Prise en charge de
l’adénocarcinome
pancréatique avancé
Benoît Rousseau, MD PhDoc
Cindy Neuzillet, MD PhDoc
Medical oncology
Early Drug development CLIPP « Galilée »
Henri Mondor Teaching Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris
INSERM U955 Team 18
Sources
�Thesaurus National de Cancérologie Digestive (www.snfge.org, mise à jour 11/02/2011 – actualisation 2018)
�European Society for Medical Oncology(www.esmo.org, Ann Oncol 2015)
�National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org, version 3.2017)
PRISE EN CHARGE
Formes avancées : historique
1997 2007 2011 2013 2016
Gemcitabine
N=126Pancréas LA ou M+
Supériorité la Gem Bénéfice clinique : 23,8% vs 4,8%, p=0,0022
Etude randomisée
Gemcitabine(1,000 mg/m2 hebdo pour 7 sem./8 puis 3 sem./4)
vs 5FU (600 mg/m2 hebdo)
Burris et al, J Clin Oncol 1997
PRISE EN CHARGE
Formes avancées : historique
1997 2007 2011 2013 2016
Gemcitabine Gem + erlo
Doublets Gem + X
Heinemann et al, BMC Cancer 2008Moore et al, J Clin Oncol 2007
Phase III
Gem + erlo vs Gem
N=569
Pancréas LA ou M+
Bénéfice de survie = 10 jours en mOS
« statistically significant … but clinically relevant ? »
X = chimio,
anti-angiogéniques, anti-EGFR,
anti-HER2, autres…
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
An angiogenic mAb and MKI in 1st-line aPDAC
Erlo nib in
1st-line aPDAC
mTOR inhibitors
Key:
Posi ve study
Nega ve study
Cetux in 1st-
line aPDAC
Lapa nib in
aPDAC
Trastuzumab in
HER2+ aPDAC
MEK inhibitors
PDAC
An -IGF1R mAb and An -HGF/MET
Neuzillet et al, Pharmacol Ther 2017
PRISE EN CHARGE
Formes avancées : historique
1997 2007 2011 2013 2016
Gemcitabine Gem + erlo FOLFIRINOX
Doublets Gem + XGem +
nab-P
Conroy et al, N Engl J Med 2011
Phase III N=342 Pancréas M+, vs Gem
Von Hoff et al, N Engl J Med 2013
Phase III N=861 Pancréas M+, vs Gem
mSG : 11,4 vs 6,8 mois,
p<0,001
mSG : 8,5 vs 6,7 mois,
p<0,001
FOLFIRINOX Gemcitabine/nab-paclitaxel
Population
Sample size 342 861
Locations France North America, Eastern +
Western Europe, Australia
Performance status ECOG PS 0: 38%
ECOG PS 1: 62%
KPS 90-100: 60%
KPS 70-80: 39%
Age < 76 y ≥ 65 y: 42%
Head 38% 43%
Efficacy
mOS (HR vs Gem) 11.1 months (HR 0.57) 8.5 months (HR 0.72)
mPFS (HR vs Gem) 6.4 months (HR 0.47) 5.5 months (HR 0.69)
ORR 32% 23%
Toxicity
Grade 3-4 Fatigue 24% 17%
Grade 3-4 Neutropenia (NF) 46% (5,4%) 38% (3%)
Grade 3-4 Neuropathy 9% 17%
25% des patients 45% des patients
PRISE EN CHARGE
Formes avancées : synthèse L1
1997 2007 2011 2013 2016
Gemcitabine Gem + erlo FOLFIRINOX
Doublets Gem + XGem +
nab-P
3 5-6 9-11
Survie Globale (mois)
Soins de support
exclusifs
Gemcitabine
PS 3-4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN
ET/OU comorbidités limitantes
PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN
FOLFIRINOX Gemcitabine
plus nab-paclitaxel Option: Gem plus nab-paclitaxel
si AEG en rapport avec le volume
tumoral important
ou
1ère ligne
ESMO Guidelines 2015
PRISE EN CHARGE
FOLFOX L2
Phase III – N=168, post-Gem
FF(5FU 2,000 mg/m2 + AF 200 mg/m2,
J1-J8-J15-J22, J1=J43)
vs OFF (FF + oxaliplatine 85 mg/m2, J8-J22)
Oettle et al, J Clin Oncol 2014
mSG : 5,9 vs 3,3 mois, p=0,010
mTTP : 2,9 vs 2,0 mois, p=0.019
Phase III – N=168, post-Gem
FU/LV(5FU bolus 400 mg/m2 puis 2,400 mg/m2 + AF 400
mg/m2, J1=J15)
vs mFOLFOX6 (FU/LV + oxaliplatine 85 mg/m2)
Gill et al, J Clin Oncol 2016
mSSP : NS
mOS : inférieure avec FOLFOX, p=0.02
63% vs 11% tox. Grade 3-4
PRISE EN CHARGE
Etude NAPOLI-1 Phase III
N=417, post-Gem
5FU/AF vs Nal-IRI vs 5FU/AF + Nal-IRI
Critère
principal : SG
mSG : 6,1 vs 4,2 mois, p=0,012
Wang-Gillam et al, Lancet 2016
PRISE EN CHARGE
Portal A, BJC 2015
L2 après chimio à base de 5FU ?
Limites : rétrospectif – disponibilité du nab-paclitaxel
PRISE EN CHARGE
PRISE EN CHARGE
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time since the second line chemotherapy administration (months)
Ove
rall
Sur
viva
lPro
babi
lity
0 3 6 9 12 15 18 21 24
37 11 8 6 6 5 5 4 4123 116 93 74 58 39 34 27 22
Log-rank p = <0.001
Second-line chemotherapy administration :n=123 n events=114median time – 95%CI = 11.3 [9.1 – 12.9]
No second-line chemotherapy administration :n=37 n events=29median time – 95%CI = 2.2 [1.2 – 3.0]
HR – 95%CI = 2.08 [NA - NA]
L2 administrationNo L2 administration
N at risk
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time since the second line chemotherapy administration (months)
Ove
rall
Sur
viva
l Pro
babi
lity
0 3 6 9 12 15 18 21 24
32 494 51 29 18 10 8 4 1 1
Log-rank p < 0.001
Second-line chemotherapy administration :n=94 n events=91median time – 95%CI = 3.6 [2.6 – 4.7]
No second-line chemotherapy administration :n=32 n events=30median time – 95%CI = 1.2 [0.6 – 2.1]
HR – 95%CI = NA [3.76 - NA]
L2 administrationNo L2 administration
N at risk
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time since the second line chemotherapy administration (months)
Ove
rall
Sur
viva
l Pro
babi
lity
0 3 6 9 12 15 18 21 24
831 7 1
Log-rank p < 0.001
Second-line chemotherapy administration :n=31 n events=30median time – 95%CI = 1.4 [1.1 – 1.7]
No second-line chemotherapy administration :n=8 n events=8median time – 95%CI = 0.4 [0.3 – 0.7]
HR – 95%CI = NA [NA - NA]
L2 administrationNo L2 administration
N at risk
Low risk group High risk groupIntermediate risk group
Bénéfice à la chimiothérapie de deuxième ligne chez tous les patients
Relevance clinique le groupe à haut risque?
Chimiothérapie
à base de
gemcitabineGemcitabine
Gem plus nab-paclitaxel
Chimiothérapie
à base de 5FUFOLFOX
FOLFIRI ou LV5FU2 plus nal-IRI
FOLFIRINOX
Soins de support
exclusifs
Gemcitabine
PS 3-4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN
ET/OU comorbidités limitantes
PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN
FOLFIRINOX Gemcitabine
plus nab-paclitaxelOption: Gem plus nab-paclitaxel
si AEG en rapport avec le volume
tumoral important
ou
1ère ligne
A progression - si PS 0-1 : 2ème ligne
Algorithme TNCD
PRISE EN CHARGE
Actualisation TNCD 2018
Phase III PHRC 2017
L2 après échec FOLFIRINOX
GEM-TAXOL vs GEM
(C. de la Fouchardière)
Phase III PHRC 2017
L1 M+ pts fragiles (PS2 ; âge ≥ 75 ans)
FOLFOX vs GEM (J.B. Bachet)
PRISE EN CHARGE
Soins de support+++
Dénutrition
Digestion (mal)(extraits
pancréatiques)Dépression
Désadaptationphysique
Diététiciens
Enseignants
APA
Gastroentérologues
spécialisés
Psychologues &
psychiatres
Assistantes sociales
DouleurSpécialistes de la douleur et
des soins palliatifs
Digestion et bile : ObstructionsGastroentérologues
spécialisés
DiabèteDiabétologues
Prise en charge
pluridisciplinaire(les « 7 D »)
Adapté de P. Hammel
REMERCIEMENTS