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Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la(+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine
Mauro Neves Muniz
To cite this version:Mauro Neves Muniz. Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine. Autre. Universit Joseph-Fourier - Grenoble I, 2006. Franais.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00129103https://hal.archives-ouvertes.fr
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UNIVERSIT JOSEPH FOURIER GRENOBLE I
THESE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE LUNIVERSITE JOSEPH FOURIER GRENOBLE I
Discipline : CHIMIE
Prsente et soutenue publiquement par
MAURO NEVES MUNIZ
le 10/07/2006
Synthse dalcalodes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la ()-camptothcine
Prof. Jean-Luc DECOUT Prsident
Prof. Nina KANN Rapporteur
Prof. Pascal NEBOIS Rapporteur
Dr. Andrew E. GREENE Directeur de Recherche
Dr. Alice KANAZAWA Directeur de Recherche
Thse prpare au sein du L.E.D.S.S 3(Laboratoire dEtudes Dynamiques et Structurales de la Slectivit)
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REMERCIEMENTS
* Que toutes les personnes mayant permis de mener bien ce travail de thse soient
assures de ma gratitude.
* Je tiens, tout dabord, exprimer ma profonde reconnaissance et remercier mon
Directeur de recherche le Dr. Andrew GREENE, qui ma reu dans son laboratoire et ma
beaucoup aid pendant tout le droulement de ma thse. Sa simplicit, sa disponibilit et
son attention ont t fondamentaux pour la russite de mon travail de recherche. Merci
galement de son temps consacr et de sa confiance tmoigne pendant toutes ces annes.
Merci aussi lui davoir trouv le financement dune partie de ma thse, ce qui ma permis
de sjourner en France et de pouvoir sans souci y prparer mon doctorat.
* J'aimerais galement exprimer toute ma gratitude ma Directrice de Recherche Dr. Alice
KANAZAWA-DELAIR, d'avoir tenu maider pendant toute la construction et
lexcution de cette recherche. Sa dtermination et sa comptence ont t essentielles pour
laboutissement de cette thse. Mme dans les moments les plus difficiles, lorsque rien ne
semblait fonctionner correctement, elle a toujours su trouver une rponse mes problmes.
Alors, un grand et particulier remerciement pour lintrt quelle a port mon travail et
pour sa prsence sans dfaillance mes cts.
* Je tiens galement remercier les membres du jury pour avoir accept de juger mon
travail de thse : Pr. Nina KANN du Department of Chemical and Biological Engineering
in Chalmers University of Technology (Gteborg, Sude) ; Pr. Pascal NEBOIS, de
lInstitut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de lUniversit Claude Bernard -
Lyon I ; et Pr. Jean-Luc DECOUT, Directeur du DPM (Dpartement de Pharmacochimie
Molculaire) de la Facult de Pharmacie de Grenoble. Merci eux d' avoir bien voulu
examiner ce manuscrit avec beaucoup dintrt et de m'avoir fait parvenir leurs rapports
bien dtaills. Quils trouvent ici lexpression de mes sincres remerciements pour le
temps et la peine consacrs.
* Un grand merci galement aux chercheurs du LEDSS 3, Philippe DELAIR, Jean-Pierre
DEPRS, Yves GIMBERT et Jean-Franois POISSON pour leur appui, et galement leur
aide et leurs prcieux claircissements bien importants pour la ralisation de ce travail.
Merci pour leur sympathie, leur gentillesse et leur amiti.
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* Merci Eliane pour toutes les petites aides, pour sa disponibilit, son attention et son
efficacit apportes mes petits problmes. Ton aide a toujours t un rconfort pour moi.
* Merci Solange qui a t toujours prsente (heureusement) au laboratoire pendant mon
travail, ses vacances ayant toujours t synonyme de "chaos" au labo... De plus, son
nergie positive (tout le temps en train de chanter) et ses petits messages de motivation
mont aid passer les quelques moments difficiles de mon sjour en France.
* Merci toi, Marie, la grande soeur au laboratoire, mme si tu es partie vers de nouveux
challenges, ton amiti restera toujours dans mes chers souvenirs.
* Merci Natalie LJUNGDAHL, pour les tudes prliminaires ralises sur lapproche de
la camptothcine.
* Pendant plus de 4 annes au sein du LEDSS 3 jai vu beaucoup de gens passer par le
laboratoire, et comme toujours ce sont les bons souvenirs et les grandes amitis qui vont
me manquer le plus mon retour au Brsil. Je commence par Amaury, mon voisin de labo
qui malheureusement, je n'ai pu apprendre le foot. Stphanie la courageuse, et Caroline la
dtermine. Gajju et Urvish, les indiens, toujours avec le sourire. Pour eux, il ny avait pas
de mauvaise journe ! Christophe et Audrey, le seul mariage au labo pendant mon sjour
en France. Avec Denesh, le mcanicien, pas de problme avec les voitures ! Wei et les
petits gteaux chinois. Regan et son effort pour parler franais. Katarina, le dbut de
l"invasion" slovaque. Matej, la suite de linvasion slovaque. Karima, ma collgue danne.
Amael, la "blonde" du labo, peut-tre le plus grand "bosseur" parmi les thsards, et son
bras de fer avec Julien. Sbastien, le nouveau Canadien. Arturo, lancien (la grosse tte).
Aurlien, qui il fallait cacher les bouteilles de cachaa. Julien, le petit gnie. Benjamin, il
faut t'entraner plutt au volley et oublier le foot ! Thomas, le plus grand mangeur de pastel
de toute la France. Et tant dautres que peut-tre jai oubli de citer, mais qui resteront
toujours dans mes meilleurs souvenirs. Merci aux gens du LEDSS 2, Fabrice, Jeremy,
Olaf, Malek et une mention spciale Stphane Torrelli, qui ma beaucoup aid pour les
premires corrections.
* Merci Ariane JAMET, davoir lu et rectifi lexpression franaise de ce document.
-
* Merci Jonas et Betina, nos amis brsiliens, qui ont partag avec mon pouse et moi
nombre de bons moments Grenoble ! Courage vous dans vos prochaines conqutes
professionnelles !
* Merci mes frres Leandro, Evandro, Mauricio et Mucio pour leur amiti et tous les
bons moments passs ensemble. Merci galement mes amis et amies du Brsil. Je pense
trs fort ceux qui ont pens moi pendant ces longues annes et qui, peut-tre mme sans
le savoir, mont toujours soutenu grce leurs messages lectronique, reus lorsque la
distance tait trs difficile supporter
* Merci mon pre Mucio Mendes MUNIZ de mavoir appris, ds ma tendre enfance,
limportance des amitis et de la vraie famille. Mme si tu nes plus parmi nous, je
voudrais t'exprimer ma reconnaissance et ma saudade de nos heureux moments passs.
Jai lhonneur de te ddier cette thse, papa, ainsi qu' ma mre Nadir MUNIZ. Alors
maman, que pourrais-je te dire pour que tu saches quel point je te sais gr ? Un norme
merci toi qui, ds le dbut de cette longue aventure, mas toujours accord ton entier
soutien afin que je puisse russir mon doctorat ! Sois certaine de mon affection, de mon
immense gratitude et de mon amour ! Cette thse, je lai ralise en grande partie grce
toi, maman, et je ten serai ternellement reconnaissant.
* Merci enfin et tout particulirement Raquel JANISSEK-MUNIZ, mon pouse chrie,
l'initiatrice de toute cette aventure doctorale. Des moments difficiles passs en France,
surtout aprs ton dpart en 2004, me font me rappeler une simple chose... que je ne peux
vivre sans toi. Tout ce que j'ai russi faire en France a une "touche" de toi... Merci pour
ton soutien, pour ta prsence et pour ton amour... Maintenant, cest un nouveau chapitre de
notre vie qui va commencer et jespre tavoir toujours mes cts pour raliser et
affronter tout ce que la vie nous rserve dsormais.
-
1
TABLE DE MATIERES
ABREVIATIONS UTILISEES ............................................................................... 5
INTRODUCTION GENERALE............................................................................. 9
I. LES ALCALODES............................................................................................ 11
I.1. Introduction............................................................................................................. 13
I.2. La classification des alcalodes............................................................................... 15
I.3. Structure et activits biologiques de quelques alcalodes .................................... 17I.3.1. Alcalodes drivs de lornithine.................................................................................... 17
I.3.2. Alcalodes drivs de la lysine ....................................................................................... 20
I.3.3. Alcalodes drivs de la tyrosine et de la phnylalanine................................................ 21
I.3.4. Alcalodes drivs du tryptophane ................................................................................. 23
I.3.5. Alcalodes drivs de lacide anthranilique ................................................................... 26
I.3.6. Alcalodes drivs de lacide nicotinique....................................................................... 27
I.3.7. Alcalodes drivs de lhistidine .................................................................................... 28
I.3.8. Alcalodes produits partir de ractions damination.................................................... 28
I.4. Conclusion................................................................................................................ 29
II. LA (+)-ANATOXINE-A ................................................................................... 31
II.1. Introduction ........................................................................................................... 33
II.2. Approches synthtiques ........................................................................................ 34II.2.1. Synthses de Rapoport et coll. (1984) et (1990)........................................................... 35
II.2.2. Synthse de Somfai et hman (1992)......................................................................... 40
II.2.3. Synthse de Skrinjar et collaborateurs (1992) ............................................................. 42
II.2.4. Synthse de Aggarwal et collaborateurs (1999) ........................................................... 44
II.2.5. Synthse de Seitz et collaborateurs (2000) ................................................................... 46
II.2.6. Synthse de Mori et coll. et celle de Martin et coll., (2004)......................................... 47
III. APPROCHE ASYMTRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A PARCYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCTNE....................................... 51
III.1. Introduction.......................................................................................................... 53III.1.1. Cycloaddition du dichloroctne ................................................................................. 53
III.1.2. La cycloaddition asymtrique du dichloroctne ........................................................ 55
III.1.3. Expansion de cycle des dichlorocyclobutanones......................................................... 56
-
2
III.2. Approche de la (+)-anatoxine-a .......................................................................... 59III.2.1. Prparation des dichlorocyclobutanones ..................................................................... 60
III.2.2. Prparation des -lactames .......................................................................................... 62
III.2.3. Obtention de lintermdiaire cl 139 ........................................................................... 63
III.2.4. Etape de cyclisation..................................................................................................... 67
III.2.5. Coupure de linducteur ................................................................................................ 68
III.3. Conclusion ............................................................................................................ 72
IV. PARTIE EXPRIMENTALE ........................................................................ 73
V. LA CAMPTOTHECINE .................................................................................. 95
V.1. Introduction............................................................................................................ 97V.1.1. La topoisomrase I et le mcanisme daction de la camptothcine .............................. 98
V.1.2. Analogues importants de la camptothcine ................................................................ 100
V.1.3. tudes de relation structure-activit ........................................................................... 105
V.2. Approches synthtiques....................................................................................... 106V.2.1. Synthse de Corey et collaborateurs (1975) ............................................................... 109
V.2.2. Synthse de Wall et collaborateurs (1987) ................................................................. 111
V.2.3. Synthse de Ciufolini (1997) ...................................................................................... 112
V.2.4. Synthse dImura et collaborateurs (1998)................................................................ 114
V.2.5. Synthse de Curran et collaborateurs (1998)............................................................. 115
V.2.6. Synthse de Comins (2001) ........................................................................................ 117
V.2.7. Synthse de Bennasar et collaborateurs (2002) ......................................................... 118
V.2.8. Synthse de Boger (2002)........................................................................................... 120
VI. APPROCHE DE LA CAMPTOTHCINE BASE SUR LACYCLOADDITION [3+2] ................................................................................... 123
VI.1. Bref rappel sur les travaux rcents du laboratoire dans ce domaine............ 125
VI.2. Une approche alternative pour accder la camptothcine .......................... 130VI.2.1. Etude pour lobtention du compos 305.................................................................... 131
VI.2.2. Modification de notre approche ................................................................................ 136
VI.2.3. Essais prliminaires pour lobtention du compos 319............................................. 137
VI.2.4. Prparation du benzyl vinyl ther et tape de cycloaddition [3+2] ........................... 138
VI.2.5. Obtention de la 3-hydroxy pyridone 319 .................................................................. 139
VI.2.6. Etapes de triflation et de couplage au palladium....................................................... 139
VI.2.7. Etape de rduction et de protection ........................................................................... 141
VI.2.8. Obtention de la ctone 321........................................................................................ 142
VI.2.9. Etape de cyanosilylation et obtention de la camptothcine....................................... 143
-
3
VI.3. Conclusion........................................................................................................... 145
VII. PARTIE EXPERIMENTALE..................................................................... 147
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................... 171
ANNEXE ............................................................................................................... 181
-
4
-
5
ABREVIATIONS UTILISEES
AcOH Acide actique
ADN Acide dsoxyribonuclique
AIBN 2, 2-azobisisobutyronitrile
APTS Acide para-tolunesulfonique
aq. Aqueux
9-BBN 9-borabicyclo[3.3.1]nonane
Bn Benzyle
Boc tert-butoxycarbonyle
Bu Butyle
cat. Catalytique
Cbz Benzyloxycarbonyle
CCM Chromatographie sur couche mince
CI Ionisation chimique
coll. Collaborateurs
conc. Concentr
CPT Camptothcine
Dplacement chimique en ppm
d Doublet
dd Doublet de doublet
DBH 1,3-dibromo-5,5-dimthyldantoine
DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undc-7-ne
DCE Dichlorothane
DCI Ionisation chimique par dsorption
DCM Dichloromthane
DDQ Dihydroquinidine
DHP 3,4-dihydro-2H-pyrane
(DHQD)2PYR Hydroquinone 2,5-diphnyl-4,6-pyrimidinediyl diether
DIBAL-H Hydrure de diisobutylaluminium
DMAP 4-dimthylaminopyridine
DME 1,2-dimthoxythane
DMF N, N-dimthylformamide
DMP Priodinane de Dess-Martin
DMSO Dimthylsulfoxide
-
6
dppf 1,3-bis(diphnylphosphino)-ferrocne
dppp 1,3-bis(diphnylphosphino)-propane
e.e. Excs nantiomrique
q. Equivalent
Et Ethyle
h. Heure
HIV Human immunodeficiency virus (virus du SIDA)
HMPA Hexamthylphosphoramide
HPLC Chromatographie liquide haute performance
Hz Hertz
i-Pr iso-propyle
IR Infra rouge
J Constante de couplage en Hz
KHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de potassium
LAH Hydrure de lithium et daluminium
LD50 Dose semilethal (g/Kg)
LDA N, N-diisopropylamidure de lithium
LiHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de lithium
LSD Acide lysergique dithylamide
m Multiplet
M Molaire
m-CPBA Acide mtachloroproxybenzoque
Me Mthyle
MeCN Actonitrile
min. Minutes
MOM Mthoxymthyle
Ms Msyle (mthanesulfonyle)
MSH Msitylne sulfonylhydroxylamine
NBS N-bromosuccinimide
NaHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de sodium
NMO N-oxide de N-mthylmorfoline
PCC Chlorochromate de pyridinium
PDC Dichromate de pyridinium
Pent Pentyle
PF Point de fusion
Ph Phnyle
-
7
PhH Benzne
PhMe Tolune
PLE Enzyme de foie du porc (Pig Liver Esterase)
ppm Partie par millions
PPTS para-tolunesulfonate de pyridinium
Pr Propyle
PYR Diphnyle pyrimidine
q Quadruplet
quant. Quantitatif
rac. Racmique
rdt Rendement
RMN Rsonance magntique nuclaire
s Singulet
SIDA Syndrome dimmunodficience acquise
SM Spectroscopie de masse basse rsolution
SMHR Spectroscopie de masse haute rsolution
t Triplet
t-Bu tert-butyle
t.a. Temprature ambiante
TBAA Actate de ttrabutylammonium
TBAF Fluorure de ttrabutylammonium
TBBA N, N-terephthalydidenebis (4-butylaniline)
TBDMS tert-butyldimthylsilyle
TCC (-)-Trans-2-(-cumyle)cyclohexane
Tf Trifyle (trifluoromthanesulfonyle)
TFA Acide trifluoroactique
THF Ttrahydrofurane
TMEDA N, N, N,N- ttramthylthylnediamine
TMS Trimthylsilyle
Tol para-tolyle
Ts Tosyle
TTC Chlorure de 2,3,5-triphnyl-2H-tetrazolium
TTMSS Tris(trimthylsilyl)silane
UV Ultraviolet
-
8
-
Introduction Gnrale
9
INTRODUCTION GENERALE
Les alcalodes sont parmi les plus importants groupes de produits naturels, en raison de
leurs proprits biologiques et de leur diversit structurale. La synthse de ce type de
composs constitue un des axes de recherche prioritaires de notre quipe.
Ce travail de thse est consacr la synthse de deux alcalodes polycycliques. Avant la
prsentation des rsultats obtenus, un rappel bibliographique dcrira les alcalodes les plus
importants dans le domaine mdical.
Ensuite nous prsenterons la premire partie de nos rsultats, concernant lapproche
asymtrique de la (+)-anatoxine-a, en utilisant la cycloaddition [2+2] du dichloroctne.
Le deuxime volet de ce travail concerne la synthse totale de la camptothcine, un
alcalode pentacyclique trs important en chimiothrapie anticancreuse.
-
Introduction Gnrale
10
-
Chapitre I - Les alcalodes
11
CHAPITRE I
Les alcalodes
I. LES ALCALODES
-
Chapitre I - Les alcalodes
12
-
Chapitre I - Les alcalodes
13
I. LES ALCALODES
I.1. Introduction
Les alcalodes sont des substances naturelles et organiques provenant essentiellement des
plantes et qui contiennent au moins un atome d'azote dans leur structure chimique, avec un
degr variable de caractre basique. Depuis l'identification du premier alcalode - savoir
la morphine - partir de lopium en 1806 1, plus de dix mille alcalodes ont t isols des
plantes 2.
Les alcalodes sont principalement extraits des plantes fleurissantes, mais on les trouve
galement chez quelques animaux comme les fourmis, les grenouilles et les coccinelles. 1-5
3, 4, 5
Ce sont des composs relativement stables qui sont stocks dans les plantes en tant que
produits de diffrentes voies biosynthtiques, la plupart du temps partir des acides amins
tels que la lysine, lornithine, la tyrosine et le tryptophane.1, 6, 7 Quelques structures sont
relativement simples, tandis que d'autres sont tout fait complexes.
Les alcalodes peuvent se trouver dans toutes les parties de la plante, mais selon l'espce de
la plante, ils saccumulent uniquement dans les corces, dans les racines, dans les feuilles
1 Harborne, J. B., and Herbert B. Phytochemical Dictionary: A Handbook of Bioactive Compounds from
Plants. Bristol: Taylor & Francis. 1995.2 Hesse, M. Alkaloids Natures Curse or Blessing ?, VHCA, Zrich. 2002.3 Kutchan, T. M. Plant Cell. 1995, 7, 1059.4 Wink, M. Biochemistry of Plant Secondary Metabolism. Sheffield, UK, and Boca Raton, FL: Sheffield
Academic Press and CRC Press. 1999.5 Mann, J. ; Davidson, R. S. ; Hobbs, J. B. ; Banthorpe, D. V. ; Harborne, J. B. Natural Products. Longman.
1994, Ch. 7, 389.6 Dewick, P. M. ; Medicinal Natural Products. Wiley. 2001, Ch. 6, 291.7 Bhat, S. V. ; Nagasampagi, B. A. ; Sivakumar, M. Chemistry of Natural Products. Narosa, New Delhi,
India. 2005, Ch. 4, 237.
-
Chapitre I - Les alcalodes
14
ou dans les fruits. Dans la pomme de terre, les tubercules comestibles ne contiennent pas
d'alcalodes, tandis que les parties vertes contiennent la solanine toxique (1). La partie dans
laquelle les alcalodes s'accumulent n'est pas forcment celle o ils sont synthtiss. Dans
le tabac par exemple, la nicotine (2) est produite dans les racines mais transfre ensuite
vers les feuilles o elle est stocke. 1, 3-5
Solanine(Solanum Tuberosum)
OHO
HOHO
OHO
HO
OH
OH
O
O
N
O
O
OH OHH
H HH
HH
1
(Nicotiana Tabacum)Nicotine
NMeH
N2
Le rle des alcalodes dans les plantes est souvent inconnu, et leur importance dans le
mtabolisme de la plante nest pas trs bien dfinie.7 Une plante peut contenir plus de cent
alcalodes diffrents, mais en gnral leur concentration ne reprsente pas plus de 10% du
poids sec. Lexistence de plantes ne contenant pas d'alcalodes dmontre que ces composs
ne sont apparemment pas essentiels leur reproduction. Pourtant, plusieurs alcalodes sont
trs toxiques et offrent, par consquent, un arsenal chimique de dfense des plantes contre
l'attaque des herbivores et des micro-organismes. 1, 3-5, 7 La nicotine empche la croissance
-
Chapitre I - Les alcalodes
15
des larves du tabac. Le compos pur est galement appliqu comme insecticide efficace
dans des serres.1 En outre, des alcalodes protgent les plantes contre les dommages
provoqus par la lumire UV. Ils constituent aussi une rserve de substances capables de
fournir l'azote ou d'autres fragments ncessaires au dveloppement de la plante.1, 7 Parfois,
ils nont pas de rle prcis et sont simplement des sous-produits du mtabolisme vgtal.
I.2. La classification des alcalodes
On estime quil y a plus de 10 000 alcalodes diffrents dj isols (ou dtects) partir de
sources vgtales, animales ou de micro-organismes. Proposer une classification pour les
alcalodes est une tche difficile, en raison du grand nombre de composs connus et surtout
cause de la diversit structurale.
Latome dazote dans les alcalodes provient, en gnral, dun acide amin dont la
structure carbone reste souvent intacte dans la structure finale de lalcalode. Une faon
raisonnable est alors de classer les alcalodes en groupes, selon leur prcurseur
biosynthtique. Il existe cependant un grand nombre dalcalodes qui nont pas forcment
un acide amin comme prcurseur. Dans ces cas-l, latome dazote est incorpor un
stade avanc de la biosynthse par ractions damination sur des intermdiaires aldhydes
ou ctones. 2, 5-7
-
Chapitre I - Les alcalodes
16
Dans tableau 1 ci-dessous sont dcrits quelques types dalcalodes et leur prcurseur acide
amin.
Tableau 1 :
Acide amin Type dalcalode
H2NCO2H
NH2H
Ornithine
Pyrrolidines, pyrrolizidines, tropannes
Lysine
H2N CO2H
NH2H Pipridines, quinolizidines, indolizidines
R = H , PhnylalanineR = OH , Tyrosine
CO2H
NH2R
HAlcalodes du type phdrine, isoquinolines
Tryptophane
NH
CO2H
HNH2 Indoles
COOH
NH2
Acide anthranilique
Quinolines, quinazolines, acridines
N
COOH
Acide nicotinique
Pyridines
N
N NH2H
CO2H
Histidine
Imidazoles
Via aminations Alcalodes terpniques et strodiens
-
Chapitre I - Les alcalodes
17
I.3. Structure et activits biologiques de quelques alcalodes
Les alcalodes constituent une classe de produits naturels prsentant une grande diversit
structurale. Leurs proprits biologiques, aussi varies que leurs structures, continuent
tre bnfiques dans les traitements de diffrentes maladies ou des dysfonctionnements de
lorganisme humain.
Afin de donner un aperu des diffrentes structures, nous prsenterons ici un bref descriptif
de quelques alcalodes les plus connus et cliniquement intressants.
I.3.1. Alcalodes drivs de lornithine
Dans ce groupe, les pyrrolizidines et les tropannes sont les plus importants. Les
pyrrolizidines, trs rpandues dans la nature, sont prsentes dans les plantes qui font partie
des familles botaniques Asteracea, Boraginaceae, Fabaceae et Orchidaceae. 8, 9 Trs
toxiques (souvent hpatotoxiques), ces alcalodes ont dj provoqu des empoisonnements
de masse chez les humains et les animaux au milieu du sicle dernier. 10
Parmi les pyrrolizidines naturelles, la rtroncine (3) et la sencionine (4) (isoles de
plantes de lespce Senecio et Heliotropium) sont les plus connues.
8 Hartmann, T. ; Witte, L. Alkaloids : Chemical and biological perspectives, Ed. S. W. Pelletier 1995, vol.9,
Ch. 4, 155.9 Rizk, A.-F. M. Naturally Occuring Pyrrolizidine Alkaloids, Ed. CRC Press : Boston, 1991, Ch. 1, 1.10 Roeder, E. Current Organic Chemistry 1999, 3, 557.
-
Chapitre I - Les alcalodes
18
3Rtroncine
N
HO HOH
4Sencionine
N
HOO
O
O
HO
Les pyrrolizidines peuvent tre isoles sous la forme de base tertiaire ou sous la forme de
N-oxide. Mais cest majoritairement sous cette seconde forme quelles sont prsentes dans
les plantes. On peut citer comme exemple lindicine N-oxide (5), isole dHeliotropium
indicum, qui sest rvl tre un agent antitumoral et antileucmique 2, 6 et fait objet dune
tude clinique lInstitut National du Cancer aux Etats-Unis.
5Indicine N-oxide
- N+
H
O
HO O
HO
OH
O
Dans la famille des tropannes, la (-)- hyoscyamine (6) et la (-)-hyoscine (ou scopolamine)
(7) sont parmi les alcalodes les plus utiliss dans le domaine mdical. Ils sont prsents
dans les plantes de lespce Atropa belladonna, Hyoscyamus niger et Mandragora
officinarum.
Lhyoscyamine nest pas trs stable, et se racmise facilement au cours de lisolement pour
conduire latropine (8). Ces alcalodes ont des proprits antispasmodiques dans le
systme gastrointestinal et galement des proprits antiscrtrices (utiles au cours des
-
Chapitre I - Les alcalodes
19
interventions chirurgicales). Latropine est largement utilise dans le domaine de
lophtalmologie en tant quagent mydriatique (pour dilater la pupille). 6, 7
(-)-Hyoscyamine
NMe
O
O
OH
6 7
N
O
O
O
OHMe
(-)-Hyoscine
8Atropine
NMe
O
O
OH
La cocane (9) est un alcalode peu abondant prsent dans les plantes de lespce
Erythroxylum. La source la plus importante de ce compos est lErythroxylum coca, utilis
depuis lantiquit comme anesthsique local. Elle a t beaucoup utilise dans le domaine
de lodontologie, mais aujourdhui, en raison de ses proprits neurotoxiques elle a t
remplace par dautres drogues moins toxiques. Au cours des interventions chirurgicales
des yeux, de lappareil auditif, du nez et de la gorge, la cocane est encore largement
utilise.7 Associe lhrone, elle est galement efficace pour soulager la douleur chez les
patients atteints dun cancer, en phase terminale.
9Cocane
NMe
COOMe
O
O
-
Chapitre I - Les alcalodes
20
I.3.2. Alcalodes drivs de la lysine
Dans ce groupe nous trouvons les composs pipridiniques, quinolizidiniques et
indolizidiniques.
La lobline (10), extraite de la Lobelia inflata, est utilise dans les prparations pour lutter
contre le tabagisme.11 Lextrait brut de la plante est largement employ dans le traitement
de l'asthme et de la bronchite. 12
10Lobline
O
NMe
OH
Les quinolizidines se rencontrent principalement dans les plantes appartenant aux familles
de Leguminosae et Fabaceae. Ces alcalodes ont une action rpulsive contre les herbivores
et ils sont galement connus pour provoquer des problmes dempoisonnement chez
lhomme.
La spartine (11), isole de Cytisus scoparius, est trs toxique mais le sel de sulfate
correspondant est utilis en mdecine comme agent stimulant du rythme cardiaque.13 Elle
est galement utilise pour provoquer la contraction de l'utrus au cours de
laccouchement. 14, 15
11 Dwoskin, L. P. ; Crooks, P. A. Biochem. Phamacol. 2002, 63, 89.12 Raj, H. ; Bakshi, G. S. ; Tiwari, R. R. ; Anand, A. ; Paintal, A. S. Respir. Physiol. Neurobiol. 2005, 145,
79.13 Pugsley, M. K. ; Saint, D. A. ; Hayes, E. ; Berlin, K. D. ; Walker, M. J. A. Eur. J. Pharmacol. 1995, 294,
319.14 Dipont, M. Ginekol Pol. 1971, 42, 5, 657.15 Garg, K. W. ; Sharma, S. ; Bala, S. Jpn. J. Pharmacol., 1973, 2, 195.
-
Chapitre I - Les alcalodes
21
N
N
H
HH
H
Sparteine11
Les alcalodes indolizidiniques sont galement prsents dans les plantes de la famille des
Leguminosae et Fabaceae. Parmi ces composs, les indolizidines polyhydroxyles sont
dotes de proprits biologiques intressantes. La castanospermine (12) (isole de
Castanospermum australe) et ses drivs prsentent un intrt particulier en raison de leur
action contre le virus du SIDA (HIV).16
N
OHHO
HO
HOH
Castanospermine12
I.3.3. Alcalodes drivs de la tyrosine et de la phnylalanine
Les principales classes dalcalodes de ce groupe sont des composs monocycliques
simples comme lphdrine (13), les isoquinolines telles que la papavrine (14) et la
berbrine (15), les benzylttrahydroisoquinolines modifies telles que la morphine (16), et
aussi les alcalodes de la famille des Amaryllidaces telles que la galanthamine (17).
16 De Clercq, E. Med. Res. Rev. 2000, 20, 323.
-
Chapitre I - Les alcalodes
22
OH
NHMe
phdrine 13
Papavrine
N
OMe
OMe
MeO
MeO
14
15
NO
O
OMe
OMe
+
Berbrine16
NMe
O
HO
H
HO
H
Morphine
N
O OH
MeO
Me
Galanthamine17
Lphdrine (13), isole dEphedra sinica, est utilise avec succs dans le traitement de
l'asthme bronchique et galement comme mdicament analgsique et anti-allergique. 6, 7
La papavrine (14), isole de Papaver somniferum, a une activit vasodilatatrice et des
proprits hypnotiques et analgsiques.6 La berbrine (15), isole de Berberis vulgaris, a
des proprits anti-inflammatoires 17 et antimicrobiennes. 18
17 Kupeli, E. ; Kosar, M. ; Yesilada, E. ; Husnu, K. ; Baser, C. Life Sci. 2002, 72, 645.18 Rabbani, G. H. ; Butler, T. ; Knight, J. J. Infectious Dis. 1987, 155, 979.
-
Chapitre I - Les alcalodes
23
La trs renomme morphine (16), isole de la plante de la famille des opiaces, le Papaver
somniferum, reste encore ce jour un des analgsiques les plus efficaces utiliss en
mdecine. 2, 6, 7 Et enfin, la galanthamine (17) agit en tant quinhibiteur comptitif de la
cholinesterase, et de ce fait utile dans le traitement de la maladie dAlzheimer. 6
I.3.4. Alcalodes drivs du tryptophane
Nous retrouvons ici les alcalodes indoliques, quelques structures quinoliniques, les
pyrroloindoles et les alcalodes de lergot.
Parmi les indoles, ceux qui prsentent une structure terpnode sont les plus rpandus et
galement les plus complexes dun point de vue structural. Les plantes des familles
botaniques Rubiaceae, Apocynaceae et Logoniceae sont des sources riches en alcalodes
de ce type.
La rserpine (18) et lajmalicine (19), rencontres dans les plantes de lespce Rauwolfia,
sont toutes les deux efficaces dans le traitement de lhypertension. 6, 7
Rserpine
HN
N
O
OOMe
OMe
OMe
MeOH
H
OMe
MeOOC
18 19Ajmalicine
NH
N
O
H
HH
MeO2C
-
Chapitre I - Les alcalodes
24
La vinblastine (20) et la vincristine (21), isoles de Catharanthus roseus, sont trs
populaires dans le domaine de la chimiothrapie anticancreuse.6 La premire est
particulirement active dans le traitement de la maladie de Hodgkin, tandis que la
deuxime est active dans les leucmies aigus de lenfant, avec un taux de rmission trs
lev.
NH
N
CO2MeMeO
N N
OAc
H
HO
Me
H
MeO2C
Me
OH
R
R: Me, Vinblastine (20)R: CHO, Vincristine (21)
Certains alcalodes quinoliniques proviennent du rarrangement dune structure indolique
initiale. La quinine (22), la cinchonidine (23), la quinidine (24) et la cinchonine (25),
isoles des plantes de la famille des Rubiaces, sont les exemples les plus classiques. Elles
sont toutes actives contre le Plasmodium falciparum, lagent responsable de la malaria,
mais la quinine (22) reste la plus efficace. Cette dernire est galement utile dans la
prvention et dans les traitements de la crampe nocturne de la jambe. 6, 7
-
Chapitre I - Les alcalodes
25
R = OMe, (-)-Quinine (22)R = H, (-)-Cinchonidine (23)
N
H
H
N
R
HOH
R = OMe, (+)-Quinidine (24)R = H, (+)-Cinchonine (25)
N
H
HN
R
H OH
La camptothcine (26), prsentant une structure pyrroloquinolinique, est galement issue
du rarrangement dun motif pyridoindole. Ce compos pentacyclique est galement trs
populaire en chimiothrapie anticancreuse. 6, 19-22 Nous verrons plus en dtail lhistoire de
cette molcule au chapitre V. 19, 20, 21, 22
N
N
O
O
O
HO
Camptothcine
26
Nous devons mentionner ici les alcalodes de lergot, produits principalement par des
champignons parasites (Claviceps) et qui possdent un large spectre dactivit
pharmacologique. Toutefois, leurs nombreuses vertus mdicales saccompagnent souvent
deffets secondaires dangereux. Lacide lysergique (27) est inactif, mais ses drives
comme lergomtrine (28) et lergotamine (29), sont trs renomms. En obsttrie, ils sont
19 Wani, M. C. ; Ronman, P. E. ; Lindley, J. T. L. ; Wall, M. E. J. Med. Chem. 1980, 23, 554.20 Hsiang, Y. H. ; Herzberg, R. ; Hecht, S. ; Liu, L. F. J. Biol. Chem. 1985, 260, 14873.21 Ardizzoni, A. Lung Cancer. 1995, 12, 177.22 Muggia, F. M. ; Dimery, I. ; Arbuck, S. G. Ann N Y Acad. Sci. 1996, 803, 213.
-
Chapitre I - Les alcalodes
26
employs depuis fort longtemps pour leur action sur le muscle utrin. Par leur action
vasoconstrictrice, ils agissent sur le rythme cardiaque, la circulation sanguine (traitement
de lhypertension), le systme nerveux et le cerveau. 6, 7
(+)-Acide lysergique
NMe
NH
OH
OH
27 28
NMe
NH
HNOH
Me
OH
Ergomtrine
NMe
NH
HN
OH
NO
NO
O
Me
HHO
Ergotamine29
Le dithylamide de lacide lysergique (27) (le LSD), connu pour ses proprits
hallucinognes, est utilise en mdecine psychiatrique.6
I.3.5. Alcalodes drivs de lacide anthranilique
Lacide anthranilique contribue llaboration de quinazolines, de quinolines et
galement dacridines.
Pour donner quelques exemples dans ce groupe, nous pouvons citer la fbrifugine (30)
isole de Dichroa febrifuga, et lacronycine (31) isole dAcronychia baueri. La premire
prsente dexcellentes proprits antipyrtiques et antiparasitaires 23, 24 tandis que la
23 Jiang, S. ; Zeng, Q. ; Gettayacamin, M. ; Tungtaeng, A. ; Wannaying S. ; Lim, A. ; Hansukjariya, P. ;
Okunji, C. O. ; Zhu, S. ; Fang, D. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 1169.
-
Chapitre I - Les alcalodes
27
deuxime prsente une activit antitumorale remarquable sur diffrents modles de
tumeurs humaines du poumon, du colon et des ovaires. 25, 26
Febrifugine
N
NNH
O
O
HO
30
N O
OMe
Me
O
Acronycine31
I.3.6. Alcalodes drivs de lacide nicotinique
Les composs de cette srie comportent une structure pyridine centrale et se trouvent
principalement dans les feuilles du tabac. Les reprsentants majeurs sont la nicotine (2) qui
prsente un motif pyrrolidine, et lanabasine (32) qui prsente un motif pipridine. On
trouve quelques utilisations bnfiques de la nicotine en tant que stimulant respiratoire ou
encore comme agent aidant le processus de sevrage tabagique. Des tudes plus rcentes ont
montr que la nicotine pouvait amliorer la mmoire, en stimulant la transmission
dimpulsions nerveuses. Cela peut dailleurs expliquer la faible incidence de la maladie
dAlzheimer chez les fumeurs. 6, 7
24 Katoh, M. ; Matsune, R. ; Nagase, H. ; Honda, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6221.25 Guilbaud, N. ; Kraus-Berthier, L. ; Meyer-Losic, F. ; Malivet, V. ; Chacun, C. ; Jan, M. ; Tillequin, F. ;
Michel, S. ; Koch, M. ; Pfeiffer, B. ; Atassi, G. ; Hickman, J. ; Pierre, A. Clinical Cancer Research. 2001, 7,
2573.26 Guilbaud, N. ; Leonce, S. ; Tillequin, F. ; Koch, M. ; Hickman, J. ; John, A. ; Pierre, A. Anti-Cancer Drugs
2002, 13, 445.
-
Chapitre I - Les alcalodes
28
Nicotine
NMeH
N 2 32
Anabasine
HN
NH
I.3.7. Alcalodes drivs de lhistidine
Lhistidine comporte un motif imidazole et il est donc probable que cet aminoacide soit le
prcurseur des imidazoles naturels. Mais peu dvidences confirment de faon dfinitive
cette hypothse.
Un compos de ce groupe, important dans le domaine mdical, est la pilocarpine (33),
utilise en ophtalmologie dans le traitement du glaucome.6
33Pilocarpine
MeN
N OO
I.3.8. Alcalodes produits partir de ractions damination
Les alcalodes terpniques et les alcalodes strodiens entrent dans cette catgorie. La
solasodine (34) isole de Solanum laciniatum, et la bufaline (35) isole dune grenouille,
sont intressants dun point de vue pharmacologique, en raison de leurs proprits
anticancreuses. Tandis que la solasodine est utilise dans le traitement de certains cancers
-
Chapitre I - Les alcalodes
29
de la peau,27 la bufaline est active contre la leucmie, les tumeurs hpatiques et le cancer
de la prostate. 28
O
H
HHH
H
HO
NH
Solasodine34 35
OH
HO
O
O
Bufaline
I.4. Conclusion
Ce premier chapitre a montr dune manire gnrale la grande diversit dalcalodes que
nous pouvons trouver dans la nature, mais surtout les proprits pharmacologiques de
quelques alcalodes utiliss en mdecine au bnfice des humains.
27 Esteves-Souza, A. ; Silva, T. M. S. ; Alves, C. C. F. ; Carvalho, M. G. ; Braz-Filho, R. ; Echevarria, A. J.
Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 838.28 Ye, M. ; Qu, G. ; Guo, H. ; Guo, D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87.
27 Esteves-Souza, A. ; Silva, T. M. S. ; Alves, C. C. F. ; Carvalho, M. G. ; Braz-Filho, R. ; Echevarria, A.
J. Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 838.28 Ye, M. ; Qu, G. ; Guo, H. ; Guo, D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87.
-
Chapitre I - Les alcalodes
30
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
31
CHAPITRE II
La (+)-anatoxine-a
II. LA (+)-ANATOXINE-A
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
32
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
33
II. LA (+)-ANATOXINE-A
II.1. Introduction
(+)-Anatoxine-a
NO
H
36
Lanatoxine-a a t isole dune algue bleu-verte d'eau douce, lAnabaena flos-aquae
(Lyngb.) de Brb par Devlin et coll. en 1977. 29 Elle est lun des plus puissants agonistes
des rcepteur nicotinique de l'actylcholine connus. 30, 31, 32, 33
Ce compos bicyclique est trs soluble dans l'eau et peut entrer dans lorganisme humain
par inhalation ou par injection. Elle peut galement tre absorbe par la peau sil y a une
exposition trs leve. Dun point de vue biologique, cet alcalode cause lobstruction
neuromusculaire post-synaptique des rcepteurs nicotiniques et cholinergiques. En se liant
de faon irrversible aux rcepteurs d'actylcholine, le neurotransmetteur n'est peu plus
tre dgrad par l'actylcholinestrase.30-33
Chez les animaux, les signes d'empoisonnement par cette toxine incluent le dsquilibre,
une diminution des mouvements, des contractions musculaires involontaires, une
respiration haletante et des convulsions. Le dcs consquent est d l'arrt respiratoire et
29 Devlin, J. P. ; Edwards, O. E. ; Gorham, P. R. ; Hunter, N. R. ; Pike, R. K. Can. J. Chem. 1977, 55, 1367.30 Carmichael, W. W. ; Biggs, D. F. ; Gorham, P.R. Science 1977, 187, 542.31 Spivak, C.E. ; Witkop, B. ; Albuquerque, E. X. Mol. Pharmacol. 1980, 18, 384.32 Mahmood, N. A. ; Carmichael, W. W. Toxicon 1986, 24, 425.33 Mahmood, N. A. ; Carmichael, W. W. Toxicon 1987, 25, 1221.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
34
se produit (dans un dlai allant de quelques minutes quelques heures) en fonction du
dosage et de la consommation pralable d'aliments. 34-36 34, 35, 36
La dose mortelle (LD50) chez les souris ou les rats est situe entre 150 et 250 g/kg. La
dose toxique chez l'homme n'est pas connue, mais on estime quelle est de moins de 5 mg
pour un individu adulte. 34, 36, 37
En dpit de cette toxicit, la (+)-anatoxine-a est apparue comme un modle chimique
efficace pour lucider le mcanisme de la neurotransmission de lactylcholine, et
galement pour comprendre les maladies associes aux rcepteurs dactylcholine. Des
analogues moins toxiques contenant le squelette 9-azabicyclo[4.2.1]nonane, ont t
rcemment prpars et se sont avrs tre efficaces dans le traitement des dsordres
neurologiques,38 tels que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, la schizophrnie et la
dpression.
II.2. Approches synthtiques
En raison de son squelette 9-azabicyclo[4.2.1]nonane unique et de ses proprits
biologiques, de nombreuses quipes se sont intresses la synthse de lanatoxine-a.
Plusieurs approches synthtiques de cette molcule sont dcrites dans la littrature, tant
34 (a) Carmichael, W.W. J. Appl. Bact. 1992, 72, 445-459. (b) Carmichael, W. W. Sci. American. 1994, 270,
78.35 Molloy, L. ; Wonnacott, S. ; Gallagher, T. ; Brough, P. A. ; Livett, B. G. Eur. J. Pharmacol. 1995, 289,
447.36 Falconer, I. R. Algal toxins and human health. The Handbook of Environmental Chemistry Quality and
treatment of drinking water II. Spring-Verlag. Berlin. 1998, 53.37 Fawell, J. K. ; Mitchell, R. E. ; Hill, R. E. ; Everett, D. J. Hum. Exp. Toxicol. 1999, 18, 168.38 (a) Sutherland, A. ; Gallagher, T. ; Sharples, C. G. V. ; Wonnacott, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 2475. (b)
Gohlke, H. ; Schwarz, S. ; Gndisch, D. ; Tilotta, M. C. ; Weber, A. ; Wedge, T. ; Seitz, G. J. Med. Chem.
2003, 46, 2031. (c) Sharples, C. V. G. ; Karig, G. ; Simpson, G. L. ; Spencer, J. A. ; Wright, E. ; Millar, N.
S. ; Wonnacott, S. ; Gallagher, T. J. Med. Chem. 2002, 45, 3235. (d) Gohlke, H. ; Gndisch, D. ; Schwarz,
S. ; Seitz, G. ; Tilotta, M. C. ; Wegge, T. J. Med. Chem. 2002, 45, 1064. (e) Wright, E. ; Gallagher, T. ;
Sharples, C. V. G. ; Wonnacott, S. Biorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
35
dans sa forme racmique (16 approches) que dans sa forme naturelle (8 approches). La
plupart des synthses de lanatoxine-a naturelle utilisent comme produit de dpart un
synthon provenant du pool chiral . A notre connaissance, une seule synthse est
rellement asymtrique.39
Les diffrentes approches de la (+)-anatoxine-a dcrites dans la littrature seront dtailles
dans ce chapitre.
II.2.1. Synthses de Rapoport et coll. (1984)40 et (1990)41
Lquipe de Rapoport a largement contribu aux tudes de la synthse de lanatoxine-a et
galement lobtention danalogues de cette molcule pour des tudes de relation
structure-activit.
La premire synthse asymtrique de la (+)-anatoxine-a de cette quipe a t dcrite en
1984. Tout dabord lacide D-glutamique N-benzyl 37 (facilement obtenu par benzylation
de laminoacide de dpart) a t transform en thiolactame 38 par une squence de
cyclisation intramolculaire, estrification puis thiocarbonylation. 42, 43
Ce thiolactame a alors t alkyl avec le triflate 3944, 45 pour conduire au carbamate 42,
dont lobtention sexplique par la formation dun intermdiaire thioiminium 40 suivie de la
formation de lpisulfure 41 puis enfin, dune expulsion du soufre laide de la
triphnylphosphine.
39 Aggarwal, V. K. ; Humphries, P. S. ; Fenwick, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1985.40 Petersen, J. S. ; Fels, G.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539.41 Sardina, F. J. ; Howard, M. H. ; Morningstar, M. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 5025.42 (a) Campaigne, E. ; Matthews, D. P. J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391. (b) Hardy, P. M. Synthesis 1978,
290.43 (a) Rao, C. S. ; Dave, M. P. ; Mody, P. N. ; Pandya, A. D. Ind. J. Chem. Sect. B 1976, 14B, 999. (b)
Tamaru, Y. ; Harada, T. ; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2392.44 Weinstock, L. M. ; Currie, R. B. ; Lovell, A. V. Synth. Commun. 1981, 11, 943.45 Anderson, A. G. ; Stang, P. J. J. Org. Chem. 1976, 41, 3034.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
36
Le carbamate 42 a t soumis ensuite aux conditions dhydrognation. Aprs une squence
de N et O-debenzylation suivie dune dcarboxylation, la pyrroline 43 forme a t rduite
en prsence de dihydrogne et doxyde de platine, et la pyrrolidine rsultante a t
reprotge par un groupement benzyle pour donner 44. Ce dernier, aprs traitement acide,
a t transform en ctoacide 45, partir duquel les auteurs ont pu construire le systme
bicyclique de lanatoxine-a.
Le ctoacide a t trait, dans un premier temps, avec POCl3 chaud et ensuite avec HCl
dans le mthanol chaud, pour donner la N-benzyl dihydroanatoxine-a (46) (sous forme
dun mlange de diastroisomres avec un rapport 4 :1) avec un rendement de 52%
partir de 44.
Le groupement benzyle a t facilement remplac par le groupement BOC puis le compos
47 a t trait par le chlorure de trimthylsilyle, en prsence de KH, conduisant au mlange
dther dnols cintique et thermodynamique 48 et 49. Aprs traitement de ce mlange
avec lactate de palladium,46 lnone 50 a t obtenue avec un rendement de 41%.
Lanatoxine-a (36) a alors t obtenue avec 97% de rendement, aprs dprotection de
lazote en milieu acide (Schma 1).
3837
HO
O
NHBn
O
OH N StBuO
O Bn
O OOTf
CO2Bn
39
+a, b, c d
OON
tBuO
OBn
S
CO2Bn
41
O O
SN
Bn
tBuO
O
CO2Bn
+
40
46 Ito, Y. ; Hirao, T. ; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
37
OON
tBuO
O
42
OON
tBuO
OCO2BnBn
e
43
f
45
NHO2C
Bn OOON
tBuO
OBn44
g, h i
47
+
N
Boc
OTMS
N
Boc
OTMS
N
BocO
N
BnO
48
49
46
j k, l m
n o
N
HO
N
BocO
50 36
Conditions : a) H2O, reflux, (80%); b) (i) (COCl)2, MeCN, DMF; (ii) tBuOH, pyridine, (93%); c) P4S10, THF, (87%); d)
MeCN; e) Ph3P, DCM, N-mthylpipridine, (64%); f) Pd/C, 1,4cyclohexadiene, MeOH, (76%); g) EtOH
abs., PtO2, H2, (96%); h) PhCH2Br, MeCN, K2CO3, (83%); i) n-PrOH, H2O, AcOH; j) (i) POCl3, MeOH,
HCl aq.; (ii) Pt/C, H2, (50% partir de 44); k) HCl aq., H2, Pd/C, MeOH; l) Boc2O, MeOH, (70% partir de
46); m) THF, KH, Et3N, TMSCl, (90%); n) Pd(OAc)2, MeCN, (41%); o) TFA, DCM (97%).
Schma 1
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
38
Quelques annes plus tard, en 1990, Rapoport et coll. ont dcrit une version amliore de
cette synthse. En fait, ces auteurs ont prpar le carbamate 53 partir de lacide L-
glutamique N-benzyl selon la stratgie prcdente. Cependant, en raison de la prsence de
lester mthylique, cette fois-ci lhydrognation du carbamate 53 suivie dune
rebenzylation de lazote a permis dobtenir le diester 54 avec un excellent rendement de
93%.
Lhydrolyse de la fonction tertio butyl ester et la dprotection du dioxolane en milieu acide
suivie du traitement du ctoacide form par le chlorure doxalyle, a permis de gnrer
facilement lintermdiaire N-benzyl iminium 55, qui a conduit aprs chauffage dans le
tolune, au compos bicyclique 56 avec un excellent rendement de 91%, et sous forme
dun mlange de diastroisomres.
Une srie de transformations a alors t ralise partir de ce mlange pour lobtention de
la N-Boc dihydroanatoxine-a (47) dj utilise lors de la synthse prcdente. Ainsi, le
substituant actyle a t limin par une squence faisant intervenir la formation dun ther
dnol silyl, une ozonolyse, une thioactalisation et enfin une hydrognolyse en prsence
de nickel de Raney.
Le compos 47, obtenu avec un trs bon rendement de 49% aprs toutes ces tapes, a t
ensuite transform en (+)-anatoxine-a par une squence lgrement modifie par rapport
la prcdente, mais avec un trs bon rendement de 84%. 47, 48 (Schma 2)
47 Sardina, F. J. ; Howard, M. H. ; Koskinen, A. M. P. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4654.48 Howard, M. H. ; Sardina, F. J. ; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 2829.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
39
Cl- + NBn OCO2Me
a
53
+N
Bn
S
tBuO
O
O O
CO2Me
OTf
5251
54 55
OON
tBuO
OCO2MeBn
b c, dOO
N
tBuO
OCO2MeBn
56 R = Bn57 R = Boc
N
R
CO2Me
MeOC
N
Boc
O
CO2Me
e
N
Boc
CO2Me
TBDMSO
f
58
g
59
50 R = Boc36 R = H
62 R = OH47 R = Me
60 R = H61 R = Boc
l , mj , kh , i
N
R
CO2Me
S
S
N
RO
N
BocO
R
Conditions : a) i) MeCN; ii) tamis 4 , Ph3P, N-mthylpipridine, (70%); b) i) MeOH, Pd/C, H2; ii) MeCN, K2CO3,
PhCH2Br, (93%); c) i-PrOH, H2O, MeCO2H, (89%); d) (i) 1,2-DCE, (COCl)2; (ii) PhMe, , (91%); e)
(Boc)2O, MeOH, Pd/C, H2, (98%); f) NaH, MeOH, THF, TBDMSCl, Et3N, (95%); g) O3, MeOH, pyridine,
Ph3P, (90%); h) Et2OBF3, HSCH2CH2SH, DCM, (74%); i) (Boc)2O, MeOH, (97%); j) EtOH, W-2 Raney
Ni, (95%); k) (i) KOH, H2O, MeOH, (98%); (ii) (COCl)2, DMF cat., PhH; (iii) THF, Me2CuLi dans
Et2O/THF, (86%); l) (i) NaH, THF, MeOH, TBDMSCl, Et3N; (ii) PhSeCl, THF, m-CPBA; m) TFA, DCM
(84% partir de 47).
Schma 2
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
40
II.2.2. Synthse de Somfai et hman 49 (1992)
Somfai et hman ont utilis comme tape-cl, une cyclisation intramolculaire dun
intermdiaire N-tosyl-iminium afin de gnrer le systme bicyclique de lanatoxine-a
(Schma 3). Cet intermdiaire a t prpar partir du driv acide L-pyroglutamique (63)
qui a t dans un premier temps transform en pyrrolidine mthoxyle 65.
Afin dinstaller la chane insature prsente dans 66, les auteurs ont ralis une allylation
photochimique du driv o-phnylthiocarbonate, en prsence dallyltributyltain.
Lincorporation du motif none a ensuite t possible aprs transformation de 66 en
aldhyde, suivi dune raction avec le 2-oxopropylphosphonate de dimthyle.
Le compos 67 aprs traitement avec le mthanol satur en HCl gazeux50 a subi une
cyclisation intramolculaire conduisant un intermdiaire -chloroctone. Ensuite, un
traitement en milieu basique a permis dobtenir lnone bicyclique 71 avec un bon
rendement. Aprs une dtosylation en prsence de lamalgame de sodium/mercure, la (+)-
anatoxine-a a t obtenue, galement avec un bon rendement.
La N-tosylanatoxine (71) a pu aussi tre obtenue par une squence alternative partir de la
pyrrolidine 66. Ainsi, aprs une hydroboration puis oxydation de lalcool rsultant en
aldhyde, ce dernier a t mis en raction avec le 2-trimthylsilylthylidne
triphnylphosphorane51 pour donner lallylsilane 69. Aprs traitement de celui-ci avec le
ttrachlorure de titane, le compos bicyclique 7052 a t obtenu avec un bon rendement de
76%.
Une oxydation de la chane vinylique dans les conditions de Wacker53 suivie dune
dhydrognation de la mthylctone forme, a permis lobtention de 71.40, 54
49 Somfai, P. ; hman, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3791.50 Melching, K. H. ; Hiemstra, H. ; Klaver, W. J. ; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4799.51 Seyferth, D. ; Wursthorn, K. R. ; Mammarella, R. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 310452 Sisko, J. ; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 3210.53 Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Yamamoto, K. Tetrahedron Lett. 1976, 2975.54 Koskinen, A. M. P. ; Rapoport, H. J. Med. Chem. 1985, 28, 1301.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
41
656463
c , da , bNH
O
OHO NHO
Ts
OTBDPSNMeO
Ts
OH
71
70
j i
g , he , f
N
HO
N
TsO
NMeO
Ts O
NMeO
Ts
36
N
Ts
NMeO
Ts
TMS
NMeO
Ts
OH
66 67
68
69
k , l
m
n , o
p
Conditions : a) (i) LiBH4, THF; (ii) TBDPSCl, Et3N, DMAP, DCM, (81%); (iii) LiHMDS, TsCl, THF, (71%); b)
DIBAL, DCM, -78oC, (92%); c) MeOH, HC(OMe)3, PPTS, (87%); d) Bu4NF, THF, (96%); e) ClC(S)OPh,
BuLi, THF, -78oC; f) Bu3SnCH2CH=CH2, PhMe, hv, (76% en deux tapes); g) (i) O3, DCM, -78oC; (ii)
Me2S, (87%); h) (MeO)2P(O)CH2C(O)Me, NaH, THF, (79%); i) (i) MeOH, HCl, DCM; (ii) DBU, PhMe,
reflux, (67%); j) (i) BH3DMS, THF; (ii) H2O2, NaOH 6M, (90%); k) (COCl)2, DMSO, Et3N, DCM, -78oC ;
l) Ph3PCHCH2SiMe3, THF, (64%, deux tapes); m) TiCl4, DCM, -78oC, (76%); n) PdCl2, CuCl, O2,
DMF/H2O, (71%); o) (i) KH, TMSCl; (ii) Pd (OAc)2, Et3N, MeCN, (50%); p) Na (Hg), Na2PO4, MeOH,
-40oC, (76%).
.
Schma 3
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
42
II.2.3. Synthse de Skrinjar et collaborateurs 55 (1992)
Skrinjar et coll. ont tout dabord prpar la mthoxy pyrrolidine 74 par fonctionnalisation
de la L-proline (72).56, 57 Ils ont ensuite effectu une addition de lhexnylcuivre58 sur
lintermdiaire N-acyliminium, gnr in situ, en prsence dun acide de Lewis pour
obtenir majoritairement la pyrrolidine 76 (rapport cis / trans : 3/97).
Aprs transformation de lolfine terminale en mthylctone, une hydrolyse de la fonction
ester mthylique suivie dune dcarboxylation anodique59 a t ralise, afin dobtenir
lintermdiaire mthoxyl 78. Une cyclisation intramolculaire via un iminium a t alors
ralise en milieu acide conduisant un mlange de diastroisomres 80a et 80b.
La transformation de ce mlange en (+)-anatoxine-a (36) a t ensuite possible par la
mme squence que celle dcrite par Rapoport et collaborateurs 40, 41, 47, 48, 54 (Schma 4).
55 Skrinjar, M. ; Nilsson, C. ; Wistrand, L.-G. Tetrahedron : Asymmetry. 1992, 3, 1263.56 (a) Skrinjar, M. ; Wistrand, L.-G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1775. (b) Wistrand, L.-G. ; Skrinjar, M.
Tetrahedron 1991, 47, 573.57 Shono, T. ; Matsumara, Y. ; Tsubata, K. ; Uchida, K. J. Org. Chem. 1986, 51, 2590.58 Bailey, W. F. ; Patricia, J. J. ; DelGobbo, V. C. ; Jarret, R. M. ; Okarma, P. J. J. Org. Chem. 1985, 50,
1999.59 Horikawa, H. ; Iwasaki, T. ; Matsumoto, K. ; Miyoshi, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 335.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
43
7877
7675
747372
fe
dc
ba
N
OMeO
MeO
O
N
OMeO
MeO
O O
N
OMeO
MeO
O
+N
OMeO
MeO
O
N
OMeO
MeO
O
OMeN
OMeO
MeO
O
NH
HO
O
80a , R1 = COMe, R2 = H80b , R1 = H, R2 = COMe
3682
8179
ji
hg
N
HO
N
CO2Me O
N
CO2Me OTBDMSN
CO2Me
R2
R1
+N
OMeOO
Conditions : a) (i) HCl, MeOH; (ii) ClCO2Me, K2CO3, DCM, (70%); b) Et4NOTs, -2e, MeOH, (87%); c) BF3OEt2, Et2O,
-78oC; d) hexnylcuivre, Et2O, -78oC, (76%); e) O2, CuCl, PdCl2(MeCN)2, DMF, H2O, 50oC, (81%); f) (i)
KOH aq., MeOH, (ii) 2e-, MeOH, (87%); g) HCl, MeOH, -45oC, (93%); h) NaH, TBDMSCl, Et3N, THF,
(97%); i) PhSeCl, THF, m-CPBA, (85%); j) Me3SiI, DCM (93%).
Schma 4
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
44
II.2.4. Synthse de Aggarwal et collaborateurs (1999)
Aggarwal et coll. ont dvelopp une approche asymtrique de lanatoxine-a, via la
dprotonation nantioslective dune ctoamine cyclique. Ainsi, partir du
cyclooctanediol 83, une oxydation suivie dun traitement chaud avec la benzylamine a
conduit au mlange dun aminal 84 et dun hmiaminal 85. Ce mlange, aprs traitement
acide chaud, a donn lhmiaminal 85 avec un excellent rendement. 60
Une ouverture de cycle catalyse par le Sc(OTf)3 en prsence du chloroformiate de benzyle
a permit dobtenir, avec un excellent rendement, lamino-ctone protg 86. A ce stade,
ltape-cl de dprotonation asymtrique a t ralise avec laide de la base lithie de
Simpkins 87.61
Aprs pigeage de lnolate form par le chlorophosphate de diphnyle, le phosphate
dnol 88 a t obtenu avec 89% dexcs nantiomrique. Celui-ci a alors t soumis un
couplage de Stille avec le tributhylthoxyvinylstannane conduisant au dine 89.
Par une squence trs lgante faisant intervenir une transformation en ctone de la chane
prcdemment introduite, une dprotection de lazote puis une addition conjugue
intramolculaire, le squelette azabicyclique a t obtenu de faon trs efficace (Schma 5).
60 Wiseman, J. R. ; Lee, S. Y. J. Org. Chem. 1986, 51, 2485.61 Cain, C. M. ; Cousins, R. P. C. ; Coubarides, G. ; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1990, 46, 523.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
45
86
85
84
83
OH
HO
O
NZ
Bn
O
NZ
Bn
P(OPh)2
O
a , b
c d
88
NBn
NHBn
NBn
OH
4789
N
BocO
N
HO
NZ
Bn
OEt
e f , g h
36
Ph N PhH
(R,R)-87
Z = benzyloxycarbonyle
Conditions : a) PDC, DCM, (100%); b) (i) PhCH2NH2 aq, p-TsOH, ; (ii) H2SO4, (81% en deux tapes); c)
PhCH2OCOCl, Sc(OTf)3, i-Pr2NEt, MeCN, (95%); d) (R,R)-87HCl, n-BuLi, (PhO)2POCl, THF, -100oC,
(89%, 89% ee); e) [Pd(PPh3)4], CH2= CH (OEt) SnBu3, LiCl, THF, , (84%); f) 45% HBr, AcOH, (95%);
g) Pd/C, H2, MeOH, (Boc)2O, (89%); h) Ref.40.
Schma 5
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
46
II.2.5. Synthse de Seitz et collaborateurs62 (2000)
Lquipe de G. Seitz a synthtis la (+)-anatoxine-a partir du chlorohydrate de la cocane
(90).63 Dans un premier temps, les auteurs ont prpar la tropinone protge 92. Ensuite,
par expansion de cycle rgioslective laide du trimthylsilyldiazomthane catalyse par
un acide de Lewis,64 ils ont pu obtenir lther dnol silyl 93 avec un excellent rendement.
Aprs un traitement acide, la ctone 94 obtenue a t transforme en triflate dnol 95.65 Le
couplage de Heck avec lthyl vinyl ther puis le traitement du produit brut avec la silice
acidifie a conduit de faon efficace au compos 97, qui aprs dprotection a fourni le
produit naturel souhait (Schma 6).
62 Wegge, T. ; Schwarz, S. ; Seitz, G. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 1405.63 Zhang, C. ; Lomenzo, S. A. ; Ballay II, C. J. ; Trudell, M. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 7888.64 a) Podlech, J. J. Prakt. Chem. 1998, 340, 679. (b) Yang, S. ; Hungerhoff, B. ; Metz, P. Tetrahedron Lett.
1998, 39, 2097.65 (a) Comins, D. L. ; Deghani, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6299. (b) Luker, T. ; Hiemstra, H. ;
Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1997, 62, 3592.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
47
HCl
369796
959493
929190
hgf
edc
ba
NOEt
CO2Et
NO
CO2Et
N
CO2Et
OTfN
CO2Et
O
N
CO2Et
ON
Me
O
NO
H
N
CO2Et
OTMS
N
Me
CO2Me
H
OCOPh
Conditions : a) (i) HCl conc., reflux; (ii) (PhO)2P(O)N3, DMAP, Na2CO3, DCM; (iii) HCl 1N, reflux, (80%); b) ClCO2Et,
K2CO3, PhH, (71%); c) TMSCHN2, Al(Me)3, DCM, (94%); d) TFA/H2O, (94%); e) (i) KHMDS, THF; (ii)
N-(5-chloro-2-pyridil)triflimide, THF, (67%); f) CH2=CHOEt, Pd(OAc)2, Et3N, DMSO; g) SiO2, H+, (83%);
h) (i) TMSI, CHCl3; (ii) MeONa, MeOH, (89%).
Schma 6
II.2.6. Synthse de Mori et coll.66 et celle de Martin et coll.67, 68 (2004)
Les quipes de Mori et de Martin, ont publi de faon simultane leur synthse de
lanatoxine-a, en utilisant comme tape-cl une raction de mtathse denyne
intramolculaire (Schmas 7 et 8).
66 Mori, M. ; Tomita, T. ; Kita, Y. ; Kitamura, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4397.67 Brenneman, J. B. ; Martin, S. F. Org. Lett. 2004, 6, 1469.68 Brenneman, J. B. ; Machauer, R. ; Martin, S. F. Tetrahedron 2004, 60, 7301.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
48
Mori a utilis comme prcurseur de cyclisation la pyrrolidine 101, obtenue partir de
lacide pyroglutamique (63) aprs 7 tapes. La strochimie cis de la pyrrolidine 101 a t
introduite lors de lhydrognation catalytique, en prsence de PtO2, de leur intermdiaire
imine 100.69
Ltape-cl de cyclisation pour obtenir le squelette azabicyclique a t ralise en utilisant
le catalyseur de Grubbs de deuxime gnration 10670, avec un trs bon rendement de
85%. Le dine 105 a t ensuite transform en N-tosylanatoxine-a (71), dj utilis par
Somfai et coll.49 pour obtenir lanatoxine-a.
baNBoc
CH2OSitBuPh2ON
H O
OH
O63 98
100 99
c
NBnO OSitBuPh2 BnO
O
OSitBuPh2
NHBoc
102101
edNTs
OSitBuPh2 NTs
HO OSitBuPh2
104103
gfNTs
TMS NTs
69 Giovannini, A. ; Savoia, D. ; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 228.70 Scholl, M. ; Ding, S. ; Lee, C. W. ; Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
49
N
Ts
NO
Ts
h i
105 71
de deuxime gnration 106
catalyseur de Grubbs
MesN NMes
Ru
PCy3
PhCl
Cl
Conditions : a) Ref.71; b) BnO(CH2)3MgBr, THF, (86%); c) CF3CO2H, DCM, (97%); d) (i) PtO2, H2; (ii) TsCl, Et3N;
(iii) Pd(OH)2, H2; (86%) e) (i) Oxydation de Dess-Martin; (ii) CH3PPh3Br, t-BuOK, (77%); f) (i) TBAF; (ii)
Oxydation de Dess-Martin; (iii) CB4, PPh3; (iv) BuLi, (55%); g) BuLi, TMSCl, (95%); h) Grubbs (2me
gnration), DCM, (85%); i) (i) Hg(OAc)2; (ii) NaBH4; (iii) Oxydation de Dess-Martin, (86%).
Schma 7
Lquipe de Martin quant elle, a utilis comme prcurseur de cyclisation la pyrrolidine
112, obtenue en 5 tapes seulement partir du pyroglutamate de mthyle (107). La
strochimie cis de la pyrrolidine 110 a t introduite par rduction hautement
stroslective de leur intermdiaire iminium aprs cyclisation de la cto-amine 109, par
lhydrure de triphnylsilane.
Ltape de cyclisation par mtathse a t galement ralise avec succs laide du
catalyseur de Grubbs de deuxime gnration conduisant au dine 113, avec 87% de
rendement. La transformation de la chane isopropnyle en actyle48 a t effectue par une
squence de dihydroxylation suivie dune coupure oxydante par NaIO4, pour donner 115
avec 72% de rendement. Aprs dprotection de lazote, les auteurs ont obtenu la (+)-
anatoxine-a (36) avec un rendement quantitatif.
71 Pickering, L. ; Malhi, B. S. ; Coe, P. L. ; Walker, R. T. Nucleos. Nucleot. 1994, 13, 1493.
-
Chapitre II La (+)-anatoxine-a
50
36
115114113
112111110
109108107
i
hgf
edc
ba
N
HO
N
CbzO
N
Cbz OH
OHN
Cbz
N
Cbz
N
Cbz
N CO2Me
Cbz
NH
O
CO2Me
Cbz
NO CO2Me
Cbz
NH
O CO2Me
Conditions : a) LiHMDS, BnO2CCl, THF, -78oC t.a., (100%); b) C4H7MgBr, TMEDA, THF, -78oC, (73%); c)
BF3OEt2, Ph3SiH, DCM, -78oC t.a., (99%); d) (i) DIBAL-H, PhMe, -78oC; (ii) BnOH, Cs2CO3,(MeO)2P(O)C(=N2)COMe, -78oC t.a., (62%); e) NaHMDS, MeOTf, THF, -78oC, (97%); f) Grubbs (2me
gnration), DCM, t.a., (87%); g) (i) OsO4, Et3N, THF, -78oC t.a.; (ii) NaHSO3, , (76%); h) NaIO4,
THF/H2O, t.a., (95%); i) TMSI, MeCN, -10oC, (99%).
Schma 8
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
51
CHAPITRE III
Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par
cycloaddition [2+2] du dichloroctne
III. APPROCHE ASYMETRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A
PAR CYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCETENE
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
52
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
53
III. APPROCHE ASYMETRIQUE DE LA (+)-ANATOXINE-A
PAR CYCLOADDITION [2+2] DU DICHLOROCETENE
III.1. Introduction
Comme nous avons pu le constater prcdemment, lanatoxine-a a suscit lintrt de
plusieurs groupes de recherche depuis sa dcouverte. Dans ce travail nous avons dvelopp
une nouvelle voie daccs cette molcule, en utilisant la raction de cycloaddition [2+2]
asymtrique du dichloroctne.72
Avant de dcrire nos rsultats, un bref rappel concernant la cycloaddition [2+2] du
dichloroctne sera prsent.
III.1.1. Cycloaddition du dichloroctne
La raction de cycloaddition [2+2] du dichloroctne sur des olfines est connue pour sa
strospcificit, qui peut sexpliquer en invoquant un mcanisme concert suivant les
rgles de Woodward et dHoffmann.73 De plus, elle se caractrise par son excellente
rgioslectivit dans le cas des olfines dissymtriques. Par exemple, le 1-mthyl
cyclohexne (116) conduit un seul des deux rgioisomres possibles 117 et 118, rapport
de 0 : 100 (Schma 9).74
72 Hyatt, J. A. ; Raynolds, P. W. Org. React. 1994, 45, 159.73 Woodward, R. B. ; Hoffmann, R. The Conservation of Orbital Symmetry, Verlag Chemie, Weinheim,
1970, 68.74 Greene, A. E. ; Deprs, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1979, 4003.
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
54
118
117
116
83%
Cl
Cl
O
Cl
Cl
O
C O
Cl
Cl
Schma 9
Les hypothses mcanistiques proposes par Woodward et Hoffmann ne rendent pas
compte de cette remarquable rgioslectivit. Par contre, des tudes ralises par Burke,
Houk et Perics75 suggrent un mcanisme concert mais non synchronis (Schma 10).
C O
Cl
Cl
C C
R3
R1 R2
R4
12
3 4
OCl
R1 R2
R3 R4
Cl+
-O
R3 R4
Cl
Cl
R1 R2
T1
Schma 10
Cette hypothse implique une formation prcoce de la liaison C1-C4 par rapport la
liaison C2-C3, conduisant ltat de transition T1 avec apparition des charges partielles.
Cet tat de transition sera plus stable quand les substituants R1 et R3 (groupes
lectrodonneurs par exemple) stabilisent la charge partielle positive sur le carbone C3.
75 a) Burke, L. A. J. Org. Chem. 1985, 50, 3149. b) Wang, X. ; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,
1754. c) Valent, E. ; Perics, M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 3582.
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
55
III.1.2. La cycloaddition asymtrique du dichloroctne
Depuis quelques annes, notre laboratoire sintresse au dveloppement dune version
asymtrique de la cycloaddition [2+2] du dichloroctne. Lutilisation dthers dnols
chiraux sest avre trs efficace dans ce type de raction.76 (Schma 11)
OCl
Cl
R3 R2
R1R*O
OCl
Cl
R1R*OR3 R2
R1
R2
R*O
R3
CCl
ClO
+* ** *
Schma 11
En fait, les doubles liaisons des thers dnols, qui sont trs riches en lectrons et
particulirement ractives vis--vis du dichloroctne, conduisent une excellente
slectivit en cas de comptition avec une autre olfine prsente dans la molcule. La
chiralit de lauxiliaire dirige lapproche du dichloroctne sur la face la moins encombre
de lther dnol dans sa conformation ractive, et ainsi conduit prfrentiellement lun
des deux diastroisomres possibles.
Parmi les auxiliaires chiraux prcdemment tests au laboratoire,76,77 le 1-(2,4,6-
triisopropylphnyl)thanol (119) sest avr tre le plus efficace pour conduire aux
cyclobutanones, avec un rapport diastromrique denviron 95/5.
Les deux nantiomres de cet inducteur sont facilement prpars en grande quantit, selon
le Schma 12.78
76 Greene, A. E. ; Charbonnier, F. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5525.77 de Azevedo M. B. M. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1995, 60, 4940.78 Delair, P. ; Kanazawa, A. ; de Azevedo, M. B. M. ; Greene, A. E. Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 2707.
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
56
122
c
OH
120
O OH
OH
R -(+)-119 S -(-)-119ee ee> 98% > 99%
+
a b
121
O
O CO2H
Conditions : a) LiAlH4, Et2O, (100%) b) (i) Anhydride phtalique, N,N dimthylaminopyridine, pyridine; c) (S)-(-)--
mthylbenzylamine ou (R)-(+)--mthylbenzylamine, Et2O; (iii) KOH, MeOH, (39% de rendement global
pour le (R)-(+)-119 et 40% de rendement global pour le (S)-(-)-119).
Schma 12
III.1.3. Expansion de cycle des dichlorocyclobutanones
Les cyclobutanones ,,-dichlors diastromriquement enrichies, formes partir des
thers dnols chiraux, peuvent tre ensuite utilises dans la synthse de diffrents types de
produits naturels.
Au laboratoire, nous nous sommes intresss tout particulirement ces dernires annes,
la synthse dalcalodes et de ce fait, nous transformons ces cyclobutanones en lactames
(via un rarrangement de Beckmann) et utilisons ces derniers pour synthtiser diffrents
htrocycles azots (Schma 13).
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
57
OCl
Cl
RR*O
NCl
Cl
OSO2Ar
R*O R
Al2O3 NCl
Cl
R*O R
-OSO2Ar
H2O
N
OH H
Cl
Cl
R*O R
-H+ NH
O
Cl
Cl
R*O R
* *
**
**
*
*
*
*
123
S
O
O
O NH2
MSH = O-msitylnesulfonylhydroxylamine
MSH79
Schma 13
En utilisant cette stratgie, nous avons dj obtenu des pyrrolidines (ex : la (+)-preussine
(124)80, la (-)-anisomycine (125)81 et la (-)-detoxinine (126)82, des indolizidines (la (-)-
slaframine (127)83, la (+)-lentiginosine (128) et la (-)-2-pilentiginosine (129)84, et des
pyrrolizidines (ex : les amphorogynines A (130) et D (131)85 et la (+)-rtroncine (3)86.
79
79 Tamura, Y. ; Minamikawa, J. ; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.80 Kanazawa, A. ; Gillet, S. ; Delair, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1998, 63, 4660.81 Delair, P. ; Brot, E. ; Kanazawa, A. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1999, 64, 1383.82 Ceccon, J. ; Poisson, J. F. ; Greene, A. E. Synlett 2005, 9, 1413.83 Pourashraf, M. ; Delair, P. ; Rasmussen, M. O. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2000, 65, 6966.84 Rasmussen, M. O. ; Delair, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2001, 66, 5438.85 Roche, C. ; Delair, P. ; Greene, A. E. Org. Lett. 2003, 5, 1741.86 Roche, C. ; Kadlecikov, K. ; Veyron, A. ; Delair, P. ; Philouze, C. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 2005, 70,
8352.
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
58
NMe
H
HOH
n-C9H19
H
(+)-Preussine
124
NH
OMe
HOCOMe
HHO
H
(-)-Anisomycine125
NH
HO HCO2H
OH
(-)-Detoxinine126
127
N
OCOMeH
H
HH2N
(-)-Slaframine (-)-2-Epilentiginosine R1=OH, R2=H
(+)-Lentiginosine R1=H, R2=OH
N
HO H
R2
R1
129
128
(-)-Amphorogynine A
N
MeOOC
O
H O
OMe
OH
130 131Amphorogynine D
N
HOOC
OH
H
3(+)-Rtroncine
N
HO HOH
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
59
III.2. Approche de la (+)-anatoxine-a
Lobtention de lanatoxine-a a t envisage selon la rtrosynthse dcrite dans le Schma
14 suivant :
S-(-)-119
NH
R*O
O
(CH2)n
137 n=1138 n=2
(CH2)n
Cl
Cl
R*O
O
(CH2)nR*O
133 n=1134 n=2
135 n=1136 n=2
R*OH =
13914036
+ C O
Cl
Cl
NCO2Me
TMS
OH
R*O
N
CO2Me
OR*
N
HO
OH
132
Schma 14
La molcule cible 36 proviendrait de lintermdiaire bicyclique 140 aprs limination de la
copule chirale et de la fonctionnalisation de la chane vinylique. La construction du
systme bicyclique proviendrait dune cyclisation intramolculaire de 139, dont la
prparation serait possible partir de deux lactames (137 et 138), facilement accessibles
via une raction de cycloaddition [2+2], suivie dune expansion de cycle via un
rarrangement de Beckmann.
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
60
III.2.1. Prparation des dichlorocyclobutanones
Les dichlorocyclobutanones 135 et 136 ont t synthtises en 4 tapes partir de lalcool
(S)-1-(2,4,6-triisopropylphnyl)thanol (119)78, selon le Schma 15.
135 n=1136 n=2
142 n=1143 n=2141119
(CH2)nR*O
(CH2)n
Cl
Cl
R*O
O
d
a b
c
H
ClR*O
Cl
OH
133 n=1134 n=2
(CH2)nR*O
Conditions : a) KH, THF, trichlorothylne, (76%); b) n-BuLi, THF, but-3-nyl triflate pour 142 et n-BuLi, THF, pent-4-
nyl triflate pour 143; c) H2, Pd/BaSO4, 1-hexne, pyridine; d) Zn-Cu, Cl3CCOCl, Et2O.
Schma 15
Il a t transform dans un premier temps en ther dnol dichlor (141) 87, par traitement
avec le trichlorothylne en milieu basique. Lther dnol dichlor, obtenu avec un
rendement de 76%, a t ensuite transform in situ en actylnure lithi qui, aprs
alkylation avec les triflates de butnyle et pentnyle, a conduit respectivement aux thers
actylniques 142 et 143.
Les thers actylniques sont parfois relativement stables et peuvent tre purifis par
chromatographie sur gel de silice. Cependant, dans le cas o lauxiliaire
triisopropylphnylthanol est prsent, les thers actylniques correspondants sont
thermiquement instables, ce qui rend trs dlicates leur purification. Il est dailleurs trs
87 Nebois, P. ; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1996, 61, 5210.
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
61
frquent dobserver leur dcomposition, mme temprature ambiante conduisant au
driv styrne 14488 (Schma 16).
Schma 16
Pour viter toute dcomposition des intermdiaires 142 et 143 nous les avons directement
soumis ltape suivante dhydrognation catalytique89a, en utilisant le palladium
empoisonn par le sulfate de baryum, la pyridine et le 1-hexne pour obtenir les thers
dnols 133 et 134.
Laddition de 1-hexne89b est ncessaire pour minimiser la rduction de la double liaison
terminale. Malgr ces prcautions, nous avons observ environ 12% de produits provenant
dune rduction sur la chane. Les thers dnols 133 et 134 ont t utiliss sans
purification dans ltape suivante de cycloaddition. Malgr une stabilit plus prononce
que celle des thers actylniques 142 et 143, une perte non ngligeable a t observe au
cours de leur purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.
88 Perics, M. A. ; Serratosa, F. ; Valent, E. Tetrahedron 1987, 43, 2311.89a) Kann, N. ; Bernardes, V. ; Greene, A. E. Org. Synth. 1997, 74, 13. b) Ho, T.-L. ; Liu, S.-H. Synth.
Commun. 1987, 17, 969.
RCCO
H
+
RoO
144
Produits de dcomposition
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
62
Ltape de cycloaddition [2+2] de ces thers dnols a t ralise avec le dichloroctne,
gnr in situ par dchloration du chlorure de trichloroactyle en prsence du couple Zn-
Cu dans lther. Les dichlorocyclobutanones 135 et 136 ainsi formes ont t obtenues
avec une excellente diastroslectivit de 95 : 5, mesure par RMN 1H.
III.2.2. Prparation des -lactames
Les cyclobutanones ,-dichlores 135 et 136 obtenues prcdemment ont ensuite t
soumises lexpansion de cycle en utilisant les conditions de rarrangement de Beckmann,
laide du ractif de Tamura, le MSH.79
Les -lactames dichlors rsultants, aprs dchloration en prsence de Zn-Cu90 nous ont
conduit aux lactames 137 et 138, avec de trs bons rendements de 45% et 48%, calculs
partir de lther dnol dichlor 141 soit environ 85% par tape (Schma 17).
ba(CH2)n
Cl
Cl
R*O
O
135 n=1136 n=2
NHCl
Cl
R*O
O
(CH2)n
145 n=1146 n=2
137 n=1138 n=2
(CH2)n
NH
R*O
OMSH = O-msitylnesulfonylhydroxylamine
S
O
O
O NH2
123
Conditions : a) (i) MSH, DCM; (ii) Al2O3, MeOH; b) Zn-Cu, NH4Cl, MeOH; (45% pour 137 et 48% pour 138 partir de
141.
Schma 17
90 Johnston, B. D. ; Slessor, K. N. ; Oehlschlager, A. C. J. Org. Chem. 1985, 50, 114.
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
63
III.2.3. Obtention de lintermdiaire cl 139
Comme nous lavions montr lors de lanalyse rtrosynthtique de lanatoxine-a, le
compos-cl de notre approche est lintermdiaire allylsilane 139, ncessaire la
construction du systme azabicycle final.
De faon classique, les allylsilanes peuvent tre synthtiss via une olfination de Wittig
partir des aldhydes. Dans notre cas, laldhyde 147 ncessaire cette tape pouvait
provenir soit du lactame 137, soit du lactame 138 (Schma 18).
NH
R*O
O
NH
R*O
O
O
N
R*O
OR
GP N
R*O
OR
GP
TMS
Voie A
137
138
Rduction
Protection
Hydroboration puis
Oxydation
Voie B
Rduction
Protection
Coupure oxydative
Wittig
147 148
Schma 18
Pour ltude de ces deux procds, les deux lactames ont t dans un premier temps
protgs par le groupement mthoxycarbonyle, facilement introduit laide du
butyllithium et du cyanoformiate de mthyle. La rduction partielle de ces lactames par le
-
Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
64
trithylborohydrure de lithium (Super-Hydride) a permis dobtenir, avec dexcellents
rendements, les hmiaminals correspondants 151 et 152. Aprs therification de ces
intermdiaires en prsence dthanol et p-tolunesulfonate de pyridinium, les drivs 153
et 154 ont t obtenues sans difficult (Schma 19).
c
153 n=1154 n=2
(CH2)n
NCO2Me
R*O
OEt
NH
R*O
O
(CH2)n
137 n=1138 n=2
(CH2)n
NCO2Me
R*O
O
149 n=1150 n=2
(CH2)n
NCO2Me
R*O
OH
151 n=1152 n=2
a b
Conditions : a) n-BuLi, THF, NCCO2Me, (86% pour 149 et 91% pour 150); b) LiBEt3H, THF, (90% pour 151 et 92%
pour 152); c) EtOH, PPTS, (95%).
Schma 19
A partir du compos 153, nous avons effectu une raction dhydroboration afin dobtenir
lalcool primaire correspondant 155. Cette raction a t pralablement teste avec le 9-
BBN, mais elle na conduit au produit souhait quavec un faible rendement de 30%. Ce
rendement a pu ensuite tre amlior 59% en utilisant le disiamylborane. Lalcool obtenu
a t alors soumis loxydation dans les conditions de Swern, conduisant ainsi
laldhyde 156 avec un rendement de 55% (schma 20).
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
65
ba
153 156
NCO2Me
R*O
OEt
O155
NCO2Me
R*O
OEt
OH
NCO2Me
R*O
OEt
Conditions : a) (i) 9-BBN ou disiamylborane, THF; (ii) H2O, NaOH, H2O2 , (30% avec le 9-BBN et 59% avec le
disyamilborane); b) (COCl)2, Et3N, DMSO, (55%).
Schma 20
Ce mme aldhyde a pu tre obtenu de faon plus directe partir du compos 154, par
simple ozonolyse de la double liaison terminale (Schma 21).
a
156
NCO2Me
R*O
OEt
O154
NCO2Me
R*O
OEt
Conditions : a) (i) O3, DCM; (ii) Me2S, (68%).
Schma 21
Ayant prpar laldhyde 156, nous avons ensuite tent dobtenir lintermdiaire
allylsilane 157 via une olfination de Wittig. Pour cela, nous avons fait ragir 156 avec le
(2-trimthylsilyl)thylidne triphnylphosphorane.91, 92 Malheureusement, toutes les
tentatives se sont soldes par un chec, et nous navons jamais pu observer la formation du
compos 157 souhait (Schma 22).
91 Seyferth, D. ; Wursthorn, K. R. ; Mammarella, R. E. J. Org. Chem. 1977, 42, 3104.92 Fleming, I. ; Paterson, I. Synthesis 1979, 446.
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Chapitre III Approche asymtrique de la (+)-anatoxine-a par cycloaddition [2+2] dudichloroctne
66
NCO2Me
R*O
OEt
TMS157
NCO2Me
R*O
OEt
O156
a
Conditions : a) MePPh3Br, Me3SiCH2I, n-BuLi, THF.
Schma 22
Devant les difficults rencontres lors de cette tape, nous avons tudi une autre approche
faisant intervenir une raction de mtathse croise.93 Nous avons ainsi envisag de
combiner le compos 154 avec lallyltrimthylsilane pour pouvoir obtenir le compos 157
(Schma 23).
NCO2Me
R*O
OEt
TMS157
NCO2Me
R*O
OEt
154
MtathsecroiseTMS+
Schma 23
Parmi les catalyseurs qui ont t tests dans cette raction (106,158 et 159), seul le
catalyseur de Grubbs de deuxime gnration 10670 nous a permis dobtenir le produit
souhait 157, et ceci avec un bon rendement de 72%.
93 a) Brmmer, O. ; Rcker, A. ; Blechert, S. Chem. Eur. J. 1997, 3, 441. b) Connon, S. J. ; Blechert, S.
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900. c) Vernall, A. J. ; Adell, A.