Aproximación al diagnóstico de los Errores
Innatos del Metabolismo (EIM) Módulo de Neurología Pediátrica para Pediatría
Hospital Roberto del Río 12 de junio de 2015
Felipe Castro Villablanca Neurología Pediátrica Depto. de Pediatría y Cirugía Infantil Norte Universidad de Chile
Errores innatos del metabolismo (EIM)
¨ Enfermedades monogénicas, herencia AR.
¨ Deficiencia o ausencia de una enzima
¨ Manifestaciones clínicas mas frecuentes: ¤ Desnutrición, convulsiones y Discapacidad intelectual
¨ Más de 5000. ¨ Incidencia 1:2500. Chile 80-100 al año.
Aproximación al diagnóstico t tratamiento de los errores innatos del metabolismo. Raiman, Cornejo V. En: Errores innatos en el metabolismod el niño. Tercera edición, 2010
ADN SÍNTESIS PROTEÍNA
ESTRUCTURAL
TRANSPORTE
ENZIMA
Beadle y Tatum, 1948, Premio Nobel 1958
Errores innatos del metabolismo (EIM)
Gentileza Dr. JF Cabello, INTA
Introducción
¨ ¿Por qué es importante hacer el diagnóstico?
¤ Tratamientos específicos: n Aportes de vitaminas, Dieta Cetogénica, restricciones dietéticas
específicas.
¤ Evitar estudios/tratamientos innecesarios o deletéreos. ¤ Asesoría genética
Occasional seizures, epilepsy, and inborn errors of metabolism. Olivier Dulac, Barbara Plecko, Svetlana Gataullina, Nicole I Wolf Lancet Neurol 2014; 13: 727–39
Introducción
Chile 2012: 7,8/1000
ERRORES INNATOS DEL
A B C D
E F
Mecanismo patogénicos de EIM
Gentileza Dr. JF Cabello, INTA
CLASIFICACION FISIOPATOLOGICA
1. Alteración de la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas.
2. Enfermedades del metabolismo intermediario que llevan a intoxicación aguda por acumulación de metabolitos.
3. Enfermedades del metabolismo intermediario que afecta la utilización o producción de energía.
4. Otros: trastorno del metabolismo de los metales
Hiperfenilalaninemias Hiperleucinemias - Enf. Orina Jarabe Arce - Acidemia Isovalérica Acidurias Organicas - Acidemia Propionica y metilmalónica. - Aciduria Glutarica Tipo I y II Alt. Ciclo Urea Tirosinemia Hiperglicemia no cetocica Homocistinuria Defecto del transporte de aa
Aminoacidos
Clasificación de los EIM
Aminoacidos
Carbohidratos
Alt. Metabolismo Galactosa -Déf. galactosa-1-P uridil transferasa* -Déf. Uridin difosfato galactosa 4´epi Alt Metabolismo Fructosa -Fructosuria -Intolerancia Hereditaria a Fructosa
Alt. Metabolismo del Glicogeno - Glicogenosis I - XI Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa
Aminoacidos
Carbohidratos
Lipidos
Hipercolesterolemia Familiar Abetalipoproteinemia Hipertrigliceridemia Familiar Enf.de Acumulo de Esteres de Colesterol Defectos de Ox. de ácidos grasos - Carnitina - Beta – Oxidación - Trasporte de electrones - Síntesis de cuerpos cetónicos
Aminoacidos
Carbohidratos
Lipidos
Ac. Piruvico Ciclo Krebs Cadena Repiratoria
Def.piruvato carboxilasa Def. piruvato deshidrogenasa Defectos ciclo Krebs Defectos cadena respiratoria
Aminoacidos
Carbohidratos
Lipidos
Ac. Piruvico Ciclo Krebs Cadena Repiratoria
Enz. Lisosomales
Mucopolisacaridosis Esfingolipidosis Mucolipidosis
EIM-Presentación Clínica
¨ Inicio neonatal agudo ¨ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
¨ Síntomas crónicos y progresivos ¨ Síntomas específicos
Inicio neonatal agudo:
Caso 1
Inicio neonatal agudo: Caso 1
¨ Paciente de 5 días de vida
¨ 1° embarazo sin antecedentes mórbidos.
¨ fiebre 39°C de 24 horas de evolución.
¨ Al examen
¤ Mal perfundido, letárgico
¤ MP (+) SRA
Inicio neonatal agudo: Caso 1
¨ ¿qué pregunta?
q Antecedentes remotos n Segundo embarazo n Padres primos 2 grado n Hermana fallecido por sepsis neonatal
q Exámenes q pH 6,98
q HCO3 8
q BE – 15
q ELP Na 145 K 4 Cl 102
q cuerpos cetónicos (+++)
q amonio 120
q láctico 35.
¨ ¿Algún otro examen? ¤ HMG: Leucocitos 3000 PMN 80% bac 1% plaquetas 58000 hto 54% ¤ PCR 15
¤ P hepáticas normales ¤ Rx tórax normal
¤ Orina normal ¤ PL leucocitos 15, proteínas 40
¤ Hemocultivos (-)
Inicio neonatal agudo: Caso 1
¿Algún otro examen?
¨ Aminoacidopatias: ¤ Hiperfenilalaninemias ¤ Enfermedad de la orina olor a
jarabe de arce ¤ Tirosinemia ¤ Homocistinuria
¤ Alteraciones del ciclo de la urea .
¨ Acidurias orgánicas: ¤ Acidemias propiónica,
metilmalónica, isovalérica y glutárica.
¨ Alteración oxidación de ácidos grasos.
PESQUISA NEONATAL EN CHILE Espectrometría de Masa en Tandem
EIM - INICIO NEONATAL: Acidosis Metabólica
EIM- TRATAMIENTO INICIAL
¨ UCI, CVC ¨ Suprimir CATABOLISMO ENDÓGENO
¨ Estimular eliminación metabolitos extrarrenal (vías específicas). ¨ Evitar hipovolemia, hiponatremia y falla prerrenal
¨ Vitaminas, L-Carnitina, glicina
¨ Promover diuresis
¨ Corrección parcial acidosis (pH < 7.15)
¨ Buscar infecciones
EIM- TRATAMIENTO INICIAL
➢ Nutrición Parenteral Parcial:
Ù glucosa 10 -12 mg/kg/min
Ù intralípidos 2 - 4 g/kg/ día
➣ Nutrición Enteral:
Ù glucosa y lípidos
Ù fórmula especial (DIAGNÓSTICO)
EIM- TRATAMIENTO INICIAL - COFACTORES
COFACTORES ENFERMEDAES
TIAMINA 10-50 mg BIOTINA 10-20 mg COBALAMINA 1-2 mg RIBOFLAVINA 20-40 mg CARNITINA (100 mg/kg)
MSUD, Piruvato Deshidrogenasa Acidemia Propiónica Piruvato Carboxilasa Acidemia Metilmalónica Aciduria Glutárica Defecto β oxidación AG Acidurias Orgánicas, Acidosis Láctica
EIM- TRATAMIENTO INICIAL
➢ Aminoácidos
Ù L-Arginina (C. Urea)
Ù L-Valina, L.Isoleucina (MSUD)
Ù L-Glicina (IVA)
➣ Otros
Ù Benzoato de sodio (C.Urea)
Ù L-Carnitina
Inicio neonatal agudo:
Caso 2
Inicio neonatal agudo: Caso 2
¨ Sexo femenino de 6 meses
¨ Primer embarazo
¨ Tos, coriza y fiebre de 24 horas de evolución.
¨ Al examen ¤ Hiperventilación
¤ compromiso de conciencia profundo
¤ fontanela abombada, tensa
¤ En exámenes destaca n HMG, P hepaticas, función renal normal
n pH 7,6 HCO3 17, PCO2 25,
n láctico 25,
n amonio 400 mg/dL.
Inicio neonatal agudo: Caso 2 ¿Algún otro estudio?
TRATAMIENTO: DIALISIS PERITONEAL
Inicio neonatal agudo: Caso 2
Inicio neonatal agudo: Caso 2
EIM-Presentación Clínica
¨ Inicio neonatal agudo ¨ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
¨ Síntomas crónicos y progresivos ¨ Síntomas específicos
Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
Caso 3
Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
¨ 3 años, masculino
¨ Posterior a asistir a cumpleaños infantil inicia cuadro de compromiso de conciencia y dificultad para caminar.
¨ ¿Qué preguntaría? ¤ 2ª hija padres no consanguíneos. ¤ PN 3.650 g, TN 50 cm, Apgar 9-9. Alta 48 hrs. ¤ Hermano fallecido período neonatal ¿?
¤ RDSM de predominio lenguaje
¤ Episodios anteriores a los 6 y 18 meses.
¨ Antecedentes
¤ Segundo embarazo
¤ Padres sanos, no consanguíneos
¤ Al examen n Somnoliento
n con marcha con aumento de base de sustentación,
n olor “raro”
¤ CC 54.En exámenes destaca pH 7,3 , HCO3 18, BE -7, pCO2 46. El diagnóstico más probable es:
EIM- OLORES ESPECIALES
¨ MSUD : azúcar quemada ¨ IVA
AG II : pie sudado ¨ DMC : orina de gato
¨ Tirosinemia Tipo 1 : coliflor cocido
¨ PKU : humedadratón
Perfil de Aminoácidos Leucina
NORMAL
Leucina
EIM- EPISODIOS RECURRENTES DE COMA
¨ Edad de presentación: de 6 meses a adulto
¨ Curso rápido a la mejoría inexplicada o a la muerte
¨ Sin causa aparente
¨ Asintomático entre crisis
PRESENTACIÓN CLÍNICA
¨ Inicio neonatal agudo
¨ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
¨ Síntomas crónicos y progresivos
¨ Síntomas específicos
EIM-SÍNTOMAS CRÓNICOS Y PROGRESIVOS
¨ Síntomas digestivos ¤ Anorexia
¤ Vómitos
¤ Retardo del crecimiento.
¨ Síntomas neurológicos ¤ RDSM ¤ Convulsiones ¤ Síndrome hipotónico ¤ Síntomas psiquiátricos ¤ DI
¨ Síntomas musculares: ¤ Hipotonía
¤ Debilidad muscular
¤ Disminución de la masa muscular
Síntomas crónicos y progresivos
Caso 4
EIM-SÍNTOMAS CRÓNICOS Y PROGRESIVOS
¨ 12 meses, sexo femenino ¨ Paciente rural, embarazo no controlado, parto en domicilio ¨ Consulta por “saltitos”
¨ Al examen: ¤ Retraso psicomotor ¤ Espasmos en vigilia y sueño ¤ Lesiones de piel ¤ Olor peculiar
¤ DIAGNOSTICO n Sd West n RDSM n Etiología?
Enfrentamiento de acuerdo a edad Comienzo Lactante
¨ Triada carácterística
¨ 20% sin causa
¨ Más frecuentes (25) ¤ PKU y Déficit BH4
¤ Acidurias orgánicas
¤ Menkes
¤ Hiperglicinemia no cetósica
¤ Dependencia piridoxina
¤ Déficit PDH
¤ Defecto B oxidación: SCA
¤ Lisosomales: MPS I
¨ Hemograma
¨ P hepáticas
¨ Amonio
¨ Láctico
¨ Aminoácidos en sangre y LCR
¨ Espectrometría masas en tándem
¨ Ácidos orgánicos
¨ Actividad enzimática
Síndrome de West
Exámenes
Infantile Spasms (West Syndrome) in Children With Inborn Errors of Metabolism : A Review of the Literature Anastasia Gkampeta and Evangelos Pavlou J Child Neurol 2012 27: 1295 originally published online 25 July 2012
PRESENTACIÓN CLÍNICA
¨ Inicio neonatal agudo
¨ Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes
¨ Síntomas crónicos y progresivos
¨ Síntomas específicos
PRESENTACION CLINICA Síntomas específicos y permanentes característicos de un EIM.
¨ Dismorfias faciales:
¨ Oculares: Cataratas, opacidades corneales, mancha rojo cereza, retinitis pigmentosa, luxación del cristalino.
¨ Hematológicas
¨ Cardiomiopatia
Síntomas específicos
Caso 5
Caso 5
¨ 3 años, sexo femenino ¨ Consultan porque “se ha ido poniendo feíta”
10 meses 12 meses
22 meses 34 meses
39 meses
Caso 5
¨ Qué preguntaría?
¤ Segundo embarazo, padres no consanguíneos ¤ RNT AEG, sano perinatal ¤ Infecciones respiratorias y óticas frecuentes, ronca ¤ Hitos DSM
n Sonrisa social 4 semanas n Sedestación 6 meses n Palabras 15 meses n Marcha 24 meses n Frases 3 años
Caso 5
¨ Al examen: ¤ Escaso lenguaje, buen contacto ¤ Fascie tosca ¤ Deformidades óseas ¤ Hepatoesplenomegalia
Caso 5
¨ DIAGNOSTICO?
¤ MPS fenotipo Hurleriano obs MPS 1
Caso 5