Recherche translationnelle en neuro-oncologie :
quelles perspectives de traitement ?
Dr Elsa Curtit
CHU Besançon – Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté
Le 5 février 2016
Prérequis
• La recherche translationnelle
flux bidirectionnel des connaissances de la recherche cognitive vers son application au patient (définition de l’INCA)
from mice to men Recherche
fondamentale Recherche
clinique
Recherche translationnelle
Prérequis
• Travaille-t-on sur le patient ou sur la tumeur ?
• A quel « niveau » travaille-t-on ? – ADN – ARN – Protéines – Microenvironnement
Ex: - mutation p53 (Li Fraumeni ou 50% des tumeurs)
Plan
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
1. Voies de signalisation et prolifération
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR, MET Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
Voie EGFR
EGF
SURVIE PROLIFERATION
Amplification EGFR (40-50% primary GBM) EGFRvIII Mutation activatrice
Pelloski C, JCO 2007; Lee JC, Plos med 2006; Philipps H, Cancer cell 2006; Hegi JCO 2008
Inhibition : cetuxumab, panitumumab, erlotinib, gefitinib,lapatinib, BIBW2992 Et inhibition en aval (mTOR/ Pi3K, MPK)
Voie EGFR
EGFR expression= prognosis factor
Essais cliniques (phase II): RR ≈ 20% OS 2ème ligne ≈ 9 mois
28 studies found for: glioblastoma EGFR
Rich J, Haas Kogan D, Mellinghoff I
Voie cMet
Amplification de cMET : facteur pronostic dans les GBM (5%?) (ici en FISH : r=met, v=centromère chr7)
Après progression sous RT-CT, réponse sous un traitement par Met inhibitor
Koochekpoor, Can Res 1997 Kong DS, Can 2009 Chi A, JCO 2012
Autres oncogènes • N-myc amplification :
neuroblastomes • Cycline dependent kinase :
inhibiteurs CDK4
Schawb, Nature 1984
Arrêt du cycle via l’inhibition de CDK4
1 Recruiting A Study of PD 0332991 in Patients With Recurrent Rb Positive Glioblastoma
Intervention: Drug: PD 0332991
2. Gènes suppresseurs de tumeur
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
p53 et autres gènes suppresseurs de tumeur : RB, PTEN…
• Sd de Li Fraumeni - > tumeurs cérébrales primitives • Maladie de Cowden (PTEN mutée) -> tumeurs
cérébrales primitives • TP53 muté dans + 50 % des cancers • Mutation de TP53 - > rôle dans l’oncogénèse des
gliomes malins : GBM secondaires et gliomes de grade III
3. Immunité et tumeurs cérébrales 4. Inflammation et tumeurs cérébrales
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
« immune priviledge » = SNC (et cellules tumorales) protégé du système immunitaire
• 1. l’absence de (ou faible) drainage lymphatique du cerveau ;
• 2. la rareté des cellules dendritiques ;
• 3. le faible taux de cellules exprimant les molécules du CMH II au niveau de la microglie ;
• 4. la production de médiateurs anti-inflammatoires tels que le TGF-beta ou le NO par les cellules tumorales.
-> favorise le développement des tumeurs et l’échec des traitements
-> développement d’immunothérapies
Weller, Neurooncol 2012
Remise en cause du concept d’immune priviledge
Corrélation survie/ lymphocytes T reg (versant immuno-suppresseur) dans les tumeurs cérébrales + description de réponses anti tumorales spontanées chez des patients atteints de TCP
Jacobs, J Neuroimmunology 2010
Essais immunothérapie
• Vaccins : anti EGFRIII; anti-TLR
• Inhibiteurs de checkpoints : anti-PD(L)1, ipililumab
• Thérapie cellulaire adoptive: T-CAR,…
• Stratégies virales oncolytiques: phases I
• Adjuvants
• Mab: notamment AC anti-EGFR/EGFRIII conjugué
http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/brain-cancer
Essais de vaccinations vaccins peptidiques +/- cellules dendritiques
Phase II vaccin peptidique (EGFRvIII) Pour les GBM 1ère ligne (+RT CT)
Sampson, JCO 2010
Phase I/II 9% RR
Rôle du TGFbeta et inhibiteurs : 2 essais terminés avec AP12009
Sampson, JCO 2009 ; Okada JCO 2009
5. Immortalité et tumeurs cérébrales : la télomérase
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
Lancet Oncol 2013
« Hypermethylation of the UTSS region in the TERT promoter is associated with TERT expression in cancers. In paediatric brain tumours, UTSS hypermethylation is associated with tumour progression and poor prognosis. »
6. Invasion : les intégrines
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
cibler les intégrines
Récepteurs transmembranaires hétérodimères (18α; 8β) Rôle dans l’oncogénèse des gliomes de haut grade
(mieux) cibler les intégrines
Quelles intégrines ? Quels inhibiteurs ? Quels patients ?
Echec de l’étude CENTRIC Cilengitide + protocole « Stupp » (inh intégrines αvβ3 et αvβ5)
0 3 15 24 33 39 48
0,0
0,2
0,4
0,8
1,0
Cil + TMZ/RT TMZ/RT
0,6
6 9 12 18 21 27 30 36 42 45
Months
Pro
bab
ility
of
OS
Stupp R ASCO 2013 LBA 2009
7. Angiogénèse
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
En recherche clinique… • SG non modifiée (en 1ère ou 2ème ligne) : pas de modification de l’histoire
naturelle de la maladie
• SSP augmentée de manière SS dans 1 étude – 1ère ligne : 1 étude / 2 statistiquement significative – 2ème ligne pas d’essai comparatif testant l’apport du bévacizumab
• Taux de réponse: dans l’étude de la « FDA approval » et « EMA refusal »: – 46% investigateur – 38% revue centralisée sponsorisée (Friedman JCO 2009) – 26 % revue FDA
0
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0 P
rob
abili
ty o
f su
rviv
al (
%) OS : 16,8 months
OS : 16,7 months
RT/TMZ/Pib (463 patients) RT/TMZ/BEV (458 patients)
Ex : Avaglio
-> comment cibler l’angiogénèse ?
8. Anomalies génétiques et moléculaires
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
1ers pas vers la classification moléculaires des gliomes
4 sous types de GBM Gènes clés : - PDGFRA - IDH1 - NF1 - EGFR
Verhaak Cancer Cell 2010
La délétion 1p19q • Translocation (1;19)(p10; q19) non équilibrée avec perte de matériel
dans oligo grade II et III • Facteur pronostique : délai à récidive • Facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie
Oligodendrogliome/oligoastrocytome anaplasiques
Survie globale population co-délétée
Cairncross JCO 2013
Exemple d’un patient co-délété
9. Cellules souches tumorales
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
2004, 2 équipes identifient simultanément «brain tumor stem cells» - Marqueurs dont CD133 /
Sox2/ Oct 4 / Nanog - Capacité à former des
sphères / prolifération / différenciation
- Radio chimio résistance - Greffe dans des modèles
murins : homologie / GBM > greffes de lignées cellulaires
Galli, Can Res 2004, Singh Nature 2004, Boa Nature 2006, Lee Cancer Cell 2006
« Brain tumor stem cells »
10. IDH1 et IDH 2
Immunité et gliomes
TERT
IDH1 et IDH2
Angiogénèse, VEGR
Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT
p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc
Intégrines
Stem cells et résistance
TGFβ
Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011
Yan NEJM 2009
Mutation IDH : modification du métabolisme de la cellule tumorale
Parsons Science 2008
Marqueur diagnostic ? Pronostic ? Prédictif ?
• Absence dans les astrocytomes pilocytiques
• Lié au grade et à la survie
La mutation est corrélée : • Faible grade • Co del 1p19q • Methyl MGMT • Age jeune • Meilleure survie • absence
amplification EGFR et del10q
• rôle prédictif discuté
En conclusion…
• De multiples cibles
• De multiples inhibiteurs
• De multiples essais cliniques en cours et à venir
– Evaluation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral (TIL) : cohorte 103 patients GBM pour lesquels base de données cliniques (avec G Viennet et F Pages)
– Etude de la réponse immunitaire spontanée anti tumorale (ERISA) anti-TERT (avec O Adotevi) : 45 patients avec Gliomes ou GBM, avant tout traitement systémique, prlvts sanguins -> ont-ils développé une réponse immunitaire contre leur tumeur ?
– Mise au point de l’analyse des mutations du promoteur de TERT -> analyse dans les tumeurs gliales
3 projets translationnels bisontins en NO