Download - Seminario 2 glutamato y gaba!
María Susana Redondo GarcíaResidente Primer año Psiquiatría y Salud Mental
Fundación Universitaria Sanitas
Presentado al Dr. Grégory Alfonso García
GLUTAMATO
Sal formada por combinación del ácido glutámico y una base.
Aminoácido no esencial que no atraviesa la BHE y por tanto no es suministrado al cerebro por circulación sanguínea y debe ser sintetizado en las células nerviosas.
Principal neurotransmisor excitatorio del SN
Concentraciones elevadas en terminales nerviosas.
Bajas en espacio extracelular.
Participa en procesos como la plasticidad, memoria, aprendizaje.
Se sintetiza en citoplasma y se almacena en vesículas mediante un sistema de captura dependiente de un gradiente electroquímico.
Glutamina principal precursor
En condiciones normales se libera por exocitosis hacia la hendidura sináptica
Donde se une a receptores de glutamato para originar el potencial de acción.
Transportadores de glutamato y así mantener los niveles extracelulares por debajo de la neurotoxicidad.
Mediante
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
TRANSPORTADORES DEL GLUTAMATO
EAAT1
EAAT2
EAAT3
EAAT4
EAAT5ELA
Más del 90% del transporte total de
glutamato en cerebro
Corteza, hipocampo, septo lateral, tálamo,
estriado.
Mantenimiento del glutamato en la H. Sináptica
retina
cerebelo
Conductancia larga de cloro. Actúan como transportadores y como canales iónicos
contrarrestar despolarización durante el transporte del sustrato.
Tanto en neuronas glutametérgicas como en gabaérgicas
EAAT3 EAAT4
Participan en
Captura de glutamato y por
tanto disminución de la concentración
extracelular.
1 2
Corriente entrante de cloro que favorece la
hiperpolarización.
Acumulación de glutamato en las células: provee
de sustrato para síntesis de GABA.
Previene la excitación
excesiva por el glutamato
extracelular.
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
Traslocación
La proteína vacía se carga con 3 iones sodio y glutamato para liberarlos en el interior de la célula.
Se caracteriza por corrientes evocadas altamente dependientes de voltaje.
Reubicación
El potasio se une a la proteína en el interior de la célula y lo libera al exterior.
para
Nuevamente tener la proteína lista y capturar sodio y glutamato.
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CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
Si el ciclo completo no se realiza al no cumplir la reubicación
El transportador se unirá al sodio y al glutamato nuevamente
Los traslocará en dirección inversa para comportarse como un intercambiador
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
En las células gliales
El glutamato es capturado de forma
continua
Y transformado a glutamina por la
glutamina sintetasa
La concentración de glutamato intracelular favorece que éste se
mantenga transportado al interior de las células gliales
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
RECEPTORES DEL GLUTAMATO
1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando
2. Acoplados a proteína G
Inótropos
Metabótropos
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1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando
Sensible a ácido araquidónico, reactivos redox.
3 Receptores de ácido kaínico (KA)
1
2
Permeables a sodio y potasio.
RECEPTORES DEL GLUTAMATO
Se clasifican según la identidad de los agonistas que activan selectivamente cada subtipo de receptor
RECEPTORES DEL GLUTAMATO
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AMPA y Kainato: mediadores de la despolarización rápida en cerebro y médula espina.
PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.
SUBTIPOS DEL RECEPTOR GLUTAMATO
RECEPTOR NMDA
Activación de este receptor es obligatoria para inducción de un tipo de potenciación a largo plazo en el hipocampo. (LTP)
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RECEPTOR NMDA
RECEPTOR NMDA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA
EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Altas concentraciones de glutamato
MUERTE NEURONAL
Al parecer por la activación excesiva de NMDA o AMPA
Lo que permite la afluencia de calcio hacia las neuronas
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Isquemia o traumatismo promueve fallo de (Na+-K+-ATPasa) Inversión del funcionamiento de
transportadores de glutamato
y el final de la conversión glutamato-glutamina
Despolarización prolongada de las neuronas
EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Liberación del glutamato vesicular
Estimulación de canales de calcio voltaje dependientes y NMDAR
-Efusión de glutamato al medio extracelular
-Activación de receptores ionotrópicos con entrada de sodio,
potasio y calcioAcumulación de glutamato fuera de la célula y calcio dentro de ella Radicales de
oxígeno libres EXITOTOXICIDAD
EPILEPSIA
Mal funcionamiento de transportadores del
glutamato
Elevación en niveles del glutamato
Sobreestimulación de receptores ionotrópicos
postsinápticos
Hiperexcitabilidad y excitotoxicidad neuronal
CRISIS
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Glutamato reducido en las áreas asociativas del neocórtex,
hipocampo, regiones corticales y subcorticales
Alteración más importante
Reducción del transporte de glutamato
Toxicidad de la proteína amiloide β sobre el transportador EAAT2
o por menor expresión de estas moléculas
PorLa eficacia de la Memantina
apoyaría la disfunción glutamatérgica
Estudios han coincidido en la pérdida de aprox. 40% de la afinidad por NMDAR y por receptores AMPA
ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESIS GENERAL GLUTAMATÉRGICA
Receptor NMDA hipofuncionante hipoactividad en la vía mesocortical dopaminérgica síntomas negativos, afectivos y cognitivos en la Esquizofrenia inhibición de la liberación de dopamina.
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EXCITOTOXIDAD EN ESQUIZOFRENIA
**AMPA: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico
GABA
GABA
Mayor inhibidor de los neurotransmisores en SNC.
Descubierto por Roberts y Awapara (1950).
Alteración de la función gabaérgica en: RM. Esquizofrenia. E.P. E. Huntington.
La vía del GABA es un circuito cerrado
Propósito: producir y conservar la suplencia
Glucosa principal precursor
CICLO DEL GABA
Transaminación del alfa ketoglutarato
Ácido glutámico decarboxilasa (GAD) cataliza la decarboxilación
de ácido L-glutámico para formar GABA.
Genes para GAD
GAD 65GAD 67
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GAD 65: Síntesis de GABA por vesículas sinápticas secretoras
El nuevo GABA es empaquetado en vesículas sinápticas
Estas proteínas son envueltas en transportadores activos de GABA
GABA liberado a la hendidura sináptica
GABA se difunde a los receptores en la hendidura postsináptica
estimulado por despolarización de las
neuronas presinápticas
Recapatación de GABA por sistemas de transportadores
de plasmalema
GABA es tomado nuevamente en terminales nerviosas y disponible
para reutilización
GABA ahora es metabolizado a semialdehído succinico por el
alfa ketoglutarato transaminasa (GABA-T)
Para dar glutamato
Semilaldehído succínico entra al ciclo de Krebs para formar
glutamina
transferida nuevamente a la neurona
Donde la glutamina es convertida a glutamato por la glutaminasa
Luego decarboxilada
a GABA
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RESUMEN SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GABA
RECEPTORES GABA
Emplean receptores acoplados a proteína G y canales iónicos.
GABA A
Receptores de canales iónicos dependientes de ligando. Incluye: receptores nicotínicos para acetilcolina, receptor serotoninérgico 5-HT3
Cada receptor contiene 4 dominios (M1-M4) con un
carácter hidrófobo dominante
Su activación inhibe la liberación de neurotransmisores ya sean inhibitorios o excitatorios
Alfa Beta GammaDeltaEpsilon
SubunidadesGABA A
Media el aumento en la conductancia de la
membranaHiperpolarización Aumento en el
umbral
Disminuye la probabilidad de iniciación del potencial de
acción por ión cloro dependiente de GABA
GABA A
Inhibición neuronal
Receptores acoplados a proteína G.
Pueden inhibir la adenilciclasa, activar conductos de potasio
RECEPTORES GABA
GABA B
Media la inhibición presináptica y postsináptica
disminuir la conductancia de calcio, y/o inhibir la
producción de cAMP.
Metabotrópico
R1: contiene el sitio de unión a GABA.
R2: interactúa con la proteína G.
GABA B
Subunidades
RECEPTORES GABA
GABA C
Se encuentra en retina, médula espinal, colículo superior, hipófisis.
**Comité internacional de farmacología no considera GABA C aparte sino un subtipo del receptor GABA A.
RECEPTORES GABA
Metabotrópico
Bibliografía
1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.