Giuseppe Traversa – 14 luglio 2015 CNESPS-ISS
Il protocollo di uno
studio osservazionale
Giuseppe Traversa
Reparto di Farmacoepidemiologia – CNESPS-ISS
14 luglio 2015FORMULAZIONE DI UN PROTOCOLLO
Moderatori: Fulvio Ferrante, Alberto Ugazio
Giuseppe Traversa – 14 luglio 2015 CNESPS-ISS
Argomenti
� Sovrapposizioni e differenze fra studi sperimentali e osservazionali nella valutazione di efficacia e sicurezza dei farmaci
� Implicazioni per il protocollo degli studi osservazionali
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1. La prescrizione del farmaco deve essere parte dellanormale pratica clinica
2. La decisione di prescrivere il farmaco al singolopaziente deve essere indipendente da quella diincludere il paziente nello studio
3. Il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioniautorizzate all’immissione in commercio
4. Ai pazienti non si applica alcuna procedurasupplementare di diagnosi o monitoraggio
Studi osservazionali (o non
sperimentali) sui farmaci(da DL 2003/211; art 2, comma c)
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4) «studio non interventistico»: uno studio clinicodiverso da una sperimentazione clinica;
2) «sperimentazione clinica»: uno studio clinico chesoddisfa una delle seguenti condizioni:
a) l'assegnazione del soggetto a una determinatastrategia terapeutica è decisa anticipatamente e nonrientra nella normale pratica clinica dello Statomembro interessato;
b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali ela decisione di includere il soggetto nello studioclinico sono prese nello stesso momento;
c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche odi monitoraggio aggiuntive rispetto alla normalepratica clinica;
Regolamento (UE) n. 536/2014 del parlamento europeo
e del consiglio del 16 aprile 2014 sulla
sperimentazione clinica di medicinali per uso umano
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Sperimentale
� Rilevanza del quesito
� Popolazione in studio e criteri dieleggibilità
� Intervento/i
� Gruppo di controllo: storico,usual care, … randomizzazione
� Esiti in studio e dimensioneeffetti attesi
� Rilevazione informazioni(mascheramento/cecità)
� Analisi dei dati
� Aspetti organizzativi e diconduzione dello studio
Parti principali di uno studio
Osservazionale
� Rilevanza del quesito
� Popolazione in studio e criteri dieleggibilità
� Intervento/esposizione
� Gruppo di controllo: storico,usual care, … esp. alternativa
� Esiti in studio e dimensioneeffetti attesi
� Rilevazione informazioni suesposizione, eventi, confondenti
� Analisi dei dati
� Aspetti organizzativi e diconduzione dello studio
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Il quesito
� Qual è il gap di conoscenza a cui dare risposta?
� È presente una revisione delle evidenze disponibili?
� Dal quesito derivano le scelte successive? popolazione, intervento/i-esposizioni a confronto, esiti
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La popolazione in studio
Criteri di eleggibilità: � A chi si pensa di estendere i risultati?
� Criteri eleggibilità selettivi aumentano la fattibilità ela validità interna
� Esclusioni ingiustificate possono ridurre lageneralizzabilità dei risultati
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� Descrizione sufficientemente dettagliata perconsentire di replicare lo studio
─ Farmaco
─ Strategia di trattamento farmacologico
─ Strategia di interventi farmacologici e non
Gli interventi/esposizioni in studio
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Il gruppo di confronto
� Serve a stimare cosa sarebbe avvenuto ai pazienti (ad es., nell’incidenza di evento nel gruppo dei trattati/esposti) se essi non avessero ricevuto il trattamento in studio
� Controllo storico?
� Usual care?
� Gruppi paralleli?
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� Definizione degli eventi: primari/secondari;clinici/surrogati; oggettivi/soggettivi
� La diagnosi degli eventi può essere influenzata dallaconoscenza dell’esposizione?
� Attenzione alla perdita di eventi in studio
‒ Perdita di “potenza” e i rischi di distorsioni
Gli esiti
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� Descrizione del piano di analisi statistica: analisiprincipali; sottogruppi predefiniti; analisi intermedie;possibili perdite al follow up; norme di interruzione
� Motivazione della dimensione dello studio:
‒ qual è la differenza (clinica) minima di interessesull’esito primario?
‒ qual è l’incidenza attesa nel gruppo non trattato(di confronto)?
‒ errore alfa (p)?
‒ errore beta (potenza)?
Analisi statistica
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Studi osservazionali post marketing sui farmaci
� Chiarire il profilo beneficio-rischio dell’uso di un farmaco implica confronti con: non uso / trattamenti alternativi
– Il confronto avviene a parità di condizioni (determinanti, fattori estranei)?
– Sono evitati gli errori di misura?
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Le implicazioni della mancata randomizzazione
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Box 1. Gerarchia dei disegni di studio per gli effetti desiderati delle terapie1. Studi randomizzati controllati
2. Studi osservazionali prospettici (ad hoc)
3. Studi osservazionali retrospettivi
4. Aneddotici: case report e serie di casi
Box 2. Gerarchia dei disegni di studio per gli effetti inattesi delle terapie1. Aneddotici: case report e serie di
casi; letteratura
2. Studi osservazionali retrospettivi
3. Studi osservazionali prospettici (ad hoc)
4. Studi randomizzati controllati
Modificato da Vandenbroucke 2008
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prescrizione prognosi
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Il confondimento nello studio di eventi causati dall’uso di farmaci
Rischio minimo di confondimento
� ADR non note o nelle quali non si riesce a individuaregruppi a maggior rischio
Rischio intermedio di confondimento
� ADR note e con possibile selezione dei gruppi amaggior rischio
Rischio massimo di confondimento
� ADR sovrapponibili all’evoluzione della storia naturaledella malattia
� Esiti (desiderati) che rappresentano l’indicazione delfarmaco
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Studi osservazionali per la
valutazione di efficacia
� Negli studi non sperimentali coloro che ricevono un farmaco tendono a essere diversi da coloro che non lo ricevono
– confondimento da indicazione: il principale determinante degli eventi che si intendono prevenire è rappresentato dalla gravità della condizione per cui è indicato il trattamento
– confondimento da compliance (o effetto “utilizzatore sano”): l’assunzione regolare di un farmaco è un indicatore di un insieme di comportamenti più virtuosi e associati a un esito favorevole
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I limiti degli studi non sperimentali nella valutazione dell’efficacia
� La dimensione degli studi osservazionali non risolve ilproblema della validità
� La meta-analisi degli studi osservazionali non risolve ilproblema della validità
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L’attenzione al contenimento delle distorsioni
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Negli studi non sperimentali (o osservazionali) ilcontrollo del confondimento si basasull’acquisizione delle informazioni sui potenzialiconfondenti nei gruppi a confronto
La rilevazione delle informazioni sui
confondenti
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Rilevazione ad hoc
� Strumenti di rilevazione, validazione, formazionerilevatori ecc.
Rilevazione da database
� Discussione sugli effetti dei dati mancanti
� In uno studio sugli effetti dei farmaci (ad es., ADR),non distinguere solo esposti/non esposti
─ dose/durata/storia precedente di uso
L’esposizione: accorgimenti per contenere le distorsioni
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Rilevazione ad hoc
� Strumenti di rilevazione, validazione, formazionerilevatori ecc.
� La restrizione ai casi manifesti e più gravi
� PROBE: Prospective Randomized Open, BlindedEnd-point
Rilevazione da database
� Discussione sugli effetti dei dati mancanti
Gli esiti: accorgimenti per contenere le distorsioni
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Attenzione ai tempi fra esposizione e insorgenza deglieventi
� Tempo di induzione: tempo minimo necessarioperché dopo l’inizio dell’esposizione si possaverificare un evento
� Immortal time: parte del periodo di follow di unacoorte durante il quale, per le modalità di definizionedell’esposizione, non può verificarsi l’evento in studio
I tempi …
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Conclusioni
� Gli studi osservazionali sono indispensabili per approfondire il profilo beneficio-rischio dei farmaci
– soprattutto per la sicurezza
– meno per l’efficacia
� Nella valutazione di un protocollo di studio si fondono:
– aspetti di fattibilità
– possibilità di controllo di confondimento e bias
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Gli studi sperimentali
Studio sperimentale� Un esperimento è uno studio nel quale l’esposizione
(intervento, trattamento ecc.) è assegnata dallo sperimentatore ai soggetti in studio con lo scopo di verificarne l’effetto
Sperimentazione clinica� Nelle sperimentazioni cliniche viene di norma
studiato l’effetto di un trattamento in soggetti affetti da una malattia