Oxigenación hiperbárica: tratamiento de heridas Clinical Research, BioBárica
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OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: TRATAMIENTO DE HERIDAS
Mariana Cannellotto (Directora Médica), Irene Wood* (Doctora en Bioquímica, Clinical Research), BioBárica, Argentina. *[email protected]
En este documento desarrollamos diferentes aspectos de la terapia de oxigenación
hiperbárica (TOHB) en el tratamiento de heridas.
Fundamentos. El uso clínico de TOHB consiste en respirar oxígeno (O2) en
concentración cercana al 100% en una cámara presurizada al menos a 1.4 atmósferas
absolutas (ATA). En estas condiciones, se disuelve gran cantidad de O2 en el plasma,
para ser usado por todas las células, alcanzando tejidos mal perfundidos.
Eventos bioquímicos. TOHB actúa produciendo hiperoxia y especies reactivas del
oxígeno y estimulando la actividad de sistemas antioxidantes. Desencadena mecanismos
bioquímicos variados, entre los cuales la vasoconstricción, angiogénesis, anti-
inflamación, estimulación de fibroblastos y respuesta inmune celular, se destacan como
beneficios terapéuticos en heridas. Algunos marcadores bioquímicos de estos eventos se
usan para seguir la TOHB, ya que pueden variar por su acción terapéutica.
Aplicaciones. Las indicaciones de esta terapia en distintas patologías están ampliamente
difundidas y se encuentran en permanente desarrollo e investigación. Existe una amplia
gama de trabajos científicos y protocolos reportando su uso en diversas especialidades:
clínica, deportología, traumatología, neurología, reumatología, oncología y heridas. En
el tratamiento de heridas con problemas de cicatrización, la TOHB se usa como
tratamiento adyuvante y ejerce su efecto terapéutico al resolver la hipoxia, mejorar la
vascularización y acelerar la cicatrización.
Palabras clave: Oxigenación hiperbárica, Cámara, Marcadores, Heridas.
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Siglas y abreviaturas:
ATA: atmósferas absolutas
EPO: eritropoyetina
ERO: especies reactivas del oxígeno
Hb: hemoglobina
HIF: factor inducible por hipoxia
O2: oxígeno
OHB: oxígeno hiperbárico
ONS: óxido nítrico sintasa
Pp: presión parcial
PpO2: presión o tensión de oxígeno
PtcO2: presión transcutánea de O2
RL: radicales libres
TOHB: terapia de oxigenación hiperbárica
VEGF: vascular endotelial growth factor
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1. Terapia de oxigenación hiperbárica: fundamentos y fisiología del oxígeno
La TOHB consiste en respirar altas concentraciones de oxígeno (O2) (~100%), dentro
de una cámara presurizada por encima de la presión atmosférica normal (a nivel del
mar, 1.0 atmósferas absolutas o ATA). Para su uso clínico, la presión debe ser de al
menos 1.4ATA [1]. El OHB se utiliza como terapia primaria [2], en algunas patologías
e intoxicaciones, y mayormente como terapia adyuvante en patologías que cursan con
inadecuado suministro de oxígeno a los tejidos.
Fisiología del oxígeno
Las cámaras hiperbáricas son dispositivos médicos donde se lleva a cabo la TOHB de
manera no invasiva y segura, administrando O2 al paciente, por medio de un inhalador,
en un ambiente bajo presión. Para entender el funcionamiento de esta terapia, es
necesario recordar la función principal de la respiración: ingresar oxígeno al organismo,
para ser distribuido por el sistema circulatorio a todos los órganos y tejidos.
Bases físicas
El fundamento físico-químico de la terapia se apoya esencialmente en dos leyes físicas
que describen el comportamiento de los gases. Por un lado, la Ley de Dalton establece
que, a temperatura constante, la presión de una mezcla de gases es igual a la suma de las
presiones parciales (Pp) de cada uno de los gases que la componen. Dicho en otras
palabras, que cada gas ejerce una presión proporcional a su fracción en el volumen total
de la mezcla [3]. Por lo tanto, al administrar concentraciones de O2 cercanas al 100% y
bajo presión, se obtiene una Pp de O2 en el organismo muchas veces mayor que en
condiciones normales (respirando aire normal, 21%O2, a 1.0ATA).
La ley de Henry establece que los gases se disuelven en líquidos cuando son sometidos
a presión, haciendo que el O2 administrado en un ambiente presurizado, se disuelva y
distribuya en el plasma y otros líquidos, con los cuales está en contacto el gas [3]. Este
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efecto tiene lugar una vez que aumenta la cantidad de O2 inspirado, que genera un
gradiente local de presión en el alvéolo, favoreciendo la difusión de O2 hacia el plasma.
Este mecanismo es independiente del transporte del O2 unido a hemoglobina (Hb) que,
en condiciones fisiológicas, se encuentra casi totalmente saturado (~97%) [3]. TOHB
permite asegurar la llegada de O2 a los tejidos, sin necesidad del aporte del O2 unido a
Hb: cuando hay una saturación de la Hb, una obstrucción a la perfusión y al flujo de
glóbulos rojos circulantes (edemas, inflamación), o en pacientes anémicos [3]. De esta
manera, la mayor parte del O2 se encuentra disuelto en el plasma y se alcanza una alta
concentración de O2 circulante, disponible a su vez para difundir y penetrar al interior
de tejidos y células.
Fundamento fisiológico
Una vez comprendido el comportamiento difusivo del O2 en el plasma, es importante
entender, mediante un modelo, como los tejidos y sus células reciben O2 durante la
TOHB. El modelo de Krogh [4] considera la densidad capilar en los tejidos, el radio de
capilares y la distancia entre células del tejido y los capilares para calcular la distancia
de difusión y penetración de O2. Por ejemplo, dependiendo de su función y tasa
metabólica, los distintos órganos y tejidos del organismo tienen diferentes niveles de
irrigación y densidad de vasos sanguíneos (capilares y arteriolas) por unidad de
volumen (100 a 3000 vasos/mm3) [4].Además, explica la existencia de gradientes de
presión (PpO2) radiales y longitudinales, en función del radio del capilar y los extremos
arteriales y venosos de la microvasculatura, respectivamente (ver figura 1). A partir de
la combinación de estas variables, el modelo permite predecir la PpO2 en los tejidos: al
administrar O2 a concentración cercana al 100% en un ambiente a 1.4ATA, el radio de
penetración del O2 desde los capilares a los tejidos es de ~75µm.
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Figura 1. Modelo de Krogh. A) radios del capilar (c) y un cilindro de tejido (R). La PO2 puede ser calculada en distintos puntos (c, r y R) ya que varía en función de la existencia de gradientes. B) Esquema
de gradientes de PO2 longitudinal y radial y distancia entre capilares adyacentes [4].
Hiperbaria efectiva
En este punto cabe refrescar el concepto de hiperbaria efectiva y la definición del uso
clínico de TOHB [1]. Al administrar O2 a concentración cercana al 100% a una presión
de 1.4ATA, se logra alcanzar una PpO2 arteriolar de aproximadamente 918mmHg, es
decir, un estado de hiperoxia. Esta presión es más que suficiente para asegurar un
correcto suministro de O2 a todos los tejidos del organismo, a través de la difusión y
penetración del O2 desde el plasma a todas las células, como indica el modelo de Krogh
(ver figura 2). En resumen, bajo condiciones de hiperbaria (al menos 1.4ATA) se
alcanza y supera considerablemente la penetración de O2 (~40µm) requerida para
alcanzar la PpO2 mínima efectiva (20mmHg), necesaria para satisfacer las funciones
celulares. Por lo tanto, los beneficios clínicos y fisiológicos de TOHB se manifiestan a
1.4ATA.
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Figura 2. Efecto de la presión de tratamiento sobre el perfil de difusión y la distancia máxima de difusión en un medio homogéneo. Estimación de la penetración de O2 y la PO2 en función de la distancia R.
En analogía con las terapias farmacológicas, la TOHB debe asegurar que el nivel de O2
se mantenga dentro de la ventana terapéutica. Es decir, superar el umbral mínimo
necesario para cumplir las funciones vitales de las células aerobias, sin superar el techo
de concentración, evitando la toxicidad asociada a la producción desmedida de especies
reactivas del O2 (ERO).
2. EVENTOS BIOQUIMICOS
A nivel celular y en condiciones fisiológicas, el O2 participa en múltiples procesos y
reacciones bioquímicas. La más importante de estas reacciones es la producción de
energía, a través de procesos oxidativos que confluyen en la síntesis de compuestos con
enlaces de alta energía, como ATP. Todos los procesos vitales requieren de energía para
poder ser ejecutados.
Los principales efectos beneficiosos producidos por la TOHB están relacionados con
procesos de transporte de O2, hemodinámicos e inmunológicos [3]. El mecanismo
terapéutico de TOHB consiste en producir hiperoxia y un aumento temporal de la
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producción de ERO [5]. De esta manera, resuelve condiciones adversas como la hipoxia
y el edema, y favorece las respuestas normales o fisiológicas frente a procesos
infecciosos e isquémicos [3]. En condiciones controladas (presión y tiempo de
exposición), además de generar ERO y radicales libres (RL), TOHB estimula la
expresión y actividad de enzimas antioxidantes, para mantener la homeostasis del estado
“redox” (reductivo/oxidativo) y asegurar la inocuidad del tratamiento [3, 6].
Dentro de los mecanismos que favorece o estimula TOHB importantes en el tratamiento
de heridas podemos destacar:
Vasoconstricción. Está favorecida por el aumento de O2 disponible en pequeñas arterias
y capilares y se produce en tejidos sanos, sin deterioro de la oxigenación, favoreciendo
una redistribución de flujo hacia zonas hipoperfundidas [3]. La vasoconstricción
producida se llama “no hipoxemiante” ya que no contrarresta el efecto de hiperoxia ni
profundiza la hipoxia en tejidos isquémicos o mal perfundidos.
Angiogénesis. La hiperoxia estimula la neo-vascularización o formación de nuevos
vasos, a partir de dos procesos: angiogénesis y vasculogénesis [6-8]. La angiogénesis es
un proceso regional, a cargo de las células endoteliales de los vasos sanguíneos en
regiones afectadas por eventos de injuria o hipoxia local. La vasculogénesis es la
formación de novo de vasos sanguíneos, que se produce gracias al estímulo producido
por células endoteliales y nuevos vasos sobre la formación, migración, el reclutamiento
y diferenciación de células progenitoras hacia el sitio de injuria o hipoxia [6].
A nivel bioquímico, en este mecanismo participan numerosos factores de crecimiento,
factores de transcripción, hormonas y mediadores químicos (HIF-1, EPO, VEGF, EGF,
PDGF, IL) [5]. Por ejemplo, en sitios de neo-vascularización que cursan con hipoxia, la
generación de ERO estimula la producción de factores de transcripción (HIF-1: factor
inducible por hipoxia) [6], a través de la estabilización y dimerización de subunidades
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HIF-1α y HIF-1β [9]. A su vez, HIF-1 estimula la producción de factores de crecimiento
involucrados en neo-vascularización, como VEGF (del inglés vascular endotelial
growth factor) [6], para la migración y diferenciación de células madre a células
endoteliales [5], y eritropoyetina (EPO). Si bien la hipoxia es el principal mecanismo
desencadenante de la angiogénesis [7], si esta condición se prolonga en el tiempo, el
procesos de angiogénesis no persiste [7, 10, 11]. Particularmente, el efecto pro-
angiogénico desencadenado por TOHB está mediado por un aumento de la producción
de VEGF [7], favoreciendo la formación de nuevos vasos tras varias sesiones.
Por otro lado, en médula ósea TOHB tiene efecto sobre la actividad de la enzima óxido
nítrico sintasa (ONS), que sintetiza óxido nítrico (RL) e interviene en la movilización de
células madre, favoreciendo el proceso de neo-vascularización y cicatrización [6].
Respuesta inmune celular frente a infecciones. En condiciones adversas como la
hipoxia, característica en heridas, aumenta la predisposición a infecciones. En
condiciones de hiperoxia, algunas células del sistema inmune, como los neutrófilos o
polimorfo nucleares (PMN) responden a la presencia de patógenos ejerciendo su acción
bactericida a través de la producción de ERO, RL y la acción de peroxidasas [3]. Estos
mediadores químicos dañan el ADN y oxidan proteínas y lípidos (lipoperoxidación),
inhibiendo el metabolismo bacteriano. En este contexto, se doblega el ataque frente a
microorganismos anaerobios, incapaces de producir sus toxinas en condiciones de
hiperoxia (α-toxinas producidas por esporas de clostridium perfringens, agente causal
de la gangrena gaseosa). Además, TOHB ejerce acción sinérgica con algunos
antibióticos, facilitando el transporte dependiente de O2 a través de la pared celular
bacteriana [3].
Cabe destacar que el efecto de TOHB sobre la inmunidad celular reduce el daño celular
mediado por glóbulos blancos en tejidos isquémicos sin afectar sus funciones inmunes
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(degranulación, fagocitosis), por lo tanto no genera compromiso inmune [6]. En este
contexto, el acondicionamiento o pretratamiento con OHB protege del daño por
reperfusión post-isquémica (inhibe la síntesis de β2-integrinas, responsables por el
secuestro y la adhesión de neutrófilos circulantes a las paredes de los vasos) [3] y de
efectos trombogénicos (mediados por leucocitos) [5].
Síntesis de colágeno. El colágeno es una proteína estructural sintetizada por los
fibroblastos mediante reacciones químicas complejas, que incluyen la hidroxilación de
los aminoácidos prolina y lisina. La reacción de hidroxilación y el entrecruzamiento de
las fibras de colágeno son procesos favorecidos en condiciones de hiperoxia (péptidos y
propéptidos del colágeno) [5].
Anti-inflamación y reducción del edema. La vasoconstricción favorece la reducción
de la respuesta inflamatoria y por lo tanto la reducción de edemas [3], fenómenos
protagonistas en la fisiopatología de heridas. Además de los procesos ya mencionados
(vascularización, inmunidad y reparación), TOHB reduce la producción y liberación de
citoquinas pro-inflamatorias por neutrófilos y monocitos [5].
Proliferación y diferenciación celular. La síntesis de colágeno y la formación de la
matriz extracelular, se producen gracias a la proliferación de fibroblastos, para la
formación de tejido cicatrizal y nuevos vasos, buscando resolver las condiciones de
hipoxia, hipoperfusión e injuria tisulares. Este efecto también está mediado por el
aumento de la síntesis de factores de crecimiento favorecido por TOHB a través de RL
y ERO. Además de las células progenitoras y los nuevos vasos, componentes como el
colágeno son esenciales en las fases proliferativas, principalmente, y de remodelado
durante el proceso de cicatrización [8].
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Cicatrización de heridas. Junto con los estímulos que favorecen la síntesis de colágeno
y la neo-vascularización, la hiperoxia también estimula la formación de tejido de
granulación en tejidos afectados por lesiones y heridas. La sinergia entre todos estos
mecanismos acelera el proceso de cicatrización de heridas.
Marcadores
El seguimiento de la TOHB incluye la evaluación de parámetros clínicos, bioquímicos y
estudios de imágenes específicos para cada patología puntual. Además, la eficacia
terapéutica de TOHB puede ser monitoreada mediante diferentes marcadores
bioquímicos indicadores de los procesos favorecidos por la hiperoxia. Estos marcadores
son sensibles a diferentes presiones y en diferentes patologías [12-17].
Podemos clasificar estos parámetros bioquímicos, entonces, en función de los diferentes
procesos:
- Coagulación y hemostasia: KPTT, Tiempo de protrombina, RIN, fibrinógeno,
plaquetas, hepatograma [18, 19]
- Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación: PCR, ceruloplasmina,
integrinas, hemograma, hemostasia [13, 15]
- Inmunidad: anticuerpos, glóbulos blancos, recuento de neutrófilos y linfocitos
- Estado oxidativo: metabolitos reactivos del O2, malondialdehido, antioxidantes
(enzimáticos: glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa, ONS, catalasa,
mieloperoxidasa; no enzimáticos: glutatión, vitaminas (C, A, E)) [12-16]
- Cicatrización y angiogénesis: VEGF, péptidos de colágeno, EPO [7, 13]
3. PROTOCOLOS Y ENSAYOS CLÍNICOS
Se encuentran disponibles numerosos reportes y revisiones describiendo los efectos y
beneficios de TOHB en pacientes, animales de laboratorio y sistemas modelo,
incluyendo ensayos, reportes de casos, opiniones expertas y artículos originales de
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investigación. Dentro de los trabajos con pacientes, figuran las revisiones sistemáticas y
ensayos clínicos randomizados (o Randomized Clinical Trials, RCT) que discuten los
efectos de TOHB en numerosas patologías y a diferentes presiones de trabajo.
Esta terapia se puede usar como opción de primera elección (procesos agudos) o de
manera adyuvante y complementaria a otras indicaciones. Además, TOHB muestra una
enorme eficacia cuando es indicada de manera precoz e incluso preventiva [6, 9].
La TOHB se suele indicar especificando diferentes variables que, en conjunto,
determinan la dosis de O2 que recibe el paciente:
- Presión de tratamiento
- %O2 administrado (contínuo o a intervalos)
- Duración de la sesión: 60-90’
- Número total de sesiones
- Frecuencia diaria/semanal de sesiones
- Duración total de sesiones
En los últimos años se ha aplicado en diversas patologías el tratamiento a presiones
cercanas al requisito de presión mínimo establecido por la Sociedad de Medicina
Hiperbárica (UHMS) [1], alrededor de 1.4ATA, ya que es más seguro, fácil de aplicar y
presenta una excelente eficacia terapéutica [12].
Tabla 1. Indicaciones y estadística de casos tratados con TOHB Revitalair en heridas.
Patologia Cantidaddecasos
EfectividadTerapéutica
Sesionesindicadaspromedio
Frecuenciaindicadapromedio
CumplimientoSesiones
Satisfaccióndel
paciente
PromedioDuraciónSesión
Evolucióndel
paciente
Abscesos 7 97% 36 3 100% 86% 68 min. 96%
Arteriopatía 10 96% 29 4 90% 100% 66 min. 100%
Escaras 2 100% 20 5 100% 100% 60 min. 100%
Fístula 5 100% 34 4 100% 100% 67 min. 100%
Herida 4 97% 30 2 100% 100% 61 min. 94%
Pie diabético
3 100% 37 3 100% 100% 67 min. 100%
Ulcera 104 95% 39 3 95% 96% 67 min. 96%
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A continuación, mostramos las aplicaciones destacadas de TOHB en heridas,
incluyendo pie diabético, úlceras venosas, quemaduras y heridas post-quirúrgicas.
TOHB en heridas con problemas de cicatrización
En particular, el tratamiento de OHB es usado ampliamente para heridas con problemas
de cicatrización. Entre ellas podemos mencionar las quemaduras, el pie diabético y la
obstrucción vascular periférica crónica.
Las heridas y lesiones con compromiso vascular generan problemas de irrigación,
isquemia y condiciones de hipoxia [20]. Muchas veces, los problemas en la
microvaculatura (por ejemplo, la microangiopatía diabética) persisten ante el o los
tratamientos convencionales, dificultando la cicatrización de lesiones y heridas [21].
Estas lesiones tienden a extenderse y a infectarse, y a menudo llevan a complicaciones
aún más graves, que obligan a amputaciones.
Entre las lesiones más habitualmente tratadas, las heridas diabéticas de extremidades
inferiores responden bien a la TOHB usada como adyuvante al tratamiento
convencional [22]. La TOHB para pie diabético está indicada para heridas que cumplen
con una clasificación establecida (Wagner grado 3 o superior) [21, 22] con
determinadas características (úlcera que penetra tendón, hueso o articulación, presenta
absceso o gangrena y no ha mostrado signos mensurables de curación) [22].
Se postula que la OHB permitiría aumentar la oxigenación de los tejidos hipóxicos,
favoreciendo la cicatrización de los mismos, como ya comentamos en la primera parte
del trabajo. La TOHB actúa favoreciendo la cicatrización de las heridas a través de la
hiper-oxigenación tisular, la vasoconstricción, la activación de fibroblastos, la
inhibición de la producción y liberación de citoquinas inflamatorias, la estimulación de
factores de crecimiento y la neo-vascularización, el efecto antibacteriano, la formación
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del tejido de granulación, la potenciación del efecto antibiótico y la reducción de la
adhesión leucocitaria [23, 24].
En particular, el efecto pro-angiogénico se ve favorecido por la acción de OHB sobre
factores de crecimiento regionales (VEGF), sobre el reclutamiento y diferenciación de
células madre/progenitoras circulantes y sobre la producción de matriz extracelular [7].
Además, en el caso de pacientes diabéticos, la TOHB ayuda en la utilización periférica
de la glucosa [25].
La eficacia del tratamiento puede ser evaluada desde el punto de vista clínico, de
laboratorio y midiendo la irrigación (doppler, termografía infrarroja) [26] y la presión
transcutánea de O2 (PtcO2) en los bordes de la herida [27]. En úlceras diabéticas, un
aumento significativo de la PtcO2 tras la aplicación de TOHB indica un aumento de las
probabilidades de viabilidad del miembro afectado. Cabe destacar que la TOHB es bien
tolerada y aporta beneficios a la calidad de vida del paciente, tanto disminuyendo el
número de ingresos hospitalarios como la morbilidad de estos pacientes. Además, está
ampliamente documentada su costo-eficacia, considerando la reducción en los costos
del tratamiento, en la estadía hospitalaria, en el riesgo de amputaciones y la mejoría en
la productividad de pacientes afectados por pie diabético [8, 20, 27-35].
Numerosos protocolos se han llevado a cabo para evaluar los efectos de TOHB en
pacientes con pie diabético. Los resultados de múltiples estudios en un número
significativo de pacientes, mostraron una alta tasa de éxito en pacientes refractarios a
otros tratamientos, destacando el papel adyuvante de la TOHB para heridas crónicas
profundas infectadas en pacientes con diabetes mellitus. En este sentido, a través de una
revisiones sistemáticas [20, 21] se evaluó la eficacia de TOHB complementaria para el
tratamiento de las úlceras crónicas del miembro inferior (úlceras del pie diabético,
úlceras venosas, arteriales y de presión). Para pie diabético, TOHB produce una
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reducción del riesgo de amputación mayor, comparado con el tratamiento alternativo.
Además, se observó un mejoramiento significativo en las perspectivas de sanar a un año
después del tratamiento. Para úlcera venosa, se observó reducción del tamaño de la
herida. Estos resultados deben ampliarse con ulteriores ensayos de alto rigor
metodológico y, además, definir aquellos pacientes que pueden obtener más y mayores
beneficios de OHB.
En heridas agudas, como quemaduras, injertos e implantes, se vio que la incorporación
de TOHB favorece y acelera la cicatrización, reduce la necesidad de procedimientos
quirúrgicos adicionales y la necrosis tisular, respecto del tratamiento de rutina [36]. En
estas heridas TOHB también reduce la morbi-mortalidad, acorta la estadía hospitalaria y
mejora la calidad de vida de los pacientes [37, 38].
CONCLUSIONES
La OHB es exitosa y ampliamente utilizada como terapia primaria o adyuvante en
distintas patologías. Su efectividad se basa en la producción de hiperoxia, a partir de la
cual se desencadenan múltiples beneficios fisiológicos para el paciente. Muchos de los
efectos y mecanismos bioquímicos favorecidos por la hiperoxia pueden ponerse en
evidencia a través del seguimiento de marcadores de laboratorio. Estos marcadores se
modifican ante la acción terapéutica de OHB a distintas presiones y en patologías
diferentes, manifestándose cambios principalmente en componentes del sistema
antioxidante y la respuesta anti-inflamatoria.
Dado el mecanismo de acción de la TOHB, su aplicación está aprobada para patologías
de origen variado, enmarcadas en distintas especialidades médicas. Su uso está en fase
de constante investigación y crecimiento. Existe una gran cantidad y variedad de
protocolos que describen los efectos de la TOHB en las distintas especialidades y
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patologías. Tanto en la práctica cotidiana como en el desarrollo de protocolos de
ensayos clínicos, es importante considerar principalmente el tiempo de duración de cada
sesión y el número y la frecuencia semanal de las sesiones, para cada patología
específica.
En heridas con compromiso vascular, la TOHB ha demostrado ser útil resolviendo la
isquemia y la hipoxia, colaborando en la neo-vascularización y la cicatrización.
Particularmente, utilizado como tratamiento coadyuvante de un correcto cuidado de
heridas y, si corresponde, control de la enfermedad de base, TOHB disminuye la
morbilidad y la incidencia de infecciones y amputaciones, acelera los tiempos de
curación y reduce el tamaño de heridas.
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