Download - Pascal houillier
![Page 1: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/1.jpg)
Le récepteur du calcium et ses maladies…
Pascal HouillierUniversité Paris Descartes
INSERM U872, CNRS ERL 7226Hopital Georges Pompidou
![Page 2: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/3.jpg)
P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009
![Page 4: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/4.jpg)
P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009
![Page 5: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/5.jpg)
CaSR and salinity sensing in fishes
100
0
Extracellular Calcium concentration (mM)
Signal%
Sea water
Freshwater
![Page 6: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/7.jpg)
Serum calcium concentration (mM)
Calcium flux
EC
F
u
rin
e
Bone ECF
2.30
150
0
Serum PTHconcentration(pg/ml)
100
50
What maintains serum calcium concentration ?
![Page 8: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/8.jpg)
Approche des relations structure-fonction
![Page 9: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/10.jpg)
Quelques autres localisations de CaSR…
Cortex rénal Médullaire externe
Intestin SNC …/…
![Page 11: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/12.jpg)
Un rôle pour CaSR dans le colon ?
Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397
©2006 by National Academy of Sciences
![Page 13: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/13.jpg)
CaSR +/+
CaSR +/-
CaSR -/-
CaSR -/-
Inactivation de CASR
![Page 14: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/14.jpg)
Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation
Phénotype murin
![Page 15: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/15.jpg)
H2N
PPP
COOH
Int
560
20 40
80 60100
120 140
160180200
220 240
260280300
320 340
360380400
420 440
460480500
520 540
580
600
606
852
860880
P
990900 920
940960
980 1000 1020
10401060
Ext
1078
Inactivating mutations inFHH and NSHPT
Activating mutations in ADH
The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs
![Page 16: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/16.jpg)
Hypercalcémie familiale bénigne
• Mutation inactivatrice à l’état hétérozygote• Maladie autosomique dominante à
pénétrance totale• Hypercalcémie "asymptomatique"
apparaissant dès la naissance• Concentration de PTH sérique normale,
inappropriée• Calciurie normale ou basse (UCa/UCr < 0,2
mmol/mmol)• Magnésémie normale
![Page 17: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/17.jpg)
CaSR mutant : perte de fonction
Vargas-Poussou, JASN, 2002
![Page 18: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/18.jpg)
CaSR mutant : séquestration
WT C542R
NP
P
M. Ruat, résultats non publiés
![Page 19: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/19.jpg)
Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère
• Habituellement autosomique récessive• Hypercalcémie néonatale sévère
– retard de croissance– déshydratation extracellulaire
• Concentration sérique de PTH élevée• Déminéralisation osseuse sévère
– déformations de la cage thoracique– fractures multiples– détresse respiratoire
![Page 20: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/20.jpg)
Hypocalcémie autosomique dominante
• Mutation activatrice à l’état hétérozygote
• Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique
• Concentration sérique de PTH normale, inappropriée
• Calciurie normale ou élevée• Magnésémie basse
![Page 21: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/21.jpg)
Vargas-Poussou, JASN, 2002
CaSR mutant : gain de fonction
![Page 22: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/22.jpg)
CaSR et hypercalciurie
Gain-of-function
mutations in CASR gene induce a
renal leak of calcium
Yamamoto et al, JCEM, 2000
![Page 23: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/23.jpg)
CaSR and model of ion transport in the TAL
Na
2Cl
K
K
Ca, Mg
-
-+
Ca
CaSR
Lumen Cell Interstitium
Cl
PCLN-1
-
PTH
![Page 24: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/24.jpg)
CaSR in idiopathic hypercalciuria
• Petrucci et al, 2000:No significant linkage between CaSR variants and idiopathic hypercalciuria
• Lerolle et al, 2002: No point mutation in CASR gene in families with idiopathic hypercalciuria
• Vezzoli et al, 2002: higher urinary Ca excretion in patients bearing the R990G polymorphism (ARQ/AGQ or AGQ/AGQ)
• Yao et al, 2005: GHS rats have a higher renal content in CaSR protein and mRNA
![Page 25: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/25.jpg)
Peut-on leurrer CaSR ?
Calcimimétiques et calcilytiques
![Page 26: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/26.jpg)
Hyperparathyroidism in CKD patients
O. Moranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009
![Page 27: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/27.jpg)
Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells
proliferation in chronic kidney disease
![Page 28: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/28.jpg)
Effet du Cinacalcet sur l’hyperparathyroïdie secondaire
Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004
![Page 29: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/29.jpg)
Copyright restrictions may apply.Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193;
Effets à long terme du Cinacalcet
![Page 30: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/30.jpg)
Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique
• Expérimental : Effet sur– Sécrétion de PTH– Modulation des gènes
CASR et VDR– Prolifération des cellules
parathyroïdiennes– Hyperplasie
parathyroïdienne– Apoptose
parathyroïdienne– Ostéite fibreuse– Calcifications vasculaires
• Clinique : Effet sur– Sécrétion de PTH
![Page 31: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/31.jpg)
Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive
Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49
![Page 32: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/32.jpg)
Comparison of predose serum calcium concentrations
in patients receiving cinacalcet or placebo
Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
![Page 33: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/33.jpg)
Cinacalcet n’augmente pas la densité minérale osseuse
Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
![Page 34: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/34.jpg)
Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?
M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595
![Page 35: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/35.jpg)
Résultats non publiés
Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?
![Page 36: Pascal houillier](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081413/547de5a1b4af9fd81b8b45e3/html5/thumbnails/36.jpg)
Conclusion
• CaSR : Molécule originale, cruciale dans le métabolisme du calcium– Propriétés mal comprises– Nombreux rôles mal définis
• Cible thérapeutique– Efficacité biologique certaine des
calcimimétiques et calcilytiques– Effets à long terme ?– Effets directs et/ou indirects ?