![Page 1: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/1.jpg)
Sesión MonográficaServicio de Hematología
Isidro Jarque7 de julio de 2011
Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides:
Bendamustina
![Page 2: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/2.jpg)
Sintetizado en 1962 en la Alemania del EsteDr. Ozegowski y Dr. KrebsInstitute for Microbiology and Experimental Therapy, JenaJournal für praktische Chemie, Verlag Ambrosius Barth in Leipzig, Vol. 20, issue 3–4, 1963
Un fármaco del “otro lado del muro”
![Page 3: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/3.jpg)
Dr Ozegowski y su equipo Drs Schulze, Werner, Ulbricht, Heinrich
Los padres de la bendamustina
![Page 4: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/4.jpg)
Estructura química
CH2
N
CH2
CH2
H2C
Cl
Cl
CH2
COOH
CH3
N
N
CH2
H2C CH2
COOH
NH2C
CH2
Cl
Cl
Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)
Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)
Grupo ácido butírico
Grupo ácido butírico
Anillo benzimidazólico(análogo de purina)
Anillo benzimidazólico(análogo de purina)
N
N
N
N
NH2
Cl
O
OH
HOCH2
Alquilante Clorambucilo
Análogo de purinaCladribina
Acción dual
![Page 5: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/5.jpg)
Mecanismo de acción
Rápido y extenso daño en el DNA
Reparación ineficaz del DNA
Inhibición de los puntos de control mitóticos
Activación de la apoptosis “tradicional”P53, , NOXA, Bax, caspasas
Ape-1, Rad2, MSH6
PLK-1, Aurora-like-kinasa
BendamustinaBendamustina
Catástrofe mitótica y muerte “no apoptótica”
Reducción Reducción del tumordel tumor
Amplificación
Daño sobre el ADN como un ALQUILANTE……Impide la reparación del ADN como un ANÁLOGO DE PURINAS
![Page 6: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/6.jpg)
Indicaciones de bendamustina Tratamiento de primera línea en LLC (estadio B o C)
cuando no es adecuada una quimioterapia de combinación
con fludarabina
Monoterapia en linfomas indolentes que hayan progresado
durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con
rituximab (solo o combinado)
Primera línea en mieloma múltiple (estadio II con
progresión o estadio III) en combinación con prednisona
en pacientes > 65 años no candidatos a ATSP que tengan
una neuropatía clínica al diagnóstico que impide el uso de
talidomida o bortezomib
![Page 7: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/7.jpg)
Indicación de bendamustina en LLC
Tratamiento de primera línea
Estadio B o C de Binet
En pacientes en los que NO es
adecuada una QT de combinación con
fludarabina
Monoterapia Bendamustina 100 mg/m2 iv durante 30-60 minutos,
Días 1 y 2, ciclos de 4 semanas
![Page 8: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/8.jpg)
Clorambucilo 0,8 mg/kg oral Días 1 y 15
En algunos casos dividido en días 1 y 2 + 15 y 16, para la comodidad del paciente. Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos
Bendamustina 100 mg/m² iv Días 1 + 2 Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos
Diseño del estudio
AA
Pacientes con LLC, estadio B-C, < 75 años, sin tratamiento previo
Aleatorización estratificada por estadio de la enfermedad
Knauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84
Objetivo primario: Tasa de remisión global y SLPTasa de respuesta valorada por un Comité Independiente para la evaluación de la respuesta
(ICRA)
![Page 9: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/9.jpg)
Respuesta
Bendamustina
(n=162)Clorambucil
(n=157)
Respuesta global, n (%) 110 (68%) 48 (31%)
Respuesta completa, n (%) 50 (31%) 3 (2%)
Respuesta parcial nodular, n (%) 17 (11%) 4 (3%)
Respuesta parcial, n (%) 43 (27%) 41 (26%)
Diferencia en tasa de respuesta global : 37% (95%CI: 27%-47%), p<0.0001
Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84
![Page 10: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/10.jpg)
Supervivencia Libre de Progresión
Supervivencia
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)
Bendamustina (n= 162) : 21,6 meses
Clorambucil (n=157) : 8,3 meses
P<0,0001
Tiempo de seguimiento (Mediana [extremos]) 35 (1-68) mesesKnauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84
Observaciones censuradas
![Page 11: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/11.jpg)
Toxicidad
Bendamustina Clorambucilo
Neutropenia/granulocitopenia, % 23 11
Leucopenia, % 14 1
Trombocitopenia, % 12 8
Infeciones, % 8 3
Piel, % 2,5 2
Alteraciones gastrointestinales, % 3 1
Anemia, % 3 0
Síndrome de lisis tumoral, % 1 0
Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84
![Page 12: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/12.jpg)
Estudio CLL2M- BR en LLC en 1ª línea
Fischer, 2009 Estudio fase II Pacientes con LLC, que requieren tto. Sin tratamiento previo
Bendamustina 90 mg/m2 iv, días 1 y 2 del cicloRituximab 1er ciclo: 375 mg/m2, día 1
Ciclos posteriores: 500 mg/m2, día 1 Ciclos de 4 semanasMáximo 6 ciclos
Fischer et al. ASH 2009, abstract 205
![Page 13: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/13.jpg)
Respuesta y SLP ERM
RG 90,9%
RC 32,7%
RP nodular 2,7%
RP 55,5%
EE 9,1%
PE 0 %
18 meses seguimiento
remisión 75%
SLP (Mediana) no alcanzada
Sangre periférica
ERM < 10-4 58%
29 / 50
Médula ósea
ERM < 10-4 28%
7 / 25
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
RBLLC en 1ª línea
![Page 14: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/14.jpg)
Alteración n RG n (%)
RC n (%)
RP n (%)
11q– 21 19 (90,5) 9 (42,9) 10 (47,6)
+12 19 17 (89,5) 3 (15,8) 14 (73,7)
17p– 7 3 (42,9) 0 3 (42,9)
IvGH no mutado 63 56 (88,9) NR NR
Tras una media de 5.ciclos
RB en LLC en 1ª línea. Respuesta por alteración genética
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
![Page 15: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/15.jpg)
n=114Grado 3/4, % de ciclos
Efectos adversos hematológicos
Leucopenia 14,6
Neutropenia 6,5
Trombocitopenia 6,1
Anemia 4,9
• 29 episodios of infecciones grado CTC >3 (5,1% del total de ciclos)
• Mortalidad relacionada con el tratamiento: 2,6%• 1 fallo hepático tras intento de suicidio con antihistamínicos; 1 neumonía mortal; 1 sepsis en neutropenia
RB en LLC en 1ª línea. Toxicidad
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
![Page 16: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/16.jpg)
Indicación en linfomas indolentes
Tratamiento en monoterapia
Progresión durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab
Bendamustina 120 mg/m2 iv durante 30-60 minutos, Días 1 y 2, ciclos de 21 días
![Page 17: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/17.jpg)
Seguimiento (mediana)34 meses
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Respuesta
Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405
B-R CHOP-R
(n=260) (n=253)
RG 92,7 % 91,3 %
RC 39,6 % 30,0 % = 0,023
EE 2,7 % 3,6 %
Progresión/recaída n = 78 n = 111
Muerte n = 35 n = 33
![Page 18: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/18.jpg)
B-R: B-R: 54,8 meses54,8 meses
CHOP-R:34,8 meses
SLP (meses, mediana)
P<0,002
Objetivo principal
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Supervivencia Libre de Progresión
B-RB-R
CHOP-RCHOP-R
Pro
bab
ilida
d
0.00.0
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6
0.70.7
0.80.8
0.90.9
1.01.0
00 1212 2424 3636 4848 6060 72 72 Meses
![Page 19: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/19.jpg)
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Manto
p = 0.0146
B-R. n=45
CHOP-R. n= 48
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Folicular p = 0.0281
B-R. n=139
CHOP-R. n=140
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Marginal
p = 0,6210
B-R. n=37
CHOP-R. n=30
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Waldenström
B-R. n= 22
CHOP-R. n=19
p = 0,0024
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. SLP por entidad
![Page 20: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/20.jpg)
B-R, n CHOP-R, n p
Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190
Alopecia 39 161 < 0.0001
Fatiga 36 28
Parestesias 18 73 < 0.0001
Diarrea 30 26
Estomatitis 16 47 < 0.0001
Naúseas 88 99
Emesis 36 39
Piel (eritema) 42 23 0.0122
Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003
B-R (n=260) CHOP-R (n=253)
% of ciclos % of ciclos p
Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001
Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001
G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9
Rummel. Abs. 405
(Todas grado I)
![Page 21: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/21.jpg)
Bendamustina Aspectos prácticos
![Page 22: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/22.jpg)
Profilaxis de infecciones
No más infecciones que CHOP No recomendada en 1ª línea Recaídas/tratados con FLU/AloTPH:
cotrimoxazol Pacientes VHB +: lamivudina (o similares)
con monitorización de carga viral
![Page 23: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/23.jpg)
B-R, n CHOP-R, n p
Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190
Alopecia 39 161 < 0.0001
Fatiga 36 28
Parestesias 18 73 < 0.0001
Diarrea 30 26
Estomatitis 16 47 < 0.0001
Náuseas 88 99
Emesis 36 39
Piel (eritema) 42 23 0.0122
Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003
B-R (n=260) CHOP-R (n=253)
% de ciclos % de ciclos p
Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001
Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001
G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9
Rummel. Abs. 405
(Todas grado I)
![Page 24: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/24.jpg)
Reacciones post-infusión y anafilaxia
Síntomas: Fiebre, escalofríos, prurito, exantema En raras ocasiones: reacciones anafilácticas,
especialmente en 2º-3er ciclo del tratamiento
En pacientes que hayan mostrado reacciones post-infusión Grados 1-2, se recomienda premedicación (antihistamínicos, antipiréticos y corticoides) en los ciclos siguientes
En casos de Grados 3-4, se debería considerar suspender el tratamiento
![Page 25: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/25.jpg)
Bendamustina y daño hepático
Reducción de dosis del 30–40% si bilirrubina > 1,3 mg/dL
Teichert J. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(Suppl 1):13
![Page 26: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/26.jpg)
Bendamustina e Insuficiencia Renal
Insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos
pacientes en diálisis Farmacocinética sin cambios
Pacientes de edad avanzada Estudios en personas de hasta 84 años de
edad Farmacocinética sin cambios
![Page 27: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/27.jpg)
Cardiotoxicidad
No altera función cardiaca entre 35-50% FEV A altas dosis (200 mg/m2, días 1+2) no altera función
cardiaca
![Page 28: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/28.jpg)
Anemia hemolítica autoinmune
Puede utilizarse con pacientes con AHAI/Coombs+
![Page 29: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/29.jpg)
Fertilidad
Anticoncepción y embarazo y lactancia (apartado 4.6)Agente teratógeno y mutágeno.
Mujeres Evitar embarazos durante el tratamiento.Contraindicado durante el período de lactancia No se sabe si pasa a la leche materna
Varones no procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después
Puede producirse una esterilidad irreversible. Asesorarse sobre la conservación de espermatozoides
![Page 30: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/30.jpg)
Alopecia No produce alopecia. En caso de producirla lo hace en un grado muy leve.
![Page 31: Sesión Monográfica Servicio de Hematología Isidro Jarque 7 de julio de 2011 Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides: Bendamustina](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062309/5665b45b1a28abb57c90d0f9/html5/thumbnails/31.jpg)
Pautas de uso de bendamustina en LLC y LNH
LLC LNH
Monoterapia
1ª línea100 mg/m2 días 1 y
2 cada 28 días
2ª línea120 mg/m2 días 1 y 2
cada 21 días
Combinación con rituximab
(día 1)
375 mg/m2 (ciclo 1)500 mg/m2 (ciclos
siguientes)375 mg/m2
1ª línea90 mg/m2 días 2 y 3
cada 28 días
2ª línea70 mg/m2 días 2 y 3
cada 28 días90 mg/m2 días 2 y 3
cada 21-28 días