cinetic în care fluidele de acoperire sunt pompate cu
diferite mijloace de suflate a aerului, la o presiune de 0,5-3 bari.
Uscarea învelișurilor. Operația de uscare este o etapă importantă a procesului de acoperire,
având influență asupra calității învelișului obținut și a timpului necesar acoperirii. În cele mai
clasice și simple acoperiri cu zahăr, este suficient să se sufle aer uscat de-a lungul suprafeței patului
de nuclee.
14
a. Tobele convenționale
Toba de acoperire convențională este alcătuită dintr-un rezervor care poate avea diferite forme și
care se rotește pe un ax înclinat, asigurând o amestecare a patului de nuclee.
Tobele sunt confecționate din oțel inoxidabil, pot prezenta diametre ce variază între 350 și 1600
mm, au diferite forme, sunt puse în mișcare de un motor electric cu o viteză de 15-40 rpm, iar axa
lor este înclinată la aproximativ 45°.
Procesul de acoperire a nucleelor în tobe constă în turnarea sau dispersarea prin pulverizare a
fluidului de acoperire asupra materialului din toba care se rotește. Se direcționează aerul cald,
provenit din diferite surse în tobă, către suprafața patului de nuclee, iar apoi acesta este eliminat prin
intermediul unui tub de evacuare.
Tipuri de tobe convenționale cu eficiență de uscare îmbunătățite:
- Toba PELLEGRINI are formă angulară, este prevăzută cu șicane și se rotește pe plan
orizontal.
- Toba de acoperire cu tub de imersie;
- Toba de acoperire cu un con în interior perforat.
15
b. Tobe perforate
Aceste sisteme de acoperire sunt prevăzute cu o tobă perforată care se rotește în jurul axei sale
în plan orizontal, într-o carcasă metalică.
Exemple de tobe perforate:
- Toba de acoperire perforată Glatt;
- Toba peforată Accela-Cota – perforațiile sunt prezente pe întreaga suprafață a tobei, iar aerul
cald de uscare este direcționat în tobă, traversează patul de nuclee care se rotesc și este
eliminat în partea opusă prin perforațiile tobei.
- Toba peforată Driacoater – suprafața tobei e nonagonală și prevăzută cu protuberanțe
perforate, orientate spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul cald pe sectoare.
c. Sisteme cu pat fluidizat sau suspensie în aer
Patul fluidizat respectiv tehnica suspensiei în aer oferă o alternativă importantă acoperirii în
tobe. În acest tip de echipament, nucleele care urmează a fi acoperite sunt menținute în stare de
plutire cu ajutorul unor curenți de aer controlați, care traversează patul de nuclee de jos în sus.
Pentru a obține un pat fluid omogen trebuie ca nucleele să fie de aceeași mărime și greutate.
Asupra nucleelor se pulverizează fin fluidul de acoperire, prin intermediul unei duze aflate în
partea inferioară, superioară a dispozitivului cilindric sau tangențial. Aerul cald care realizează
fluidizarea patului de nuclee asigură și uscarea acestora.
Cele mai importante sisteme în pat fluidizat sunt:
- Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat de tip WURSTER
- Dispozitivul GLATT-ZELLER
16
- Dispozitivul HKC Kugelcoater
Criterii de selecție a echipamentului de acoperire
În alegerea echipamentului de acoperire, trebuie să se țină seama, în primul rând, de cerințele
farmaceutice și proprietățile produsului de acoperit și ale materialului de acoperire, dar și de
aspectele economice și de securitate. Din gama largă de echipamente și procese de acoperire
disponibile, se vor selecta acelea care par a fi adecvate, iar apoi acestea sunt supuse unor teste
comparative pentru a evalua:
- Calitatea produselor obținute (aspect, uniformitate, rezistență, stabilitate a acoperirii);
- Construcția (sistem închis sau deschis, posibilitate de curățare);
- Funcționalitatea sistemului de aerosolizare a fluidului de acoperire;
- Sistemul de uscare;
- Durata procesului pentru o anumită încărcătură;
- Consumul energetic;
- Siguranța (protecție împotriva exploziilor, pierderea de material);
- Funcționarea procesului de control a echipamentului.
17
Procedeul de acoperire cu zahăr (drajefierea)
Acoperirea cu zahăr constă în aplicarea mai multor straturi de acoperire prin adăugarea repetată
de soluții sau suspensii de zahăr pe nuclee, prin turnare sau pulverizare, urmată de uscare după
fiecare adăugare. Ca nucleu se folosesc comprimate ce trebuie să prezinte o convexitate pronunțată
pentru a facilita acoperirea marginilor și o bună rezistență mecanică, având în vedere frecarea la
care sunt supuse în timpul rostogolirii.
În urma acestui procedeu de acoperire, volumul nucleelor crește până la 50%. Procesul de
acoperire este lent, poate dura de la câteva ore la câteva zile.
Procesul de acoperire cu zahăr poate fi împărțit în următoarele șapte etape:
- Izolarea nucleului;
- Prestratificarea (subacoperirea);
- Stratificarea (acoperirea);
- Uniformizarea (netezirea);
- Colorarea;
- Lustruirea;
- Imprimarea.
1. Izolarea nucleului se realizează pentru a le proteja de umiditatea din formulările de
acoperire, în vederea asigurării unei bune stabilități, dar și pentru a crește rezistența acestora la
rostogolire. Pentru izolarea nucleelor se aplică, cel mai adesea, o soluție alcoolică de șelac si
polivinilpirolidonă, acetoftalat de celuloză.
2. Prestratificarea sau subacoperirea este etapa care are ca scop rotunjirea marginilor nucleelor
și asigurarea unui bun contact între stratul izolator și următoarele straturi de acoperire. La începerea
operației de prestratificare nucleele pot fi încălzite la 30-40°C, prin introducerea unui curent de aer
cald în toba de acoperire, fapt ce scurtează perioada de uscare. Mișcarea de rotație a tobei este foarte
lentă, uneori fiind rotită doar la anumite intervale de timp. Prestratificarea constă în adăugarea
rapidă și în exces a unui sirop de zahăr vâscos peste nucleele care se rostogolesc. Când acestea
încep să se lipească, se adaugă imediat pulbere de acoperire cu scopul de a reduce aderarea acestora
apoi se usucă. Operația se repetă de 3-5 ori, obținându-se un înveliș intermediar de acoperire în care
alternează straturile de aglutinant și pulbere. Ca soluții de acoperire se folosesc siropuri de zahăr
care conțin o proporție mare de aglutinanți (peste 10%) cum ar fi: gumă arabică,
carboximetilceluloză sodică, gelatină etc.
Concentrația zahărului în sirop trebuie să fie de peste 50%, pentru a nu pătrunde apă în nucleu,
18
ca urmare a unui conținut mare de apă. Pulberile care se adaugă au rol de acoperire, umplere și
legare și pot conține: amidon, zahăr, fosfat de calciu, carbonat de calciu, talc, caolin, dextrine,
cacao, etc.
În urma acestui proces de prestratificare, apare o creștere în greutate considerabilă a nucleului.
Pulverizarea rapidă a siropului de acoperire asigură o distribuire mai bună a acestuia și o scădere a
frecării nucleelor.
3. Stratificarea sau acoperirea are ca scop uniformizarea suprafețelor neregulate ale nucleelor,
generate în etapa de prestratificare și asigură creșterea în greutate a nucleelor cu până la 40% din
greutatea inițială. Această etapă urmează după prestratificare și diferă de aceasta mai mult ca
metodă de lucru, decât ca și compoziție a fazelor. Pentru stratificare, se adaugă siropul de acoperire,
o soluție saturată de zahăr care conține și alte ingrediente solide, iar apoi pulberea de acoperire,
fiind permis un timp mai lung pentru distribuirea acestora înainte de a începe uscarea. Uneori
stratificarea necesită adăugarea succesivă a 15-20 de straturi și este etapa cea mai importantă din
punct de vedere cantitativ.
4. Uniformizarea sau netezirea se realizează pentru a elimina suprafața rugoasă rezultată după
stratificare. Această etapă este necesară înainte de colorare, în cazul în care straturile anterioare de
acoperire nu sunt suficient de netede și asigură strălucirea comprimatelor, dar nu trebuie confundată
cu etapa de lustruire. În procesul de uniformizare, se adaugă inițial câteva straturi de sirop vâscos,
iar apoi se aplică sirop diluat în straturi succesive. Uneori, siropul diluat poate conține un procent
scăzut de dioxid de titan (1-5%) ca opacifiant. În această etapă, nu este necesară o uscare completă
între două adăugiri. O umiditate reziduală este benefică, dar să nu fie în exces pentru a nu obține
învelișuri moi de zahăr.
5. Colorarea completează procesul de acoperire și se realizează la sfârșitul etapei de
stratificare sau acoperire. Excipienții ca sulfat de calciu, carbonat de calciu, talc, hidroxid de
aluminiu sub formă de pudră fină acționează ca și pigmenți albi.
6. Acoperirea uniformă constă în aplicarea repetată a unei singure formulări de sirop începând
uneori cu faza de izolare și terminând cu cea de colorare și uniformizare. Utilizând o astfel de
structură complexă sunt suficiente doar câteva aplicări, nu este necesar transferul nucleelor în tobe
curate în timpul procesului și spălarea sistemului de pulverizare.
Formulele destinate acoperirii uniforme conțin zaharuri, lianți, inhibitori de cristalizare, agenți
de netezire și uniformizare, agenți de umplere.
19
7. Lustruirea este operația care conferă comprimatelor acoperite luciul final și strălucire.
Aceasta se realizează cu ceară de albine, ceară Carnauba, parafină solidă, singure sau în amestec.
Lustruirea se poate realiza în două moduri, uneori nucleele fiind transferate în altă tobă. Prima
variantă constă în pulverizarea unei soluții diluate de ceară în solvent organic pe suprafața
comprimatelor acoperite reci, într-o tobă curată. În cazul tobelor de capacitate mică viteza de rotație
a acestora trebuie să fie redusă, iar axa ușor înclinată. O altă posibilitate este utilizarea tobelor
speciale de lustruire căptușite în interior cu pânză folosindu-se ceară, soluții calde sau emulsii de
ceară în solvenți organici. Cantitatea de ceară necesară pentru lustruire este de 20-50 mg/m2, un
exces cauzând suprafețe sensibile la atingere.
8. Imprimarea unui anumit cod pe suprafața comprimatelor acoperite permite, împreună cu
alte caracteristici (mărime, formă, culoare), identificarea produsului și chiar a producătorului.
Ambalarea se realizează în blistere PVC/Al. Acestea asigură produselor acoperite o
protecție suplimentară față de factorii de mediu. Blisterele se introduc apoi împreună cu prospectul
în cuti de carton inscripționate corespunzători. Saprosanul se prezintă sub forma unei cutii cu un
blister PVC/Al a 10 drajeuri.
20
21
2.3. Metode de analiză a formei farmaceutice
Aceste metode de analiză cuprind o serie de verificări impuse de farmacopei sau de normele de
fabricare a drajeurilor (forme farmaceutice acoperite). FRX și suplimentele prevăd determinarea
următorilor parametri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea masei, uniformitatea
conținutului, testul de dezagregare și testul de dizolvare.
Determinări fizico-chimice
Examenul caracterelor macroscopice
Caractere vizuale
Comprimatele acoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, fără pete, suprafață
plană sau convexă, continuă, lucioasă; sunt albe, mate sau colorate și pot prezenta pe una sau pe
ambele fețe diferite inscripționări. În general greutatea învelișului nu trebuie să depășească
greutatea nucleului.
Caractere olfactive
Trebuie să se detecteze un miros specific al substanțelor medicamentoase sau auxiliare: mentol,
arome, parfumuri.
Caractere tactile
La atingerea cu mâna, trebuie să prezinte o suprafață netedă, lucioasă, fără asperități sau
crăpături. Au o aderență bună pe mucoasa orala.
Determinarea caracterelor dimensionale
Pentru evaluarea calității , sunt foarte importanți și parametri ca: masa, înalțimea, diametrul.
Determinarea diametrului și a grosimii sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de
fabricare.
Variațiile în greutate trebuie să sse încadreze între limitele stabilite în modul următor: se
cântăresc 30 de drajeuri și se stabilește greutatea medie pe drajeu, un număr de 27 de drajeuri
cântărite exact nu trebuie să prezinte variații în greutate mai mari de ± 10%, iar restul de 3 drajeuri,
de ± 15% față de greutatea medie.
Determinarea conținutului în substanță activă se face după îndepărtarea stratului de
drajefiere colorat prin ușoară spălare și uscare timp de 30 de minute la temperatura de 50°C. Față de
conținutul în substanță activă prevăzută se admit următoarele abateri:
- Până la 0,10 ±10%
- Peste 0,10 ±5%
22
Identificarea și determinarea purității substanței medicamentoase:
- identificarea și controlul purității prin determinarea constantelor fizico-chimice:
punct de topire, punct de fierbere, punct de picurare, interval de distilare, pierdere prin
uscare,densitate, vâscozitate, putere rotatorie, indice de refracție, indice de peroxid, indice de iod,
indice de saponificare, indice de hidroxid.
- identificarea prin reacții chimice: a substanței medicamentoase ca atare
- identificarea prin metode fizico-chimice:spectrofotometria în ultraviolet și vizibil,
spectrofotometrie în infraroșu, polarografie, metode cromatografice (cromatografie pe hartie,
cromatografie în strat subtire,electroforeza, cromatografie de gaze, HPLC-cromatografie de lichide
de înaltă performanță)
- controlul purității substanței medicamentoase: controlul impurităților anorganice, controlul
impurităților organice, controlul impurităților biologice (pirogene, toxice, hipotensive, etc)
- determinarea apei din proba de analizatprin 2 metode: titrarea cu reactiv Karl-Fischer( soluție
metanolică de dioxid de sulf, iod și piridină) și antrenarea cu vapori de solvenți organici.
Dozarea substanțelor medicamentoase prin :
- metode chimice (gravimetrice, titrimetrice acido-bazice în mediu apos și în mediu anhidru,
volumetrie prin precipitare, complexonometrie, nitritometrie, redoxometrie, pierdere prin uscare,
reziduu prin calcinare
- metode fizico-chimice: electrometrice (potențiometrie, polarografie), spectrometrice
(spectrofotometria în UV, spectrofotometria de absorbție atomică), cromatografia de lichide de
înaltă performanță (HPLC)
Determinari biologice în controlul medicamentelor :
- controlul sterilității
- contaminarea microbiană
- controlul eficacității conservanților antimicrobieni
Determinări farmacotehnice:
- dezagregare – este testul prin care se determină timpul necesar transformării comprimatelor
în particule fine atunci când sunt introduse într-un mediu lichid în condiții specifice;
Controlul dezagregării: drajeurile gastrosolubile trebuie să se dezagrege în cel mult 60 minute,
în soluție acidă de pepsină. Drajeurile enterosolvente trebuie să reziste 120 minute în soluție acidă
de pepsină și trebuie să se dezagrege în cel mult 60 min în soluție alcalină de pancreatină.
- dizolvare – testul prevăzut de farmacopee prin care se stabilește cantitatea de substanță
23
activă dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală, într-un anumit timp. În
monografia individuală se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numărul de rotații pe
minut, metoda de dozare a substanței dizolvate, cantitatea minimă de substanță activă( în procente
față de conținutul declarat), care trebuie să se dizolve în timpul sau în timpii-test.
Cantitatea de cenușă rezultată nu poate depăși cantitățile de talc sau alți excipienți de natură
anorganică insolubili în acid clorhidric 10% (R), indicați în formula de preparare a produsului.
Determinarea bioechivalenței. Acest proces se efectuează pe loturi de animale și, ulterior, pe
oameni care trebuie să îndeplinească anumite condiții referitoare la varstă, sex, stare fiziologică și
patologică ș.a. și care sunt tratați în condiții standardizate conform normelor în vigoare în vederea
obținerii de rezultate privind echivalența medicamentelor.
Controlul bacteriologic: comprimatele nu trebuie să fie infestate cu germeni patogeni.
24
Capitolul III. Controlul calității formei farmaceutice
Controlul calității este partea din „Buna practică de fabricație” care se referă la operațiile de
verificare a nivelului calității: acceptarea sau refuzul materiilor prime, intermediare sau finite și
estimarea stabilității produselor farmaceutice în timp.
Controlul se definește prin „verificarea conformității cu caracteristicile prestabilite pentru un
medicament, urmate de o apreciere sau judecată”.
Calitatea unui medicament este asigurată prin efectuarea unui control sever și permanent,
care are la bază metode, procedee și teste specifice.
Astăzi, conceptul de control al calității a evoluat la cel de asigurare a calității și la calitate
totală. Controlul calității totale este conceptul de a produce un medicament perfect printr-o serie de
măsuriși exigențe organizate pentru a preveni sau elimina erorile la toate nivelurile de fabricare.
Controlul calității este asigurat de „Serviciul de asigurare a calității” care răspunde de
fiecare șarjă realizată în întreprindere.
Calitatea medicamentelor este creată pe tot parcursul lungului și dificilului proces de
concepție și producere, începând cu design-ul uzinei de medicamente și continuând cu design-ul
produsului și al procesului de fabricație propriu-zis. Design-ul produsului include cercetarea și
dezvoltarea, preformularea, considerații fizice, chimice,, terapeutice și toxicologice, medicamentul
fiin supus în toate aceste etape unui riguros control fizic, chimic si biologic.
Odată cu trecerea la producția industrială a medicamentului, pentru controlul analitic sunt
luate în considerare materiile prime(incluzând specificări și teste pentru substanțele
medicamentoase și auxiliare), operațiile de producție, cât și controlul pe tot parcursul procesului de
fabricație a medicamentului și proceduri specifice de inspecție pentru produsul finit.
Controlul materiilor prime
Acest control este efectuat pe materiile prime achiziționate și aflate în depozitul fabricii,
înainte ca ele să intre în procesul de producție. Fiecare container cu materie primă este însoțit de un
buletin de analiză, care atestă identitatea și puritatea sa.
Dintre substranțele auxiliare, diluanții sunt componenții în proporția cea mai mare.
Pentru diluanți, sunt importante proprietățile fizice:culoare, gust, miros cât și puritatea chimică. În
cadrul excipienților lianți, se verifică vâscozitatea, proprietate importantă pentru capacitatea de
aglutinare. Eficacitatea lubrifianților depinde de mărimea particulelor care se determină prin
25
procedeele descrise la pulberi. De asemenea, aromatizanții, edulcoranții și coloranții se controlează
prin metode specifice pentru identificare și puritate.
De asemenea, sunt controlate materialele și recipientele de condiționare și etichetele pentru a se
constata asigurarea producției funcționale, furnizată de sistemul de închidere a recipientului, contra
unor factori externi de umiditate, oxigen, lumină, evaporare, cât și a eventualelor interacțiuni între
medicamente sau între medicament și recipientul de condiționare.
Tot acest control laborios și permanent nu se poate efectua decât pe eșantioane prelevate prin
randomizare din fiecare lot de fabricație. În afară de acest control, în industrie se mai efectuează în
mod obligatoriu și un control continuu pe rpobe luate la intervale de timp, determinate prin calcul
statistic. Acest control se integrează în ansamblul de măsuri luate pentru supravegherea fabricației.
Astfel este, de exemplu, controlul microbiologic al blocului steril, care trebuie efectuat regulat.
Calitatea omogenă a unui lot de fabricație se obține respectând riguros toate fazele de fabricare
și condiționare supraveghind să nu se utilizeze decât materii prime perfect controlate.
Asigurarea calității depinde mult și de prelevarea corectă a eșantioanelor, adecvată testelor și
procedeelor analitice, cât și de dozare a formei finite. Toate controalele efectuate sunt înscrise în
dosarul lotului de fabricare a medicamentului.
Eșantioanele de materii prime și de produse finite trebuie să se păstreze într-o eșantiotecă timp
de un an și vor fi examinate sistematic în cazul unor reclamații privind comercializarea
medicamentului. De asemenea, recomandări particulare privesc reactivii și substanțele de referință
utilizate în procedeele analitice. Pentru unele categorii de medicamente se prevede un control
dublu. Astfel de produse sunt menținute în carantină, chiar după ce au fost declarate conforme
normelor de calitate de către fabricant, până cand aceste rezultate sunt confirmate de un labotaror
de control guvernamental care să autorizeze comercializarea lor.
O altă etapă o constituie supravegherea calitații medicamentelor în stadiul de comercializare.
La nivelul depozitelor și farmaciilor se efectuează investigații periodice privind medicamentele
industriale stocate sau care urmează să fie distribuite. Controlul calității medicamentelor industriale
se efectuează și pe parcursul utilizării lor, pentru urmărirea stabilității, eficacității, verificarea
timpului de valabilitatea.
Rezultatele controalelor efectuate se utilizează la întocmirea unei fișe de control pentru
formula de fabricare și procesul de preparare.
26
Biofarmacie. Biodisponibilitate
Biodisponibilitatea produselor solide acoperite este inferioară a produselor de același tip, dar
neacoperite, deoarece este necesar ca după administrare, învelișul să se dizolve, să disperseze sau să
se detașeze pentru a permite ulterior eliberarea substanței active din forma farmaceutică.
Pe scara biodiponibilității substanței medicamentoase, formele farmaceutice acoperite dețin
ultimul loc, absorbția scade în ordinea:
Soluții > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite
Prezența învelișului oferă o barieră fizică între nucleu și fluidele gastrointestinale.
Îndepărtarea învelișului reclamă o perioadă mai prelungită de timp pentru dezagregare,
determinată de natura învelișului.
Capitolul IV. Încadrarea farmacologică a medicamentului
Saprosanul intră în:
I. Clasa mare a Chimioterapicelor antiparazitare
1. Antiprotozoarice
A. Chimioterapice active în tricomonază, giardioză și amebiază
a. derivați de 8-hidroxichinolina
27
Capitolul V. Reguli de bună practică de fabricație
Sistemul de autorizare de fabricaţie conferă siguranţa faptului că toate medicamentele
autorizate pe piaţa europeană sunt fabricate numai de fabricanţi autorizaţi, ale căror activităţi sunt
în mod regulat inspectate de autoritatea competentă. Autorizaţiile de fabricaţie sunt necesare pentru
toţi fabricanţii de produse farmaceutice din Comunitatea Europeană (CE), indiferent dacă produsele
sunt vândute în interiorul sau în afara Comunităţii. Ordinul ministrului sănătăţii nr. 905/2006
privind aprobarea Principiilor şi liniilor directoare de bună practică de fabricaţie pentru
medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaţie clinică transpune în legislaţia
românească Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar prezentul Ghid privind buna practică de
fabricaţie (BPF) detaliază şi explicitează principiile şi liniile directoare de BPF. Regulile se aplică
tuturor proceselor de fabricaţie care necesită autorizaţia la care se face referire în articolul 748 al
Legii 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, Titlul XVII - Medicamentul şi, de asemenea,
tuturor celorlalte procese de fabricaţie la scară mare, cum sunt cele efectuate în farmaciile de circuit
închis din spitale şi fabricaţiei medicamentelor pentru studii clinice.
Ghidul privind buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman conţine două
părţi: Partea I, care cuprinde cerinţele de bază pentru fabricaţia medicamentelor şi Partea a II-a,
care cuprinde cerinţele de bază pentru substanţele active folosite ca materii prime. Capitolele Părţii I
privind „cerinţele de bază" încep cu principiile, aşa cum au fost ele definite în Ordinul ministrului
sănătăţii nr. 905/2006. Capitolul 1, referitor la Managementul Calităţii, subliniază conceptul
fundamental de asigurare a calităţii, aşa cum este aplicat în fabricaţia medicamentelor în
continuare, fiecare capitol conţine un Principiu care subliniază obiectivele asigurării calităţii
din acel capitol şi un text care furnizează suficiente detalii, astfel încât fabricanţii să devină
conştienţi de aspectele esenţiale care trebuie luate în considerare în implementarea principiului.
Partea a Il-a, elaborată pe baza documentului Conferinţei Internaţionale pentru
Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele farmaceutice active", a fost implementată în 2001 ca
Anexă la Ghidul BPF european, respectiv Anexa 16 a Ghidului BPF românesc, aprobat prin
Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1058/2003.
Pe lângă aspectele generale de bună practică de fabricaţie subliniate în Părţile I şi a Il-a, sunt
incluse o serie de anexe care furnizează detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru
unele procese de fabricaţie, se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru
28
medicamente sterile şi pentru radiofarmaceutice şi/sau pentru medicamente biologice). Fabricaţia de
medicamente se efectuează în acord cu Ghidul privind buna practică de fabricaţie şi nu se conduce
după standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaţiile de
standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru
implementarea unui sistem al calităţii în sectorul farmaceutic.
Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar terminologia lor nu a fost implementată
în prezenta ediţie a ghidului.Regulile generale GMP se aplica si organizatiilor din industria de
medicamente care produc, prelucreaza, servesc, depoziteaza, pastreaza, transporta si desfac aceste
produse. Aplicarea regulilor de bune practici privind igiena și procesul de producție în industria de
medicamente se desfășoară în condiții de igienă și de fabricație corespunzătoare.
Regulile de buna practică se vor referi la :
1. Definirea clară a procesului de fabricație și revizuirea lui sistematică în acord cu experiența
dobândita, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase
de calitatea cerută si în conformitate cu specificațiile lor;
2. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale
acestuia;
3. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume:
a. personal calificat si instruit în mod corepunzator;
b. local si spațiu adecvate;
c. echipamente, și întretinere corespunzatoare;
d. materiale, recipiente si etichete corespunzatoare;
e. proceduri si instructiuni aprobate;
f. depozitare si transport corespunzatoare.
4. Redactarea clară și fără ambiguități a instrucțiunilor și procedurilor, aplicabile în mod
specific facilităților respective;
5. Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;
6. Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate
etapele procesului de fabricație, evidențiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei și
procedurii, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ specificațiilor; abaterile
semnificative trebuie înregistrate si analizate în detaliu;
29
7. Documentele de fabricație și de distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al
unei serii; acestea trebuie sa fie păstrate și să fie exprimate într-o formă clară si accesibilă;
8. Distribuția produselor medicamentoase în condiții care să nu prejudicieze calitatea acestora;
9. Existența unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;
10. Examinarea reclamațiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea
cauzelor defectelor de calitate si luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce privește produsul
necorespunzător reclamat, cât si pentru prevenirea repetării deficienței.
11. Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreuna cu măsurile de protecție a
fabricației, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor și produselor.
12. Localurile trebuie să fie riguros întretinute asigurându-se ca operațiile de întretinere și
reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curățate și,
unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
13. Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilația trebuie să fie corespunzatoare astfel încât să
nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricației și depozitării produselor
medicamentoase, fie asupra bunei funcționări a echipamentului
14. Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecție maximă
împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.
15. Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de
producție, de depozitare și de Control al calității nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru
personalul care nu lucrează acolo.
Capacitatea unei companii de a respecta aceste reguli este garantată de certificate emise de către
autoritățile de stat. Ministerul Sănătății exercită controlul de specialitate al activității farmaceutice
desfășurate de toate unitățile, persoane juridice, și de persoanele fizice în domeniul producerii și
distribuției produselor farmaceutice și a altor produse de uz uman: fabricare, controlul calității,
depozitare, eliberare, publicitate, import-export.
30
Capitolul VI. Bibliografie
1. Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005;
2. Farmacopeea Română, Ed. X, Editura Medicală, București 2005
3. Gh. Dănilă,Chimie farmaceutică vol.1, Editura All, 1996
4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa, Tehnologie farmaceutică vol III, Ed. Polirom, Iaşi,
2009;
5. Sorin Leucuța, Tehnologie farmaceutică industrială , Editura Dacia, 2001
6. C. Oniscu, Chimia și tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, bucurești, 1988.
7. Emil A. Popescu, Gh. Panaițescu, Acțiuni adverse medicamentoase, Editura Medicală,
București 1972.
8. Memomed 2012