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Sesiones Enarm 2016
“De las Bases Moleculares a la Clínica”QFB. Marco Antonio Urtis García
v16.a
I
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Urtis García, Marco A. 2
Qué son los Carbohidratos? Diversas clasificaciones
Azúcares, Hidratos de Carbono y Glucidos
CHO (NSP), grupos –OH, un grupo cetónico ó un aldehído.
Representan 50-65% alimentación promedio
250-375 g totales / 25-50 g fibra
90% Complejos 10% Simples.
Funciones:
Energética (50-60% gcd) *
Reconocimiento – informativa **
Detoxificación (solos en combinación)**
Forman diversos glucoconjugados **
Monoscáridos* , Oligosacáridos y Polisacáridos (Glicanos)
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ClasificaciónEn base al grado de polimerización
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Intolerancia a la Lactosa
• La lactosa es un azúcar o disacárido
presente en la lecha y sus derivados.Es un disacárido compuesto por los
monosacáridos glucosa y galactosa
unidos por enlace glucosídico.
• La lactasa es un enzima, glucosidasa,
producida y secretada en el intestino
delgado (enterocitos).• Ante niveles bajos o nulos de lactasa,
la degradación es incompleta o no es
posible, por lo que la lactosa será
fermentada por la flora colónica
generando Hidrógeno (H2), Anhídrido
carbónico (CO2), Metano (CH4) ácidosorgánidos y ácidos grasos de cadena
corta responsables de dolores,
hinchazón abdominal, diarrea, etc.
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Enzimas Digestivas
Qué función tienen ?
Cuáles son sustratos?
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Enzimas Digestivas-Glucosidasas
La dieta es la principal fuente de carbohidratos, por lo que contar con unsistema químico que degrade estos productos hasta sus formas monoméricas ,
requisito para su absorción intestinal, es fundamental para el ser humano
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Absorción Monosacáridos
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Absorción Monosacáridos
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Absorción Monosacáridos
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Absorción Monoscáridos
1. Difusión Pasiva2. Difusión Facilitada3. Transporte Activo
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Transportadores Hexosas
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Transportadores Glut/Sglut
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Transportadores Glut/Sglut
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Glut
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Sglut
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Transportadores Hexosas
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Intolerancia a la Lactosa
• Clasificación:
Primaria o hipolactasia
Secundaria
Genética
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Intolerancia a la Lactosa
Diagnóstico:1. Prueba de aliento2. Azúcares reductores en heces
3. Glucosa 1-2h4. Biopsia5. Perfil Genético
b l d l
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Metabolismo de Galactosa
b li d l
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Metabolismo de Galactosa
• Ruta de Leloir
• La galactosa puede incorporarse a la glucolisis, a la glucogenogenesis o a
la biosíntesis de importantes glucoconjugados.
• En lactogenesis, se produce galactosa de novo 20-30% y 70-80% a partirde gal exogena
d l i
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Las enzimas actúan en citoplasma de téjido hepático principalmente y en el resto de
las células en mucho menor proporción
Ruta de Leloir
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Las 3 etapas que conforman la ruta están numeradas. Rutas alternativas queinvolucran actividad de la Aldosa Reductasa (AR) y Galactosa Deshidrogenasa (GDH)
están indicadas. En altas concentraciones, gal-1P es un sustrato para la Inositol
Monofosfatasa (IMPase) y UDP-glucosa pirofosorilasa (UGP1), como se indica.
Galactosemia
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Biosíntesis de Lactosa
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Galactosemia
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Tambíen llamada Levulosa, es un monosacárido de seis carbonos.
Es el más dulce de los azúcares.
Sacarosa
Fructosa
Metabolismo de Fructosa
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• La sacarosa o azúcar de mesa contiene el 50% de fructosa• Ocurre en el intestino delgado, gracias a una glucosidasa que se
encuentra en el borde en cepillo de las microvellosidades.
Sacarosa Glucosa + FructosaSacarasa
Enlace α-1,2
La ingesta de grandes cantidades de sacarosa
puede ser responsable:
-Aterosclerosis
-Obesidad
-Caries dental
Digestión de Fructosa
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GLUT 5
FRUCTOSA
CÉLULAINTESTINAL
Sistema porta-hepático
HIGADO
difusión
facilitada
METABOLISMODE LA
FRUCTOSA
Metabolismo de Fructosa
b l d
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Fructosa
Fructosa 1-fosfato
Gliceraldehído
Glicerato GlicerolGliceraldehído 3-fosfato
GlucólisisGluconeogénesis
Biosíntesis de serina GluconeogénesisSíntesis de triglicéridos
Dihidroxiacetona fostato +
Bloqueada en fructosuria esencial ATP
ADP
Fosfofructocinasa
Fosfofructoaldolasa
(Fructosa 1- fosfato aldolasa)(Bloqueada en intolerancia
hereditaria a la fructosa)
Metabolismo de Fructosa
b li d
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Metabolismo de Fructosa
b li d
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Sacarosa Glucosa Fructos
a
+
Glucólisis FructólisisPFK1
(Fosfofructoquinasa1)
acetil-CoA
Ácidosgrasos
Colesterol
Glicerol 3-fosfato
Triacílgliceridos
VLDL
LDLColesterol
Triacílgliceridos
EN SANGRE
Se secretan
Las vesículasseminales
Espermatozoides
Metabolismo de Fructosa
Al i M b li F
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FRUCTOSEMIA O FRUCTOSURIA ESENCIAL
• Deficiencia de la fructocinasa, primera enzima que interviene en la vía•Se acumula fructosa en sangre y se elimina por la orina• Debido a que es un error raro, muchos casos pasarán desapersibidos.
INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
• Deficiencia de la aldolasa B (fructosa 1-fosfato aldolasa).•Se acumula fructosa 1-fosfato en el hígado.
•Da lugar al desarrollo de HIPOGLICEMIA, a pesar de las reservas de
glucógeno.
• Produce: Vómitos, Convulsiones, incluso coma .• Importante: cambio de leche al lactante.
• En el se produce pérdida de peso, hepatomegalia e incluso
ictericia.
• Se inhibe la gluconeogénesis por la inhibición de la aldolasa A
• Se inhibe la glucogenólisis Secuestra un (Pi)HIPOGLICEMI A
Alteraciones Metabolismo Fructosa
C ió C l l d Gl
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Hexoquinasa
Glucoquinasa (Hígado)
G l u c o s a F o
s f a t a s a
H e p à t i c a
Captación Celular de Glucosa
Gl i H i
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Glucocinasa y Hexocinasa
Enzimas que fosforilan hexosas mediante ATP
D ti C l l d Gl
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Lactic Acid
Destino Celular de Glucosa
Anaerobic Conditions
D ti C l l d Gl
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Destino Celular de Glucosa
Interconversiónde Hexosas
Glucotoxicidad
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Glucotoxicidad
La célula β pancreática secreta insulina en función de la concentración
extracelular de glucosa y de otros nutrientes circulantes, como son losácidos grasos. Esta podría definirse como una adaptación fisiológica
normal de la secreción de la hormona en función de la demanda. Sin
embargo este patrón secretor se pierde en condiciones de hiperglucemia
e hiperlipidemia crónicas típicas de la patología diabética. La evidencia
experimental correlaciona la presencia en exceso de dichos nutrientes
con el desarrollo de la enfermedad. Este fenómeno, denominadoglucotoxicidad para la glucosa o lipotoxicidad para los ácidos grasos,
contempla la propiedad por parte de dichos nutrientes de controlar
diversos programas génicos que desembocarían en profundas
alteraciones fenotípicas en la célula β.
En primera instancia, la célula β tiene mecanismos de adaptación y
detoxificación para esta situación desfavorable y mantener una correcta
respuesta secretora. Sin embargo, cuando la situación de hiperglucemia e
hiperlipidemia crónica se da sobre todo de forma conjunta, se activan
programas de suicidio celular que culminan en la desaparición de estas
células productoras de insulina y la aparición de la diabetes. Se presenta
por supuesto insulinoresistencia.
H t i Gl
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1. Qué ocurre con los niveles de glucosa sanguínea durante el ciclo ayuno-alimentación?
2. Qué destino metabólico tiene la glucosa sanguínea durante el ciclo ayuno-alimentación?
La homeostasis de Glu es el balance entre su absorción intestinal, su producción hepática y lautilización.
Homeostasis Glucosa
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Respiración Celular
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Homeostasis Glucosa
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Homeostasis Glucosa
Hormonas y Metabolismo
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Hormonas y Metabolismo
Activación Hormonal de Glucogenolisis
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Activación Hormonal de Glucogenolisis
Activación Hormonal de Glucogenogenesis
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La glucógeno sintasa es una glucosil transferasa. Preseta 2 isoformas, la GS2 hepáticay la GS1 muscular y otros tejidos. La insulina inactiva la glucógeno fosforilasa y
estimula activamente la glucógeno sintasa mediante la proteína fosfatasa 1
Activación Hormonal de Glucogenogenesis
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Efecto incretina
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Incretinas
Synthesis and Secretion of GLP 1 and GIP
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L-Cell(ileum+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
K-Cell
(jejunum)
ProGIP
GIP [1-42]
Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP
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GLP-1 regulation and actions
Long-term effects
demonstrated in animals:
• Increases β-cell mass andmaintains β-cell function
GLP-1 is secretedfrom the L cells
in the ileum
Upon ingestion of food…
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
This in turn…
•Stimulates glucose-dependent insulinsecretion
•Inhibits glucagonsecretion
•Slows gastricemptying
•Reduces food intake
Increases glucoseuptake in tissues
Decreases liverglucose production
Reduces post-meal glucose
GIP l ti d ti
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GIP regulation and actions
Long-term effectsdemonstrated in animals :
• Increases β-cell mass andmaintains β-cell function
GIP is secretedfrom the K cells
in the duodenum
This in turn…Upon ingestion of food…
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
•Stimulates glucose-dependent insulinsecretion
•No effect onglucagon secretion
Increases glucoseuptake
Decreases glucoseproduction
GLP-1: Regulación y Acciones
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GLP-1: Regulación y Acciones
Retardo delVaciamientogastrico
GlucagonDisminuye PHG
Músculo esquelético
ñCaptaciónñde Glucosa
CNSingesta de alimento
ISLOTESPANCREÁTICOS
Tracto GI
GLP-1 Células Neuro-Endócrinas en el Ileo
Alimento
Neuralinnervation
GLP-180
40
0
Alimento
GLP-1Insulina
0 30 60 120 180 240
500
400
300
200
100
0
Insulina
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Incretinas y Efecto Incretina
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Incretinas y Efecto Incretina
Amilina
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Amilina
i b lli 2
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Diabetes Mellitus T2
Di b M lli T2
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Diabetes Mellitus T2
Glucotoxicidad
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Glucotoxicidad
Glucotoxicidad
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Glucotoxicidad
Glucotoxicidad
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Lipotoxidad + Glucotoxicidad
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p
Glucotoxidad e IR
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Glucotoxidad e IR
Glucotoxidad e IR
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Glucotoxidad e IR
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Homeostasis Glucosa
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Normoglucemia = 70-110 mg/dL
Homeostasis Glucosa
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O’Sullivan50 g
50 g
Pediátrico1.75 mg/Kg
Glucoproteínas y Proteoglucanos
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• La glucosilación proteíca puede ser : – Postraduccional (enzimática)
– No enzimática
• Glucoproteinas: Proteinas conjugadas con azucares (sin
unidades repetitivas)• Proteína >>> Carbohidrato
• Ejemplos: Enzimas, Ig´s, algunas hormonas
• Proteoglicanos: Proteinas conjugadas con polisacáridos (con
unidades repetitivas)• Carbohidrato >>> Proteína
• Ejemplos: Modulan procesos celulares, consistencia a cartílagos
Glucoproteínas y Proteoglucanos
Glucosilación Protéica
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Glucosilación Protéica
Pared vascular permeable
Extravasaciónde albúmina e IgG
Depósito en la matriz
Productos glicosilaciónavanzada (AGE)
Engrosamiento de lamembrana basal
Activación complementoInmunocomplejos
Daño tisularAumento citoquinas, Vc
Unión de glucosa a proteinas intra o extracelulares por vía no enzimática.1. Precoces.
• Son reversibles.• Forma compuestos de Amadori (ejemplo Hb A1c)
2. Avanzados (AGE).• Son irreversibles.
- Intracelular: altera función de proteinas (enzimas)o DNA
- Modifica proteinas extracelulares (colágeno de MB)- Altera función vascular (tono)
- Se une a RAGE (receptores de superficie en macrófagos,endotelio, mesangio, pericito etc) activando citoquinasinflamatorias (IL1, TNFα, TGFβ) y factores de crecimiento(IGF1, VEGF)
Hemoglobina Glucosilada
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HbA1c
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http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2001/mayjun01/157-164.html
CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA
http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2001/mayjun01/157-164.htmlhttp://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2001/mayjun01/157-164.html
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Modificado de Inzucchi SE, Diabetologia 2012;55(6): 1577-1596
INICIAL
2ª LINEA(El orden NO indica preferencia)
3ª LINEA
LUGAR DE ACCIÓN DE LOS ANTIDIABÉTICOS
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A-GLP1
A-GLP1
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA METFORMINA A NIVELHEPÁTICO
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HEPÁTICO
Diabetologia 2013 Sep;56(9):1898-906
Glucolisis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20695/figure/A874/?report=objectonlyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20695/figure/A874/?report=objectonly
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Glucolisis
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Urtis García, Marco A. 73
Ruta metabólica central (Emben Meyerhof Parnas)
9 (10) reacciones enzimáticas, 3 irreversibles (control) ANAEROBIAS
citoplasmáticas
Etapa 1: preparación; Etapa 2: recuperación
Ganancia neta 2 ATP y 2 NADH2
Glucosa, molécula energética para todas las células del cuerpo
• Cerebro, Eritrocitos, Músculo y Corazón son glucolíticos intensos
• glucosa + 2 ADP + 2 P i + 2 NAD+---> 2 piruvatos + 2 ATP + 2 (NADH + H+)
• La energía total que se puede obtener de la glucosa por oxidación
aeróbica es = 688 kcal/mol.
• La energía total acumulada en 2 ATP = 2 x 7.3 = 14.6 kcal/mol
• Esto es un ~ 2% de rendimiento, si se tiene en cuenta la posibilidad de
oxidar completamente la glucosa, es decir que el 98% de la energía
potencialmente disponible no es usada por la célula.
• Los dos NADH2+ pasan a la cadena de transporte de electrones en
ambiente aerobios y pueden dar mas ATP, recuperándose el NAD en su
forma oxidada.
Glucolisis
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Destinos del Piruvato
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ACIDO PIRUVICO
ETANOL ACETIL CoA ACIDOLACTICO
ACIDOOXALOACETICO
ALANINA
Fermentación Ciclo de
Krebs
Fermentación Ciclo Glucosa
AlaninaCiclo de Cori
GluconeogenesisGluconeogenesis
Ciclo de
Krebs
Destinos del Piruvato
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Destinos del Piruvato
Transaminasa
Glutámico-
Pirúvico
PiruvatoDeshidrogenasa
LactatoDeshidrogenasa
PiruvatoCarboxilasa
PiruvatoDescarboxilasa
AlcoholDeshidrogenasa
Ácido Láctico
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Proporción 10 Lactato: 1 Piruvato
Marcador de hipoxia celular
4.5 a 19.8 mg/dL (0.5-2.2 mmol/L)
Oxidación Biológica (Respiración Celular)
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g ( p )
Respiración Celular
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Respiración Celular
Glucolisis
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Glucolisis
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Reacciones que constituyen la primera fase del catabolismo de hidratos de carbono. Rompe laglucosa y forma piruvato, con la producción neta de dos moléculas de ATP. El piruvato, puede ser
utilizado en la respiración anaeróbica o en la respiración aeróbica a través del ciclo TCA, que
produce mucho más energía útil para la célula.
Deshidrogenasa Láctica
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Deshidrogenasa Láctica
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Ácido Láctico
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25%
[ lactato ] depende del balance entre la producción y el consumo
20%
25%
ÁCIDO LÁCTICO
cerebro 20%
intestino 10%
•ACLARAMIENTO:
– Hígado metaboliza el 50% del lactato en sangre
– El riñón 25 – 30% y elimina sólo un 1 – 2%.
– El corazón obtiene entre un 10 – 20% de su gasto energético del lactato en condiciones
fisiológicas.
– “Gluconeogénesis”
Hiperlactacidemia
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Hiperlactacidemia
↑ Producción
lactato
↓ Aclaramiento
lactato
Aeróbico Anaeróbico
• Alterada f(x)
hepática
•↓ flujo sanguíneo
hepático
•
Producciónendógena
•Mediada por
inflamación
•
Hipoxia tisular•↑ metab. cél.
blancas
sanguíneas
•Glucolisis acelerada
•Inhibición piruvato
deshidrogenasa
HIPERLACTACIDEMIAHiperlactemia
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HIPERLACTACIDEMIA – TIPO A: perfusión tisular inadecuada.
– TIPO B: desajuste metabólico
Glucolisis y Disoxia
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Ácido Láctico
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A pesar de que habitualmente tenemos la idea de que el ácido láctico es un compuestoperjudicial al rendimiento físico, e incluso en ocasiones hay quien habla de un productotóxico, el ácido láctico es un compuesto energético importante ya que su metabolización
aeróbica da lugar a la formación de 17 ATP.
Ciclo de Cori
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4.5 a 19.8 mg/dL (0.5-2.2 mmol/L)
Ácido Láctico
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Ácido láctico y daño cerebral
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Bajas concentraciones de O2 originan falla en la cadena de transporte electrónico y estimula la
acumulación de lactico y su exportación mediante transportadores (MCTs). El lactato extracelular
inhibe la captación de PGE2 por su transportador (PGT), promoviendo vasodilatación. Bajos
niveles energéticos producen adenosine, que inhibe la vasoconstricción arterilar mediada por 20-HETE
x
Glucolisis y Cáncer
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Destinos del Piruvato
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Urtis García, Marco A. 94
Transaminasa
Glutámico-
Pirúvico
PiruvatoDeshidrogenasa
LactatoDeshidrogenasa
PiruvatoCarboxilasa
PiruvatoDescarboxilasa
AlcoholDeshidrogenasa
Alteraciones Enzimáticas
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Complejo Piruvato Deshidrogenasa
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Alteraciones Piruvato Deshidrogenasa
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Malformaciones fetales del sistema nervioso (agenesia del cuerpo calloso) y retraso del
crecimiento intrauterino.Un 35% de los pacientes presentan dismorfia.Existen tres formas clínicas principales: la forma neonatal grave, con acidemia láctica severa y
refractaria al tratamiento. La afectación neurológica es grave y el pronóstico es muy reservado.Presentan a veces síndrome de Leigh y/o atrofia cerebral.
La forma moderada muestra un menor retraso psicomotor y una academia láctica más leve.La forma tardía se caracteriza por ataxia o fatigabilidad y/o debilidad muscular. En ocasiones los
pacientes pueden presentar hemi paresia y/o distonia.
Ciclo de Krebs
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Urtis García, Marco A. 98
• Ruta anfibólica central (TCA, CAT), 2/3partes de la síntesis de ATP celular.
• 9 (10) reacciones enzimáticas, 3
irreversibles (control)
• Aerobiosis OBLIGATORIA
• Matriz Mitocondria / Citoplasma
(Procariotas)
• Ruta gluconeogénica y cetogénica
• La reacción Piruvato – Acetil CoA genera
1 NADH2 (3 ATP), es decir 6 ATP por cada
glucosa
• Produce 3 NADH2, 1FADH2 y 1
GTP(ATP) por cada Acetil CoA, es decir 12 ATP y en total 24 ATP por cada molécula
de glucosa (2 Aceti CoA).
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O --> 2 CO2 + 3 NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + CoA
Ciclo de Krebs
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Urtis García, Marco A. 99
• Ruta anfibólica central (TCA, CAT), 2/3 partes dela síntesis de ATP celular.
• 9 (10) reacciones enzimáticas, 3 irreversibles
(control)
• Aerobiosis OBLIGATORIA
• Matriz Mitocondria / Citoplasma (Procariotas)
• Ruta gluconeogénica y cetogénica
• La reacción Piruvato – Acetil CoA genera 1 NADH2(3 ATP), es decir 6 ATP por cada glucosa
• Produce 3 NADH2, 1FADH2 y 1 GTP(ATP) por
cada Acetil CoA, es decir 12 ATP y en total 24 ATP
por cada molécula de glucosa (2 Aceti CoA).
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O --> 2 CO2 + 3 NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + CoA
Ciclo de Krebs
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CICLO DE KREBS
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RELACIONES CICLO DE KREBS
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Alteraciones en Función Mitocondrial
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Alteraciones Ciclo de Krebs
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ENZIMA GEN ENFERMEDAD
a-Cetoglutarato deshidrogenasa OGDH Encefalopatía Severa
Fumarasa FH
Encefalopatía, Convulsiones,Debilidad muscular
Leiomiomatosis, Cáncer célulasrenales papilares
Succinato deshidrogenasa SDHA Síndrome de Leigh
SDHB Paraganglioma y FeocromocitomaSDHC Paraganglioma
SDHD Paraganglioma y Feocromocitoma
Succinil-CoA sintasa SUCLA2Encefalomiopatía con depleción de
mtDNA
Succinil-CoA sintasa SUCLG1 Encefalomiopatía con depleción demtDNA
Isocitrato deshidrogenasa IDH3B Retinitis pigmentosa
DISORDER PRIMARY FEATURES ADDITIONAL FEATURES
Clinical Syndromes of Mitochondrial Diseases
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Alpers-Huttenlocher syndrome• Hypotonia• Seizures• Liver failure
• Renal tubulopathy
Chronic progressive external ophthalmoplegia(CPEO)
• External ophthalmoplegia• Bilateral ptosis
• Mild proximal myopathy
Kearns-Sayre syndrome (KSS)
• PEO onset at age 1g/L, cerebellar
ataxia, heart block
• Bilateral deafness
• Myopathy• Dysphagia• Diabetes mellitus• Hypoparathyroidism• Dementia
Pearson syndrome• Sideroblastic anemia of childhood
• Pancytopenia
• Exocrine pancreatic failure
• Renal tubular defects
Infantile myopathy and lactic acidosis (fatal andnon-fatal forms)
• Hypotonia in 1st year of life• Feeding and respiratory difficulties
• Fatal form may be associated with a cardiomyopathyand/or the Toni-Fanconi-Debre syndrome
Leigh syndrome (LS)• Subacute relapsing encephalopathy
• Cerebellar and brain stem signs
• Infantile onset
• Basal ganglia lucencies• Maternal history of neurologic disease or Leigh
syndrome
Neurogenic weakness with ataxia and retinitispigmentosa (NARP)
• Late-childhood or adult-onset peripheral neuropathy• Ataxia
• Pigmentary retinopathy
• Basal ganglia lucencies• Abnormal electroretinogram• Sensorimotor neuropathy
Mitochondrial encephalomyopathy with lacticacidosis and stroke-like episodes (MELAS)
• Stroke-like episodes at age
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Mitochondrial diseases.DiMauro S. Biochim Biophys Acta. 2004 Jul 23; 1658(1-2):80-8.
Cadena de Transporte Electrónico
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Cadena de Transporte Electrónico
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Cadena de Transporte Electrónico
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Mitochondrial diseases.DiMauro S. Biochim Biophys Acta. 2004 Jul 23; 1658(1-2):80-8.
Gluconeogenesis
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Totales75 %
Gluconeogenesis
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Gluconeogénesis: Biosíntesis de la glucosa a partirde otros metabolitos ya presentes en el organismo
(aminoácidos, ácidos grasos y otros).
Vital para cerebro, los testículos, los eritrocitos y
la médula del riñón.
Lactato:
Más importante fuente para la síntesis de glucosa
por gluconeogénesis. Producido en anaerobiosis por
el músculo esquelético y transportado al hígado.
Piruvato:
Generado por el músculo y otros tejidos finos
periféricos, puede ser transaminado hasta alanina
para alcanzar el hígado.
Aminoácidos:
Los veinte aminoácidos, excepto leucina y lisina,
pueden ser degradados a oxalacetato o piruvato. Glicerol:
La oxidación de los ácidos grasos proporciona
finalmente el glicerol el cual puede ser utilizado por
la gluconeogénesis
Mecanismo de Acción Metformina
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Vía de las Pentosas MonofosfatoT bié id d i ió d
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También conocida como derivación defosfatos de pentosas, o del fosfogluconato, esuna ruta metabólica alterna de oxidación de
glucosa, a partir de la cual se genera ribosa,necesaria para la biosíntesis de nucleótidos yácidos nucleicos. Además, también se obtienepoder reductor en forma de NADPH que seutilizará como coenzima de enzimas propiasdel metabolismo anabólico.
Es de localización citosolica y puede dividirseen dos fases:
Fase oxidativa: se genera NADPH.
Fase no oxidativa: se sintetizan pentosas-fosfato y otros monosacáridos-fosfato.
30% glucosa hepatica es oxidada por esta vía
Vía de las Pentosas Monofosfato
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Transcurre fuertemente en el tejido adiposo,donde hay una gran oferta de glucosa y una
alta necesidad de NADPH, requerido para labiosíntesis de ácidos grasos. Por el contrario,en el tejido muscular, se encuentra una bajanecesidad de NADPH, por lo que se realiza lainversión de la ruta.
Existen otro tipo de células, las proliferantes que también seaprovechan de la gran flexibilidad de este proceso metabólico.
Éstas necesitan una gran cantidad de ribosa-5-fosfato para podersintetizar ácidos nucleicos y, así, replicarse con facilidad y rapidez.
Los eritrocitos de la sangre necesitan grandes cantidades deNADPH para la reducción de la hemoglobina oxidada y para poder
regenerar el glutatión reducido, un antioxidante que presentaimportantes funciones como la eliminación de peróxidos y la
reducción de ferrihemoglobina (Fe3+).
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Vía del cido Urónico
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_6/articulos/v38n1a08_pentosasmonofosfato.pdf
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Via oxidativa de glucosaalternativa que no provee ATP a la
célula pero genera Glucuronato
indispensable para
desintoxicación/solubilización de
productos metabólicos endógenos
y otros xenobioticos.
Vía Citoplasmática
Hígado y Adipocito
Vía del cido Urónico
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POLISACÁRIDOS GLUCÓGENO
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Urtis García, Marco A. 118
• Gránulo esferoidales 50-400 uΦ rodeados de los enzimas de síntesis/degradación
• Gránulos alfa (rosetas) y beta (55000 residuos) asociados a REL
• Hasta 120,000 residuos glc (alfa 1-->4) , cada 8-12 residuos glc (alfa1-->6)
•Se almacena en hígado (10%) y en músculo (1.5%), 400 g y 100 g, en astrocitos (0.15%), riñón y
leucocitos (100:10:1)
POLISACÁRIDOS GLUCÓGENO
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La síntesis y degradación de glucógeno es de localizacióncitoplasmática. Los gránulos de glucógeno celularescitoplasmáticas pueden encontrase en dos modalidades:
• Alfa : En hígado
• Beta : Otras células
Glucogenogenesis
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Urtis García, Marco A. 120
• Glucógeno, principal reservaenergética (triglicéridos*) .
• Polímero ramificado con hasta 6vueltas, altamente hidratado.
• Vía citoplasmática hepática**,muscular**, riñón y leucocitos.
• Biopolímero hidrosolubleNormalmente 120 g en hígado (6-8%) , 400 g en músculo (1-2%),Cerebro (0.1%).
• Incorporación de glucosa ygalactosa (isomerasa) en forma 1-P.
• Requiere una molécula iniciadoraGlucogenina.
Gucogenogenesis
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Urtis García, Marco A. 121
El residuo tirosina específico para la auto-
glucosilación es el Tyr-195 en la GYG1 y el
Tyr-228 en la GYG2.
• Molécula altamente hidratada 1g+2g Agua
• Contiene una molécula cebadora (enzima)
autocatalítica GLUCOGENINA• Glucogenina tipo 1 (músculo) y tipo 2
(hígado, corazón y páncreas)
Glucogenogenesis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20695/figure/A874/?report=objectonly
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Glucogenogenesis
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amilo-1,4 → 1,6 - transglucosidadasa
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Glucogenosis
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• Alteraciones metabolicas del glucógeno,pornausencia o deficiencia de enzimas quesíntetizan o degradan. Las glucogenosis son
enfermedades hereditarias 1:20,000 pocofrecuentes del metabolismo del glucógeno. Sehan descrito e identificado distintos tipos segúnel déficit enzimático responsable.
• La mayoría son hepáticas, con hepatomegalia yla hipoglucemia. El resto musculares y se
asocian con hiperlactacidemia e hiperlipidemia.• La glucogenosis de tipo I (enfermedad de VonGierke) hay deficiencia de actividad glucosa-6-fosfatasa hepática: entre 4-6 meses de edad, losenfermos presentar abdomen distendido(relacionado con una hepatomegalia) ymanifestaciones metabólicas agudas tipo
hipoglucemias asociadas a una acidosis láctica.Pueden aparecer numerosas complicaciones amedio y largo plazo (adenomas hepáticos,osteopenia, retraso de crecimiento,glomerulopatía), complicaciones que serán másfrecuentes cuanto menos controlado esté elequilibrio metabólico.
Glucogenosis
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• La glucogenosis tipo III por déficit de la actividad de la
enzima desramificadora. Casi todos estos enfermos tienen
una afección hepática y muscular, pero alrededor del 15%
de los pacientes sólo tiene manifestaciones hepáticas. Losenfermos tienen hepatomegalia, hipoglucemia de ayuno e
hipertrigliceridemia. Cuando se produce una hipoglucemia
en enfermos con glucogenosis de tipo III, no está asociada
a una hiperlactacidemia. En la edad adulta, suelen
predominar las manifestaciones musculares. Pueden
aparecer complicaciones (fibrosis hepática, miocardiopatía,
miopatía invalidante). El tratamiento se basa en un control
de la dieta.• La glucogenosis de tipo IV (déficit de la enzima
ramificadora) es excepcional. El déficit de glucógeno
sintasa también es muy inusual (glucogenosis tipo 0).
• Las glucogenosis ligadas a déficits de la actividad
fosforilásica, ya sea por un déficit verdadero de fosforilasa
hepática (tipo VI) o por un déficit del sistema activador de la
fosforilasa (tipo IX) son, salvo raras excepciones,enfermedades benignas.
• Por último, algunas glucogenosis como la enfermedad de
McArdle (glucogenosis tipo V, déficit de miofosforilasa) y la
enfermedad de Tarui (déficit de fosfofructocinasa) sólo
afectan al músculo. La enfermedad de Pompe es una
glucogenosis particular, que pertenece al grupo de las
enfermedades lisosomales.
Glucogenosis
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Glucogeno y Patologías Metabólicas
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Glucogenosis
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Gluconeogenesis
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Totales75 %
Gluconeogenesis
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14%
14%
14%
28%
En ayuno 50% cerebro, 25 % lecho esplácnico y 25% músculo.Quién lo mantiene…?
Hígado 85% y Rinón 15% (Gluconeogenesis 55 % aprox )
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Gluconeogénesis: Biosíntesis de la glucosa a partir
Gluconeogenesis
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Urtis García, Marco A. 134
Gluconeogénesis: Biosíntesis de la glucosa a partirde otros metabolitos ya presentes en el organismo
(aminoácidos, ácidos grasos y otros).
Vital para cerebro, los testículos, los eritrocitos y
la médula del riñón.
Lactato:
Más importante fuente para la síntesis de glucosa
por gluconeogénesis. Producido en anaerobiosis por
el músculo esquelético y transportado al hígado.
Piruvato:
Generado por el músculo y otros tejidos finos
periféricos, puede ser transaminado hasta alanina
para alcanzar el hígado.
Aminoácidos:
Los veinte aminoácidos, excepto leucina y lisina,
pueden ser degradados a oxalacetato o piruvato. Glicerol:
La oxidación de los ácidos grasos proporciona
finalmente el glicerol el cual puede ser utilizado por
la gluconeogénesis
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Gluconeogenesis
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Gluconeogenesis
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Gluconeogenesis
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Gluconeogenesis
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Urtis García, Marco A. 139
Ciclo de Cori y Ciclo Glucosa Alanina
http://www.ritmodominicano.com/?title=Archivo:CCahill-es.png
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Gluconeogenesis
http://www.ritmodominicano.com/?title=Archivo:CCahill-es.png
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http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_6/renal_gluconeogenesis_importanceglu.pdf
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http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_6/renal_gluconeogenesis_importanceglu.pdfhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_6/Rim+e+glicose+-+Diabetic+Medicine+feb+2010.pdf
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Ciclo Glucosa-Ácidos Grasos
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_6/Rim+e+glicose+-+Diabetic+Medicine+feb+2010.pdf
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Ciclo de Randle: Precisa el efecto inhibitorio de la glucolisis por laoxidación de de ácidos grasos, lo que se manifiesta con una aumento en
la resistencia a a la insulina
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