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Sarcoïdose pulmonaire sévère
Dominique Valeyre
AP/HP, Avicenne, Pneumologie
Université Paris 13, EA2363
SPIF 07 03 09
Sarcoïdose: Formes difficiles (Dc et tt)
Avicenne 01 11 2011
Dominique Valeyre, Université Paris 13, Avicenne, Bobigny
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Déclaration de conflits d’intérêts→ Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (Infliximab) dans la sarcoïdose→ Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (anti TNF vs anti-IL12 vs placebo) dans la sarcoïdose→ Investigateur principal ou investigateur dans plusieurs essais dans la FPI: INSPIRE (IFN); BUILD 1 et BUILD III (bosentan); CAPACITY (pirfenidone); BIBF (anti-tyrosine kinase); MUSIC (macitentan); membres de plusieurs steering comittees; membre d’un conseil scientifique
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Plan de l’exposé
• Introduction
• Diagnostic
• Formes sévères
• Traitement
• Pathogénie
• GSF
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Introduction
• Diagnostic– Présentations protéiformes– 80% des cas= typiques ou évocateurs– 20%= Dc difficile: rareté; non spécifique; événement évolutif
• Traitement– 50% des patients à traiter (immédiatement ou de façon
différée) → surveillance jusqu’à la guérison– Importance cruciale d’un tt à mon escient (au bon moment;
avec le bon tt; aux bonnes doses; selon un bon monitoring)– Diversité de la maladie et nombreuses options
• Difficulté à élaborer des recommandations• Importance d’une bonne expertise
• Absence de centre de référence maladie rare
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Critères diagnostiques
• Présentation clinique, radiologique et biologique typique ou compatible
• Mise en évidence de granulomes tuberculoïdes sans nécrose caséeuse
• Exclusion des autres granulomatoses
Remarque: l’exigence sur les critères 2 et 3 est d’autant plus forte que le critère 1 est moins typique (DV)
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Savoir différencier:
• Sarcoïdose typique confirmée
• Sarcoïdose compatible confirmée: → présentations rares avec éventuellement
une particularité admise par la jurisprudence
• Présentation atypique devant faire exclure le diagnostic malgré les tentations ou trop de rapidité
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Présentation typique
• Stade 1 typique latent ou avec uvéite; syndrome de Löfgren; atteinte cutanée; association atteinte thoracique et extra-thoracique
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Sarcoïdose compatible mais peu typique à confirmer
• Clinique: – Fièvre (contexte); tableau pseudo-asthmatique; syndrome cave
supérieur• Radiologique
– ADP ou atteinte pulmonaire unilatérale– Images en plages ou VD prédominant– Cavitations– Compression GG
• Biologique– Absence de lymphocytose au LBA; rapport CD4/CD8 < 1; RCT +
• Pathologie: GNS• LE TABLEAU PEU TYPIQUE EST CONFORME A LA
JURISPRUDENCE• Autres critères: diagnostiques sont à remplir scrupuleusement;
intérêt de certains résultats (TDM; LBA; ECA>2N; anomalies calciques; PET); confirmation lors de l’évolution
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Difficultés Dc liées à l’histoire naturelle de la sarcoïdose
• Risque de défaut diagnostique (on ne pense pas à la sarcoïdose)– Manifestation isolée peu fréquente (ORL;
neuro et en particulier moelle épinière)
• Risque d’excès diagnostique– Même si la sarcoïdose est confirmée, tout
événement évolutif n’est pas nécessairement lié: nécessité d’adapter l’investigation
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Présentation atypique devant faire rejeter le diagnostic
• Epidémiologie: exposition au Be• Clinique: fièvre en dehors d’un cntexte précis• Imagerie: ADP médiastinales atypiques;
micronodulation « hématogène » ou centrolobulaire; signe du halo; épaississement secondaire d’une cavitation
• Biologie: hypogammaglobulinémie; hyperCa++ non réactive à 20 mg/j prednisone
• Pathologie: nécrose caséeuse ≠ nécrose fibrinoïde• Traitement: modification de la sensibilité au tt:
augmentation du seuil de réponse• Distinguer: sarcoïdose + association morbide
(aspergillose; MNT, lymphome; cancer etc…) vs autre diagnostic
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Evolution et formes sévères
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SARCOIDOSIS
Spontaneous healing < 12-36 months
Treatment required
1/2
1/2
Healing
Chronic course> 36 months
DeathSequelae
- Black race- Onset > 40 years old- Chest-x ray stage III-IV- Involvement of CNS, heart, lupus pernio, chronic uveitis, chronic hypercalcemia, nephrocalcinosis, bone
0.8-5%10-20%
- Chest-x ray stage I- Erythema nodosum, acute uveitis
Pulmonary fibrosis ++Heart, CNS
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Incidence of death in sarcoidosis Systematic records
• The health improvement network (THIN) (computerised longitudinal primary care database) (UK)*– Mortality rate ≈ 2.1 x comparison cohort (with age and for
males)
• Registry of the County of Uppsala (Sweden)** – At least 24% of deaths due to sarcoidosis
• National Center for Health Statistics from death certificates (USA)***– 64% of deaths due to sarcoidosis– Mortality rate for women (+30-40%) and for Blacks (x10)– Maximal mortality rate is observed at a younger age in
Blacks (35-54 yrs) than in Caucasians (>55 yrs)
*Gribbin 2006; **Hillerdal 1984;***Gideon 1996
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Factors predictive of death in intrathoracic sarcoidosis
• Death of pulmonary cause occurs only in Stage IV patients*
• Vital capacity <1500 ml*
• FEV1<50% → x 4.2 mortality risk**
• Gender or old age at presentation are not predictive of death**
*Baughman 1997; **Viskum 1993
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Causes of death in sarcoidosis
Lung involvement
65-87%; except in Japan
Pulmonary fibrosis/cor pulmonale +++
Hemorrhage
Other localizations
Heart: 14%; 33%; 77%*
CNS: 9%
Liver: 9%
Baughman,1997; Gideon 1996; *Iwai 1993; Huang 1981; Chappell 2000; Hillerdal 1984; Silzbach 1974;Neville 1984; Viskum 1993; Mayock 1963
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0 5 10 15 20 25
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
S u
r v
i v
a l
Patients with Stage IV sarcoidosis
Controls
p=0.013
Time, years
Nardi, soumis 2010
Survie en cas de stade IV
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• PH : factor of bad prognosis in sarcoidosisPatients wait listed for transplantation Shorr, Chest 2003
PH and sarcoidosis: survival in various contexts
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survival
Months
Survival : 73.5 % and 59% at 2 yrs et 4 yrs
PH as cause of 4/7 deaths
Nunes, Thorax 2006
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Résistance tt
TVO
Stade IV
HTP
Sarcoïdose pulmonaire sévèreFormes particulières
Cavitations+/-Aspergillome
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Sarcoïdose stade IVPatterns TDM et profil EFR
Baughman 2001; Ianuzzi 2007; Abesehra AJR 2000; Nardi 2009, soumis
Fréquence: 5.5% au Dc et 10% lors suivi
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Complications HTP* Aspergillome* Pneumothorax Infection mycobacterienne Pneumonie Embolie pulmonaire Insuffisance respiratoire aigüe Localisations extraP sévère
% 30%11%9%9%7%6%6%
31%
Traitements Corticoïdes Immunosuppresseurs OLD
94% 37%12%
Issue Transplantation Décès “Guérison”
3.5%11.3%19%
* 10 patients ayant à la fois HTP et aspergillome
Nardi, 2010 soumis
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Septal veins intimal occlusive fibrosis: 5/5
n=5 (pulmonary explants)Chronic hemosiderosis:
5/5 Alveolar
Haemorrhage Iron deposts in the
elastic layer
Nunes, Thorax 2006
MVO
• Prévalence 5-74%
• Disproportionnée
• Mécanismes –Destruction of the capillary bed by lung fibrosis–Hypoxaemia–External compression of pulmonary arteries–Portal hypertension due to sarcoid liver localization–Specific vascular involvement (69 -100 %)
• Venous involvement is predominant by far:Venous involvement: 92%, exclusive: 61%Mixed involvement: 31% Exclusive arterial involvement: 8%Rosen, Arch Pathol Lab Med 1977
Sarcoïdose et HTP
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Sarcoïdose cavitaire
• ~4% des cas de sarcoïdose• Phénotype:
– chronique; 50% stade IV;– évolutivité; x-viscérale; – sévérité; traitement >12 mois
• Complications: 35% des cas– hémoptysies; – aspergillome; – autres surinfections;– pneumothorax
Hours Medicine 2007
Aspergillome
• Hemoptysis• Poor survival• Stage IV• Variable prevalence• Environemental factors ?
Tomlinson 1987; Wollschlager 1984; Israel 1982; Jones 1999
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Airflow obstruction
• Multiple mechanisms of A.O. for the same patient
• Investigations: PFT; CT; endoscopy• Frequent main mechanisms
– Bronchial distorsion (stage IV)– Bronchial granulomatosis (stage I–
III)• Less frequent mechanisms
– Bronchial compression by Adenopathies– Localized bronchial stenosis (stage I-III)– Distal bronchiolitis– Airways hyperreactivity– Bronchomalacia
Naccache JCAT 2008
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SE T1 gadolinium avant et après traitement CS
Dumas JL Radiology 2000
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![Page 28: Sarcoïdose pulmonaire sévère Dominique Valeyre AP/HP, Avicenne, Pneumologie Université Paris 13, EA2363 SPIF 07 03 09 Sarcoïdose: Formes difficiles (Dc](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062223/551d9d7d497959293b8b56ee/html5/thumbnails/28.jpg)
Sarcoïdose médullaire
Bradley, Sarcoidosis Vasc Int Lung Dis 2006; 23: 58-65
● Syndrome médullaire svt associé à syndrome lésionnel● Volontiers inaugurale et isolée● Séquelles fréquentes
T1 T2 T1 gado
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Sarcoïdose naso-sinusienne
Aubart, Medicine 2006; Meybeck Rev Mal Respir 2004; Zeitlin Am J Thinol 2000
1.6% des casIsolée initialement (20%)Chronicité: 67%>15 ansLocalisations sévères (lupus pernio, SN, œil, cœur)Traitement difficile
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a b
c
Sarcoïdose cardiaque
● 2ème cause de mortalité● Manifestations:-Troubles conduction (BBD+++)- TV/ESV- Dilatation VG- Mort subite● Maladie focale ou multi-focale● Excellente réponse tt
Chapelon Medicine 2004
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Sarcoïdose rénale
● 1.5% des cas; M/F● créatininémie; anomalies discrètes du culot U ● atteinte initiale ou différée (20%)● atteintes MP et extraP typiques● hypercalcémie=32% (50% l’été)● fièvre initiale 20%● réponse +++ prednisone● évolution chronique ● amélioration incomplète fonction rénale (66% eGFR<60mL/mn/1.73m2) ● réponse finale prédite par réponse à 1mois● réponse inversement corrélée / score fibrose
Mahévas, Medicine 2009
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Sarcoïdose et ITP
• Travail multicentrique du GSF de la SPLF• > 20 cas• ITP
– Initialement sévère– Réponse au nouveau management recommandé
pour ITP primaire– Sarcoïdose polyviscérale chronique
• Association vs partie intégrante?
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Resistance to corticosteroids
• Rare → need to eliminate diagnostic errors– TB or other infections; CBD; lymphomas
• Lung fibrosis • Non compliance +++• Insufficient dose or association with an
enzymatic inducer like rifampicine• True resistance to corticosteroids
– Actual prevalence?– Second line treatments– MDR cases (including resistance to infliximab)
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Prise en charge thérapeutique
Médecine fondée sur les « preuves »
Traitements « spécifiques »
Traitements d’organes
Transplantations
Prévention et information
Perspectives
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Traitement fondé sur les preuves
Essais contrôlés vs placebo• Corticothérapie générale* (n=4)• APS* (n= 1)• CSI* (n=6)• Méthotrexate (épargne) (n=1)• Etanercept et OPH (n=1)• Infliximab* (n=1)• Infliximab et localisations
extrapulmonaires (n=1)
Remarques• Impossibilité éthique de
priver les cas sévères de tt→ biais +++ sélection dans les
essais
• Disparité de la maladie– Groupes homogènes– Nécessité de Scores validés
• Effet étayé individuellement par suspension/reprise Tt
D Valeyre et V Cottin in « La pneumologie fondée sur les preuves », Margaux orange, 2008
*localisations pulmonaires
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Indications de la corticothérapie
Atteintes extraPSNC et PŒil résistant tt
localCoeurNS et larynxReinPeau (sévère)Ca++AEG etc…
Atteinte pulmonairePoumon /EFRPoumon (Rx)Stade II/III >6
mois Stade IV actif Sténoses br.HTP
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CS: dose? quand? pour quelle durée?
• L’enjeu– Urgence ? (NORB; cœur; SNC; rein etc…)
• Dose– 1/3 à 1mg/kg/24h– Bolus méthylprednisolone: OPH grave, SNC, rein? Résistance à
tous les traitements • Quand
– Immédiatement ou après recul → nouvelle atteinte; progression (poumon +++)
• Durée→ = ou >12 mois→ ne pas poursuivre si inefficace→ > 12 mois: si rebond; phénotypes chroniques (SNC…)
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APS et IS: dans quelles circonstances
• Molécules– Méthotrexate 10/15/20 mg/sem per os ou IM– Azathioprine 150mg/j– Cyclophosphamide en bolus– Leflunomide 10/20mg/j– Mycofénolate mofétil
• IndicationsRésistance aux CS/CI/mauvaise tolérance/ épargne/
phénotypes chroniques sévères
• Efficacitéf(localisations); délai de réponse > CS (3 → 8 mois)Lupus pernio → thalidomidePeau, hypercalcémie; poumon → APSMuscles → méthotrexate
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Critère d’évaluation principal
→ CVF (% préd) à 24 semaines
Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006
Infliximab et sarcoïdose
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Traitements d’organes
• Poumon– OLD et O2 ambulatoire; antifongiques; embolisation
artérielle bronchique; résection d’aspergillome; traitements « asthme »; diurétiques; anticoagulants; anti-HTP
• Cœur– EES; antiarythmiques; IEC; β-bloquants; défibrillateurs
implantables
• SNC– Antiépileptiques; dérivation ventriculaire; psychotropes; prise
en charge psychologique
• Rein– antiHTA; IEC???
• Endocrino– Substitution souvent définitives
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Pathogénie• Facteurs génétiques prédisposant: BTNL2
• Facteurs environnementaux et/ou infectieux– BPC
• T régulateurs (PHRC)
• Troubles du métabolisme calcique
• Phénotypes cliniques– Génétique/étiologie– Granulomatose +/- diffuse ; atteinte d’organe +/-
prononcée; fibrogénèse
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Conclusion
La sarcoïdose → est une maladie rare (prévalence 5-20/100 000)*
→ soulève de difficiles problèmes thérapeutiques dans un quart des cas.
La sarcoïdose est mal connue et insuffisamment prise en charge dans beaucoup de Centres où un préjugé erroné prévaut encore sur sa bénignité.
Il faut améliorer la prise en charge pour réduire les pertes de chance des patients.
Baughman RP, Sarcoidosis, 2006
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• Remerciements:→ Equipe « thorax » d’Avicenne, AP/HP: H Nunes,
JM Naccache, D Bouvry, Y Uzunhan (Pneumologie); M Brauner et PY Brillet (Radiologie); M Kambouchner (Pathologie); E Martinod, A Seguin, MD Destable (chirurgie thoracique); C Planès (Université Paris Nord, EA 2363)
→ GSF (groupe de travail de la SPLF): nombreux travaux et projets cliniques
→ Equipes de recherche correspondantes: A Calender et Y Pacheco (transmission génétique des formes familiales); G Miyara, G Gorochov et Z Amoura (T Régulateur); JF Bernaudin (fibrogénèse pulmonaire); M Mahevas; GenPhenSar (Pr J Müller-Quernheim)
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GSF (1)• Groupe de travail multidisciplinaire officiel de
la SPLF: sarcoïdose + granulomatoses sarcoid-like (BPC; DICV; médicaments)– > 10 disciplines (surtout P et MI)– Chercheurs (génétique; biol mol et cell; immuno;
épidémio; microbiologiste, méthodologiste)– Toutes les régions; TOM-DOM; pays
francophones et autres– Moyens: locaux; frais; « PNDS » soutenu par
SPLF
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GSF- réalisations/objectifs
• Recherche– 1 PHRC en cours: transmission génétique des
formes familiales (plvt de 50/100 familles)– 3 PHRC soumis: tt sarc rein (3 sociétés);
réhabilitation dans stade IV; vaccination antigrippe– Nbreuses études cliniques retro et prospectives
• « PNDS »: en cours avec HAS
• Relations avec Association Sarcoïdose infos
• Projet de plate-forme
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Iannuzzi et al. N Engl J Med 2007
Noor et Knox. Clin Dermatol 2007