![Page 1: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/1.jpg)
S l kti t k ič tSelektivna toksičnostSAR sulfonamidovSAR sulfonamidov
SAR inhibitorjev girazej gAntibiotiki in rezistenca
Izr. prof. drIzr. prof. dr. Marko Anderluh. Marko Anderluh
20 december20 december 2012201220. december 20. december 20122012
![Page 2: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/2.jpg)
Infekcijske bolezniInfekcijske bolezni
• Drugi najpogostejši vzrok za smrt na svetu• Najpogostejši razlog za smrt v državah v razvojujp g j g j• Tretji najpogostejši razlog za smrt v razvitih
državahdržavah• Nenehno bojevanje: mikroorganizmi – človek
Preteklo stoletje zgodba o uspehu• Preteklo stoletje – zgodba o uspehu
![Page 3: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/3.jpg)
Bakterije povzročitelji bolezniBakterije – povzročitelji bolezni
Louis Pasteur (1822-1895)• Utemeljitelj teorije o mikrobih, ovrgel
teorijo o spontanem nastanku bolezni/živega
• Eden začetnikov vakcinacije/cepljenja• Listrerju predlagal aseptično delo v
ki iji ( i J h Li t )kirurgiji (sir Jospeh Lister)
![Page 4: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/4.jpg)
KemoterapijaKemoterapija
Paul Ehrlich – utemeljitelj kemoterapije• Iskanje “magic bullet” – osnova selektivna toksičnost• Nobelova nagrada 1908
čUčinkovit zoper spalno bolezen (tripanosomiaza), sifilis
![Page 5: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/5.jpg)
KemoterapijaKemoterapija
Salvarsan
![Page 6: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/6.jpg)
Protibakterijske učinkovine na trguProtibakterijske učinkovine na trgu
S di 30 ih l t l t 20 t l tj lf idi• Sredi 30-ih let let 20. stoletja - sulfonamidi• Konec 30-ih let 20. stoletja Florey, Chain j y,
in Abraham izolirajo penicilin: prvi odkrit beta-laktamski antibiotik
• Prvi uspešen poskus na človeku leta 1941Leta 2000 je trg protimikrobnih učinkovin• Leta 2000 je trg protimikrobnih učinkovin vreden več kot 10 milijard $: od tega več kot polo ica predpisanih protibakterijskihkot polovica predpisanih protibakterijskih učinkovin beta-laktamov
![Page 7: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/7.jpg)
Protibakterijske učinkovineProtibakterijske učinkovine
PRIDOBIVANJEPRIDOBIVANJE:• BIOSINTEZNO, npr.: gentamicin
k l t i t i d j ik i ikompletno sintezo izvedejo mikroorganizmi• POLSINTEZNO, npr.: amoksicilin
mikroorganizmi sintetizirajo osnovno spojino, ki jo nadalje modificirajoSINTEZNO kl f ik l• SINTEZNO, npr.: kloramfenikol
sinteza je ekonomsko smiselna.
![Page 8: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/8.jpg)
Protibakterijske učinkovineProtibakterijske učinkovine
KEMOTERAPEVTIKIKEMOTERAPEVTIKI:• Protimikrobne učinkovine sinteznega izvora, katerih
delovanje temelji na principu selektivne toksičnosti t jdelovanje temelji na principu selektivne toksičnosti, t.j. lastnosti, da uničujejo pategene mikroorganizme, na gostitelja (človeka, žival) pa nimajo škodljivega učinka
• V širšem pomenu vse protibakterijske uinkovine• Protitumorske učinkovine
![Page 9: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/9.jpg)
Protibakterijske učinkovineProtibakterijske učinkovine
ANTIBIOTIKI:• So vse snovi, ki jih proizvajajo različne vrste
mikroorganizmov (bakterije, glive, aktinomicete) za zaviranje rasti drugih mikroorganizmov.
• Nekateri pojem širijo na sintezne učinkovine z antimikrobnim delovanjem (sulfonamidi in kinoloni)antimikrobnim delovanjem (sulfonamidi in kinoloni).
![Page 10: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/11.jpg)
Baktericidnost bakteriostatičnostBaktericidnost - bakteriostatičnostRazmnoževenje v odsotnosti
k t tikkemoterapevtika
obov
Bakteriostatičen učineklo m
ikro
Bakteriostatičen učinek
Štev
il
Baktericidni učinek
časOd k ti ik bOdmerek protimikrobne
učinkovine
![Page 12: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/12.jpg)
Baktericidnost bakteriostatičnostBaktericidnost - bakteriostatičnost
Baktericidno• β-laktami
Bakteriostatično• Makrolidiβ laktami
• AminoglikozidiMakrolidi
• Tetraciklini• Vankomicin• Ubije bakterije ko
• Kloramfenikol• Zaviranje bakterijske• Ubije bakterije, ko
je imunski sistem gostitelja manj
• Zaviranje bakterijske rasti, imunski sistem
tit lj d t igostitelja manj učinkovit
gostitelja odstrani mikrobe
![Page 13: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/13.jpg)
Spekter delovanjaSpekter delovanja
• Po G+• Po G-Po G• Aerobi/anaerobi• Širokospektralni antibiotiki• mikobakterije• mikobakterije
![Page 14: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/14.jpg)
Predpisovanje antibiotikovPredpisovanje antibiotikov• Izkustveno• Antibiogram; difuzijska ali Kirby-Bauerjeva metoda z
di kidiski
![Page 15: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/15.jpg)
Parameter za vrednotenje antibiotičnega učinka
• MIC = minimalna inhibitorna koncentracija; kvantitativno merjenje z razredčitvami antibiotikaMBC i i l b kt i id k t ij• MBC = minimalna baktericidna koncentracija; kvantitativno merjenje z vzorci iz MIC
![Page 16: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/16.jpg)
Selektivna toksičnost• Temelji na razlikah med bakterijskimi in človeškimi celicamičloveškimi celicami
![Page 17: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/17.jpg)
Selektivna toksičnostSelektivna toksičnostČ ŠCelične
komponentePROKARIONTI ČLOVEŠKE
CELICEJedro Ni membrane,
cirkularni kromosom,Membrana,kromosomi, stabiliziranicirkularni kromosom,
ni proteinovkromosomi, stabilizirani z bazičnimi proteini (spermini)
Ekstra-kromosomska
Plazmidi V organelih (mitohondriji)
DNA( j )
Organeli v citoplazmi
/ Mitohondriji, kloroplasti ER, ...
Citoplazemska Sinteza & SelektivnaCitoplazemska membrana
Sinteza & Dihanje
Selektivna absorpcija/sekrecija
Celična stena Obstaja /
Biosinteza Sinteza esencialnih vitaminov
/
Steroli /, izjema: Mycoplasma
Prisotni
Ribosomi 70S (50S/30S) 80S (60S/40S)
![Page 18: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/18.jpg)
Mehanizmi delovanja jprotibakterijskih učinkovin
Inhibicija samo tistih procesov izgradnje, ki so lastni bakterijam in ne človekuso lastni bakterijam in ne človeku.
• Inhibicija metabolizma - antimetabolitij• Inhibicija biosinteze celične stene
I hibi ij t k i ij lik ij ij j• Inhibicija transkripcije, replikacije, zvijanja DNA
• Interakcija s celično membrano• Oviranje sinteze proteinov• Oviranje sinteze proteinov
![Page 19: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/19.jpg)
Mehanizmi delovanja jprotibakterijskih učinkovin
![Page 20: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/20.jpg)
AntimetabolitiAntimetaboliti
• Sulfonamidi• Inhibitorji dihidrofolat reduktazeInhibitorji dihidrofolat reduktaze
![Page 21: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/21.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Prvi široko uporabljani kemoterapevtiki• Gerhardt Domagk, 1932, azo-barvila delujejo
protibakterijsko• Azo-barvila se kovalentno vežejo na proteine blaga
ali usnja → kovalentna vezava na bakterijskeali usnja → kovalentna vezava na bakterijske proteine → bakteriostatično/cidno delovanje
• Prontosil rubrum – protibakterijska učinkovinaProntosil rubrum protibakterijska učinkovina• In vitro neučinkovit, učinkovit in vivo• Predzdravilo sulfanilamida
![Page 22: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/22.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Mehani em delo anja d ojenMehanizem delovanja - dvojen• Antimetaboliti PABA• Produkt zaviralec naslednjega encima dihidrofolat• Produkt zaviralec naslednjega encima – dihidrofolat
sintaze
![Page 23: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/23.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Mehanizem delovanja• Zakaj antimetaboliti PABA?
![Page 24: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/24.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Mehanizem delovanja• Tetrahidrofolna kislina je kofaktor v encimu C1-
transferazatransferaza• sodeluje pri prenosu 1C skupin (metil-, formil-) -
sinteze aminokislin, purinov, pirimidinov, p , p• → blokirana biosinteza purinskih in pirimidinskih
baz → ni DNA, RNA → ni možno podvajanje celic →• Bakteriostatični učinek – ne ubijejo zrelih celic• Človeški organizem dobiva dihidrofolno kislino s
hrano ker sam ni sposoben celotne sinteteze THFhrano, ker sam ni sposoben celotne sinteteze THF selektivna toksičnost
![Page 25: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/25.jpg)
Biosinteza purinovBiosinteza purinovKofaktor: formiltetrahidrofolna kislina
![Page 26: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/26.jpg)
Biosinteza purinovBiosinteza purinov
![Page 27: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/27.jpg)
Biosinteza purinovBiosinteza purinov
![Page 28: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/28.jpg)
Biosinteza timidinaBiosinteza timidina
![Page 29: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/29.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
SAR – odnos med strukturo in delovanjemj
• 1,4 – substitucija obroča• R4 – nesubstituiran• R1 – monosubstituiran
![Page 30: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/30.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Spremembe R1
• Vezava na proteine - razpolovni čas: bolj lipoflni substituenti povečujejo vezavo na plazemski albumin
• FK lastnosti!• FK lastnosti!
![Page 31: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/31.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
1Spremembe R1
Biološki učinek je odvisen od R:• vpliva na topnost v različnih okoljih-
porazdelitveni koeficientB lj li fil ji čji i ž• Bolj lipofilna spojina →v večji meri veže na plazemske beljakovine→počasnejše izločanje →daljši učinek →daljši biološki razpolovni čas→daljši učinek →daljši biološki razpolovni čas
• biološki razpolovni čas KRATEK: SA primerni za zdravljenje infekcij urinarnega trakta,za zdravljenje infekcij urinarnega trakta, neprimerni za zdravljenje sistemskih infekcij
![Page 32: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/32.jpg)
SulfonamidiSulfonamidiDelovanje je funkcija pKa!Delovanje je funkcija pKa!• elektronski vpliv skupine R na SO2NR2:
R l kt k t k SA č jš k l (↓ K )• R = elektron akceptorska: → SA močnejša ksl. (↓ pKa)• R = elektron donorska: → SA šibkejša ksl. ( pKa)
![Page 33: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/33.jpg)
SulfonamidiSulfonamidiDelovanje je funkcija pKa QSAR modelDelovanje je funkcija pKa – QSAR model
![Page 34: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/34.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi• Predstavnikieds a
![Page 35: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/35.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi• Predstavnikieds a
![Page 36: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/36.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi• Predstavnikieds a
![Page 37: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/37.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Spremembe R4
• Karboksiacilni derivati, predzdravila – vpliv na topnost
![Page 38: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/38.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
Spremembe R4
• Karboksiacilni derivati, predzdravila – izogibanje grenkemu okusu
![Page 39: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/39.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
M t b liMetabolizem• Acetiliranje – kristalurija!
UkrepiUživanje večje količine tekočine• Uživanje večje količine tekočine
• Kombinacija treh SAZagotovimo bazičnost urina (Na bikarbonat)• Zagotovimo bazičnost urina (Na-bikarbonat)
![Page 40: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/40.jpg)
SulfonamidiSulfonamidi
V RS registrirani• Sulfafurazol – Sulfasol® 4% kapljice za okoSulfafurazol Sulfasol 4% kapljice za oko• Sulfametoksazol/trimetoprim - Primotren®
Klinična uporabaKlinična uporaba• Uroinfekti• GIT infekcijeGIT infekcije• Očesne infekcije/infekcije ostalih sluznic• Pljučnice (zdravljenje pljučnice povzročene s j ( j j p j p
Pneumocytis carinii), kronični bronhitis• Načeloma dobra BU, visoka vezava na proteine
lplazme
![Page 41: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/41.jpg)
TrimetoprimTrimetoprim• KompetitivniKompetitivni
antagonist dihidrofolat reduktaze
• afiniteta 2 4-• afiniteta 2,4-diaminopirimidinov do bakterijske DHFR je 1000-10000 krat1000 10000 krat večja kot do sesalske DHFR
• Timinska smrtmikroorganizmi
Timinska smrt • Razmeroma
selektivno toksičenS b
mikroorganizmi+
• Souporaba s sulfametoksazolom (primotren)
človek
![Page 42: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/42.jpg)
Sinergizem trimetoprim/sulfametoksazol
K titi i t i t dihid f l t d kt• Kompetitivni antagonist dihidrofolat reduktaze + inhibitor dihidropteroat sintaze?
• Sinergizem: zaviranje iste kaskade reakcij na dveh• Sinergizem: zaviranje iste kaskade reakcij na dveh različnih tarčah!
• Baktericidna kombinacija!• Baktericidna kombinacija!• Osnova za skupno uporabo? t1/2= 8-10h• Terapevtsko razmerje 1/20• Terapevtsko razmerje 1/20• Razmerje v farmacevtski obliki 1/5 (80 mg
trimetoprima 400 mg sulfametoksazola v tabletah)trimetoprima, 400 mg sulfametoksazola v tabletah)
![Page 43: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/43.jpg)
Inhibicija transkripcije, replikacije, zvijanja DNAzvijanja DNA
• Kinoloni fluorokinoloniKinoloni, fluorokinoloni
![Page 44: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/44.jpg)
Bakterijska DNABakterijska DNA
• Bakterijska celica ne vsebuje jedra• Ena sama dvovijačna krožna DNA• Tipična celica E. coli je velika 1μm × 2 μm• dolžina kromosoma E. coli je 1700 μm• Dolžina razvite DNA molekule bi pri večini bakterij1000-
krat presegala dolžino celice!
![Page 45: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/45.jpg)
Bakterijska DNABakterijska DNA
• “Supercoiled DNA”• DNA ni linearno položena v celico ampakDNA ni linearno položena v celico, ampak
je močno negativno (levo) zvita
![Page 46: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/46.jpg)
TopoizomerazeTopoizomeraze• Encimi ki spreminjajo topološka stanja DNA• Encimi, ki spreminjajo topološka stanja DNA• Prehod med različnimi topoizomeri molekule DNA je
možen le s cepitvijo ene ali obeh verig dvovijačne DNA i k jš lj ih iDNA in kasnejšo povezavo cepljenih verig.
• TOPOIZOMERAZE TIP I: odvijajo supernavito DNA, tvorijo energetsko ugodnejšo relaksirano obliko DNAtvorijo energetsko ugodnejšo, relaksirano obliko DNA (cepijo le eno verigo dvovijačne DNA.)
• TOPOIZOMERAZE TIP II: zavijajo molekulo DNA, j jtvorijo negativni supernavoj (cepijo obe verigi dvojne vijačnice hkrati)Bakterije vsebujejo dva različna tipa IIa• Bakterije vsebujejo dva različna tipa IIa topoizomeraz: DNA girazo in topoizomerazo IV
![Page 47: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/47.jpg)
Bakterijska DNA girazaBakterijska DNA giraza
• Bakterijska DNA giraza je encim, ki uvaja dodatne negativne zavoje v krožno molekulo DNA z uporabo sproščene energije ob hidrolizi ATPsproščene energije ob hidrolizi ATP
![Page 48: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/48.jpg)
Bakterijska topoizomeraza IVBakterijska topoizomeraza IV
• Funkcije topoizomeraze IV še ne razumemo dobro. • Znano je, da je odgovorna za razpletanje hčerinskih
DNA iDNA verig na• koncu podvojitve kromosoma.
![Page 49: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/49.jpg)
Mehanizem delovanja kinolonovMehanizem delovanja kinolonov• Vezava na DNA girazo in topoizomerazo IVg p• Tvori se kompleks: 2 x kinolon-giraza(topoizomeraza)-DNA
• Zaviranje zavijanja/odvijanja DNA - replikacija in transkripcija sta onemogočenista onemogočeni
• Vrzeli v DNA verigah inducirajo sintezo encimov, ki popravljajo DNA (SOS response) - nekoordinirano popravljanje vodi v ireverzibilne poškodbe DNA in v celično smrt – baktericidno delovanje
![Page 50: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/50.jpg)
Mehanizem delovanja kinolonovMehanizem delovanja kinolonov
![Page 51: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/51.jpg)
Kinoloni 1 generacijeKinoloni 1. generacije
HNN
O O
klorokinNCl N NH3C
COOHN
N NN
COOH
HNANTIMALARIK
sintezni prekurzor
OCOOH
nalidiksna kislinaBayer, 1934
pipemidna kislina
protibakterijski ucinekNCl
![Page 52: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/52.jpg)
Kinoloni 1 generacijeKinoloni 1. generacije
NALIDIKSNA KISLINA• je derivat naftiridona (N na mestu 8)• ozek spekter delovanja na po Gr(-) mikroorg mikroorg.
(Enterobacteriace)Si b k tk l d b (1 5 h)• Sicer uporabna per os, kratka razpolovna doba (1.5 h),
• Izloča prek ledvic, slabo prehaja v tkivaZd lj j i f k ij i k• Zdravljenje infekcij urinarnega trakta
![Page 53: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/53.jpg)
Kinoloni 2 generacije•razširjena po G-aktivnost•daljša razpolovna Kinoloni 2. generacije
D ij fl ki l i
j pdoba•za sistemsko uporabo•Ne zoper S. aureus in
• Druga generacija - fluorokinoloni S. pneumoniae
norfloksacin
nalidiksna kislinanalidiksna kislinaGlavni problem - nizke plazemske koncentracije O O
F
N
OH
N
HN
ciprofloksacin
![Page 54: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/54.jpg)
Kinoloni 2 generacijeKinoloni 2. generacije
D ij fl ki l i• Druga generacija - fluorokinoloni
pefloksacin ofloksacinnorfloksacin p
![Page 55: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/55.jpg)
Kinoloni 2 generacijeKinoloni 2. generacije• Druga generacija – fluorokinoloniDruga generacija fluorokinoloni
ime T 1/2 učineknorfloksacin 3-4h ++ciprofloksacin 3-4h +++pefloksacin 11h +ofloksacin 6h +++levofloksacin 6h ++++
• Razmeroma omejen spekter na G-, manj na G+• Enterobacteriaceae, atipični patogeni, Pseudom. aeruginosa
(le ciprofloksacin)(le ciprofloksacin) • Večja serumska, intracelularna konc.• Komplicirane infekcije urinarnega trakta, gastroenteritisi z
diarejo, prostatitis, spolno prenosljive bolezni
![Page 56: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/56.jpg)
Kinoloni 2 generacijeKinoloni 2. generacije
N fl k i d b i ki li• Norfloksacin – podoben aminokislinam
• Pri pH =7,4 – ion dvojček!• Dobra per os absorpcijaDobra per os absorpcija
![Page 57: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/57.jpg)
SuperkinoloniSuperkinoloni
K k i iti ki l ?Kako pripraviti superkinolone?• Obdržati učinek zoper G-!• Izboljšati učinek zoper G+! (3. generacija)• Izboljšati učinek zoper anaerobe! (4Izboljšati učinek zoper anaerobe! (4.
generacija)• Podaljšati t !• Podaljšati t1/2!
![Page 58: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/58.jpg)
Kinoloni 3 generacijeKinoloni 3. generacije
R ši it kt d l j (80’)• Razširitev spektra delovanja (80’)O ONH2
N
OH
N
F
HN
H3C
F
sparfloksacinofloksacin
temafloksacin
HN
CH3
F
sparfloksacinlevofloksacinOfloksacin je racemat –levofloksacin je S-
temafloksacinBU = 90%, t ½ = 18,7h BU > 90%, t ½ = 7-8h
jenantiomer
Ohranitev G- učinka
grepafloksacinRazširitev G+ učinka
BU ~ 70%,
![Page 59: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/59.jpg)
Kinoloni 3 generacijeKinoloni 3. generacije
SAR h it G ši it G• SAR – ohranitev G-, razširitev na G+, izboljšanje FK lastnosti
![Page 60: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/60.jpg)
Kinoloni 3 in 4 generacijeKinoloni 3. in 4. generacije
SAR ši it G b• SAR - razširitev na G+, anaerobe
![Page 61: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/61.jpg)
Kinoloni 4 generacijeKinoloni 4. generacije
R ši it kt d l j ( k li 1990)• Razširitev spektra delovanja (okoli 1990)O O
N
OHF
ClN
moksifloksacint fl k i
sitafloksacinBU 86% t ½ 12 1h
ClH2N F
trovafloksacinBU = 86%, t ½ = 12,1h
BU = 88%, t ½ = 11h
Intraabdominalne infekcije - Enterobacteriaceae (atipični patogeni, MRSA (methicillin resistant Staphylococcus p g , ( p yaureus) streptokoki, anaerobi
![Page 62: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/62.jpg)
Kinoloni 4 generacijeKinoloni 4. generacije
jši• novejši
gemifloksacinlifl k i
delafloksacinBU 71% t ½ ? prulifloksacinBU = 71%, t ½ = ?
BU = ?, t ½ ~ 8 hV razvoju, II faza KT
![Page 63: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/63.jpg)
Celokupni SARCelokupni SAR
![Page 64: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/64.jpg)
Kinoloni 3 in 4 generacijeKinoloni 3. in 4. generacije
Umik s trga• temafloksacin (1992 Omniflox Abbott) –temafloksacin (1992, Omniflox, Abbott)
hemoliza, odpoved ledvict fl k i (1999 T Pfi )• trovafloksacin (1999, Trovan, Pfizer) –odpovedi jeter
• grepafloksacin – motnje srčnega ritmasparfloksacin fototoksičnost motnje• sparfloksacin – fototoksičnost , motnje srčnega ritma
![Page 65: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/65.jpg)
Kinoloni kompleksi s kationiKinoloni – kompleksi s kationi
• Kinoloni tvorijo komplekse z dvo- (Ca2+, Fe2+, Mg2+) in trovalentnimi kovinskimi ioni (Al3+)l b t i l b b bi j• slabo topni, se slabo absorbirajo
• Inkompatibilnost z raznimi ekscipienti, antacidi
![Page 66: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/66.jpg)
KinoloniKinoloniGeneracija Glavne lastnosti1. Nizka serumska, tkivna
konc, učinek na le G-2. Višje serumske in tkivne j
konc., zdravljenje sistemskih infekcij, zoper G-, tudi P. Aeruginosa, S. pneumoniae
3. Močno izboljšane FK lastnosti – enkrat dnevno ast ost e at d e odoziranje, P. Aeruginosa, S. pneumoniae
4 Tudi zoper anaerobe4. Tudi zoper anaerobe
Selektivna toksičnost? – učinek na mitohondrijsko DNA!
![Page 67: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/67.jpg)
Kinoloni rezistencaKinoloni - rezistenca
• Uporaba v veterini – pospeševalci rasti
![Page 68: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/68.jpg)
Kinoloni rezistencaKinoloni - rezistenca
![Page 69: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/69.jpg)
AntibiotikiAntibiotikiOdk itj i iliOdkritje penicilina• Alexandra Fleminga l. 1928: glivice rodu Penicillium izločajo
snovi, ki zavirajo rast stafilokokov• Ali smo zmagali?
• Scenarij za prihodnost? Rezistenca!
![Page 70: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/70.jpg)
Bakterijska rezistencaBakterijska rezistenca
![Page 71: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/71.jpg)
Boj z rezistencoBoj z rezistenco
• Vedno novi antibiotiki• “Šparanje” antibiotikovŠparanje antibiotikov• Kolobarjenje• Kombinacije antibiotikov• Hibridi antibiotikov – uspešno zaviranje• Hibridi antibiotikov – uspešno zaviranje
rezistentnih sevov
![Page 72: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/72.jpg)
Bakterije si ne podajajo le rezistence...
• E. Coli, seva O104:H4 in O157:H7• Izbruh epidemije v Evropi (Nemčija, ZDA,
Š d k )Švedska...)• http://slowwwenia.enaa.com/Novice/Druzba/Za-
epidemijo E Coli krivi nemski kalcki htmlepidemijo-E.Coli-krivi-nemski-kalcki.html• http://www.rtvslo.si/zdravje/nemcija-uradni-
konec epidemije okuzb z e coli/262805konec-epidemije-okuzb-z-e-coli/262805
![Page 73: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/73.jpg)
Bakterije si ne podajajo le rezistence...
• Načeloma nenevarna bakterija, del normalne črevesne flore – seva sta “pridobila” gen za Shiga toksinShiga toksin
• Shiga toksin – lipopolisaharid (od tod O); po odmrtju bakterij – liza v plazmi povzročajoodmrtju bakterij – liza, v plazmi povzročajo vročino, diarejo, tudi fatalni endotoksični šok, hemolitični-uremični sindrom
• E. Coli - G- bakterija; logični pomislek – kinoloni!• Problem! Antibiotiki lahko poslabšajo okužbo in p j
smrtnost!
![Page 74: Slkti tkiSelektivna toksi čnostt SARsulfonamidovSAR ... · •Kloramfenikol Ubije bakterije, ko •Zaviranjebakterijske je imunski sistem gostiteljamanj Zaviranje bakterijske rasti,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022021723/5c84458d09d3f2802f8c18df/html5/thumbnails/74.jpg)
Literatura predavanjLiteratura predavanjG L P t i k A i t d ti t di i lG. L. Patrick: An introduction to medicinal
chemistry, Oxford University press, 4. izdaja:• 19. poglavje
Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja: • 38. poglavje38. poglavje