Quantification et expression de la variabilité de réponse aux
médicaments.
Dr P Maison - Pharmacologie Clinique, CHU Henri Mondor, Créteil
Variabilitédéfinition et sources
Source de variabilité
Population
MesurePatient
RépétabilitéReproductibilité
MesurePatient
RépétabilitéReproductibilité
MesurePatient
Variabilité - Définition
une des propriétés fondamentales des systèmes biologiques est leur variabilité
Variabilité totale = variabilité métrologique + variabilité biologique
Variabilité métrologique = V expérimentale + V technique
Variabilité biologique = V intra-individuelle + V inter-indivuduelle
Type de variabilité
Variabilité intra-individuelle
= variation de l’effet d’un médicament chez un même individu entre différentes mesure
Variabilité inter-individuelle
= variation de l’effet d’un médicament entre différents individus
Limite
Une variabilité inter-individuelle peut-être aussi intra-individuelle
Exemple : l’âge
Comparaison à un instant t de 2 populations d’âge différents
Suivi d’une population au cours du temps
dépend du type d’étude
A quantitative evaluation of the biological variability of HbA1c
Time0h 0h10 24h 24h10
HbA1cGlu
HbA1cGlu
HbA1cGlu
HbA1cGlu
N = 179 = 86 men + 93 women
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5
Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8
Glucose (mg/dl)
Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Between subject variability 0.294 0.883
Analytical variability 0.030 0.294
Biological variability 0.004 0.456
Total variability 0.328 1.633
Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%
Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%
Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1
Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%)Capillary glucose
(mmol/l)
Between subject variability 0.294 (89.6%) 0.883 (54.1%)
Analytical variability 0.030 (9.2%) 0.294 (18.0%)
Biological variability 0.004 (1.3%) 0.456 (27.9%)
Total variability 0.328 1.633
Precision (95% interval) for one determination
measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
Table 1 Characteristics (mean (standard deviation) or %(n)) of the population studied
MenWomen
n 86 93
HbA1c (%) 5.37 (0.43) 5.28 (0.64)
Glucose (mmol/l) 5.45 (1.11) 4.95 (1.01)
Table 3 Biological variability of HbA1c and capillary glucose according to sex, age, glucose
concentration and smoking status
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Sex Men (n=86)
Women (n=93)
Men (n=86)
Women (n=93)
Biological variability % total variability
0.001 0.5%
0.007* 1.6%
0.509 28.9%
0.407 28.7%
Mesure de la réponse aux médicaments
mesure d’un paramètre biologique, clinique, ….
• Contexte générale de la mesure en médecine
mesure de l’effet d’un médicament• Particularité de la mesure d’un changement
suite à une intervention• Particularité de l’effet pharmacologique
Source de variabilité lié au médicament
V Biologique
V pharmacocinétique et V pharmacodynamique
Inter-individuelle Intra-individuelle
Génétique Alimentation
Pathologie Dose
Age Interaction
Médicamenteuse
Variabilité de la réponse aux médicaments
V Biologique V Métrologique
V intra-individuelle V inter-individuelle V expérimentale V technique
EnvironnementTemps
médicament
Caract. individuellesCaract. pathologie
médicament
Schéma d’étudeMéthodologie
Critère AppareillageTemps
Quantification de la variabilité
La mise en évidence d’une variabilité de la réponse
Une différence entre des mesures d’effet dans 2 populations
Variabilité d’une mesure d’effet dans une population
Différence entre 2 populations
Population A Population B
mA ≠ mB
Variabilité d’une mesure d’effet
mA
Population A
+-
Population B
mB
Paramètres statistiques de variabilité
Moyenne de l’effet
m = Xi / N
Déviation standard de la moyenne
ds = ( Xi – m ) / N-1
Variance de la moyenne
s² = ( Xi – m )² / N-1
Erreur standard à la moyenne
sem = ds / N
Intestinal absorption and permeability tests
0
0,1
0,2
0,3
control Group A Group B Group C
L/M
rat
io
Intestinal absorption and permeability tests
00,10,20,30,40,5
control Group A Group B Group C
L/M
rat
io
Paramètres statistiques de variabilité
Moyenne géométrique
G = exp log xi / N
Intervalle de confiance à 95 % de la moyenne
IC 95 % = m + 0.05 (S / N)
Coefficient de variation
CV = 1/n x dsi/mi
Régression vers la moyenne
• La variabilité diminue lors des répétitions de mesure dans une population
Contrôle de la variabilité
• Schéma d’étude• Choix de paramètre de mesure de la
réponse• Choix de la technique de mesure• Méthode statistique• Variabilité pharmacologique
Critère de mesure de la réponse
Choisi pour ses qualités :• Pertinent et consensuel, • Spécifique • Reproductible, Répétable • Sensible = apte à déceler des petites
différences• objectif (subjectif), direct (critère de
substitution) et simple (composite)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5
Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8
Glucose (mmol/l)
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
0 1 2 3 4 5
Mean 5.58 5.56 5.57 5.59 SD 1.05 1.06 1.06 1.06
HbA1c
Clinical effects of -adrenergic blockade in chronic heart failure :
a meta-analysis
– Critère objectif : mortalité– Critère subjectif : stade NYHA
– Critère direct : mortalité, qualité de vie– Critère de substitution : fraction d’éjection, test
de marche
– Critère simple : mortalité– Critère composite : mortalité + hospitalisation
ou morbiditéLechat P et al Circulation 1998
Méthode de mesure
Variabilité de la méthode de mesure ≠
variabilité de l’effet
Précision
Reproductibilité
Précision
Bonne précision = faible variabilité au cours des répétitions
Coefficient de variation
ANOVA (variance intra et inter sujets)
Reproductibilité
Variabilité biologique intra-individuelle ou cours du temps
Variance intra-individuelle moyenne
s² = ( di²) / 2N
Méthode de Bland & Altman
Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Between subject variability 0.294 0.883
Analytical variability 0.030 0.294
Biological variability 0.004 0.456
Total variability 0.328 1.633
Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%
Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%
Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1
Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
HbA1c J1
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
moyenne
diff
éren
ce
Glycémie J1
-100-80-60-40-20
020406080
100
-100 100 300 500 700 900 1100 1300
moyenne
diff
éren
ce
Choix des patients
• Critères d’inclusion
• Critères non inclusion et d’exclusion
– Clause ambivalence– Représentativité– Recrutement possible
Population d’étude / Critères d’éligibilité
• Liste de critères d’inclusion : Définition précise et universelle de la maladie, de ses
symptômes et de ses formes évolutives (essais multicentriques, internationaux)
Caractéristiques des patients
• liste de critères de non-inclusion : caractéristiques cliniques ou biologiques contre-indiquées
Groupe homogène, sains hors maladie, observants.
• Parfois critères d’exclusion• Respect de la clause d’ambivalence :
tout patient inclus peut recevoir indifféremment l’un ou l’autre traitement alloué par le hasard.
Type d’étude Exemple
« Two randomized, double-blind, placebo-controlled, balanced crossover studies were conducted in normal healthy volunteers after institutionnal review board-aproved informed consent was obtained »
« A prospective follow-up study was performed at 2 anticoagulation clinics in the Netherlands. Included subjects started with a standard dose regimen as follows : 6 mg on the first day, 4 mg on the second day, and 2 mg on the third day.CYP2C9 genotypes were assessed, and data on international normalized ratio (INR), comedication, and comorbidity were collected »
« The study was conducted in 8 men and 4 women (all white) who smoked 20 cigarettes or more perday. Sudden smoking cessation was carried out after a 14-day run-in period. Subjects were phenotyped for CYP1A2 activity at 6, 4, and 1 day before smoking cessation »
Type d’étude (1)
transversale
prospectiverétrospective
temps
t0
Type d’étude (2)
Observationnelle
observation sans modification d’un processus (de soin) habituelle
Expérimentale
modification volontaire d’un processus (traitement et/ou mesure) afin d’évaluer cette modification
Etude observationnelle
Cas / Témoins
Cohorte
"Nested case control study"
Etude observationnelle
• Cohorte :
• Cas / Témoins :
Population initiale
Sous -Population 1
Sous -Population 2suivi
cas
témoins
cas
témoins
interrogatoire
Etude expérimentale
Avec randomisation :
- en groupes parallèles
- en " cross-over " ou croisé
Sans randomisation :
- Avant / Après
Le référent
• toujours un groupe de comparaison
• traitement de référence ou placebo?
Le Placebo
• Substance pharmacologiquement inactive
• Effet placebo+ placebo répondeurs
- effets secondaires (nocebo)
relation dose effet, dépendance,...
• Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements
L’Attribution des traitements
• Affectation aléatoire des traitements ou randomisation– Comparabilité des groupes– Eviter biais
• Randomisation : – Centralisée, – Affectation juste avant la prise
Groupes parallèles
Groupe A
Groupe B
Randomisation
traitement 2inclusion
traitement 1
Groupes parallèles
un patient = un traitement
• Avantages– mise en place et analyse simple
– rapide
– tous types de pathologies
• Inconvénients– plus de patients
‘Cross over’
Traitement 1
Traitement 2groupe B groupe A
groupe Bgroupe A
randomisation
Inclusion
‘Wash out’
‘Cross over’
un patient = tous les traitements
• Avantages– besoin de moins de patients
• Inconvénients– plus long (données manquantes, perdus de vue)
– plus complexe (effet période)
– maladie chronique, stable
Plan factoriel 2 x 2
A + B A + B
A + B A + B
Traitement A
Traitement B
oui non
oui
non
Variabilité inter et intra individuelle
Plan Inter Intra
Cross-Over X X
Parallèle X (X)
Avant / Après (X) X
Cas / Témoins X (X)
Cohorte (X) X
Nested Case Control X (X)
Principes des tests statistiques
• Hypothèse nulle : H0
traitement A = traitement B
• Hypothèse alternative : H1
traitement A traitement B
H0 et H1
0
H0
/2
+-
H1
/2
Risque alpha
• Risque ou de première espèce
= risque de conclure à tort
= risque de déclarer efficace un médicament qui de l’est pas
= 5%
Risque bêta
• Risque ou de deuxième espèce
= risque de ne pas conclure, à tort
= risque de ne pas déclarer efficace un traitement qui l’est
= 20% maximum
= défaut de puissance
Puissance
• Puissance = 1 - = capacité d’un test à mettre en évidence une
différence
• pour augmenter la puissance= le nombre de sujets
= changer le plan expérimental
p = significativité
• probabilité de conclure à tort• si p < 0.05
– rejète H0– les 2 traitements sont statistiquement différents
• si p > 0.05– ne rejète pas H0– pas de conclusion
Nombre de sujets nécessaire
dépend de :– la différence à mettre en évidence = – la variabilité du critère = – la puissance souhaitée = 1-
n = 2 / 2 * X 1-,
nvariance * puissance
différence
Tests statistiques
Variables continues
- Distributions normale ou effectifs > 30 : t de Student
- Distribution non normale et effectif réduit : U de Mann Whitney
Variables discrètes
- Test Chi 2
- Test Chi 2 corrigé de Yates
- Test de Ficher
Modèles statistiques
Coefficients de Corrélation
R = Σ (xi – x) (yi – ý) / (Σ (xi – x) ² Σ (yi – ý)²)
Régression linéaire
y = β0 + β1 x1 + β2x2 +…+ ε