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2019年3月8日がんゲノム医療Young Summit
がんゲノム医療“Tumor agnostic”
国立がん研究センター東病院消化管内科 谷口浩也
2分子標的治療薬(IOを含む)の登場
殺細胞性抗がん剤 分子標的治療薬
Mode of Action 腫瘍に広く作⽤特定の分⼦異常を持つ
腫瘍細胞
第I相試験の目的推奨⽤量の決定有害事象確認
推奨⽤量の決定探索的な抗腫瘍効果
推奨⽤量 ⽤量制限毒性 PK/PDや効果も
第I相試験デザイン 3+3 Basket, Umbrella等
次相試験デザイン 臓器別Phase2試験 治療標的別Phase 2
ゴールPhase3試験
⇒承認Signal finding
Fast track
Calvo E, et al 2017 ASCO 改変
3臨床開発デザインの変化
4小細胞肺癌の遺伝子異常
“Long tail”
5癌種別ERBB2遺伝子異常の頻度
多くの癌腫で低頻度な集団(Orphan fraction)
6
7
8
9Tumor agnostic trialの問題点
10
11
12SUMMIT試験:HER2/3変異陽性癌へのNeratinib
Nature. 2018 Feb 8; 554(7691): 189–194.
13Tumor agnostic trialの難しさ:癌腫の違いNature. 2018 Feb 8; 554(7691): 189–194.
14Tumor agnostic trialの難しさ:変異タイプの違い
15Tumor agnostic “trial” から“approval”へ
Pembro for MSI-H/dMMRsolid tumors
Larotrectinib for solid tumorswith NTRK fusions
Tumor agnostic (TA) trial⇒ TA developmentへ
・ Heterogeneity of effects?・ Differences in CNS penetration・ How will treatment effects be measured?・ Does the drug work best in combination?・ Unmet need?
・ How will patients be identified?・ Pediatric formulation necessary?
Lemery S, et al. Regulatory Considerations ASCO 2018
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Diaz LA Jr, et al: 2017 ASCO #3071.
Endometrial
Gastric
Small intestinal Pancreatic
Biliary
Small cell lung
Mesothelioma
AdrenocorticalBladderThyroidCervicalGlioma
NeuroendocrineOvarianProstateRenal cell
RetroperitonealSalivarySarcomaTesticular
1%1%1%1%1%1%1%1%1%1%1%1%1%
Colorectal
ORR 28%, DCR 51%
1009080706050403020100
-10-20-30-40-50-60-70-80-90
-100
Change f
rom
base
line, %
CRC1009080706050403020100
-10-20-30-40-50-60-70-80-90
-100
Change f
rom
base
line, %
non-CRCORR 38%, DCR 58%
KN164/158試験
⻑期奏効例が多い
19Absence ofimmunotherapy
PD-L1/PD-1 interactionblocks T-cell activation
Presence ofanti–PD-1
PD-L1/PD-1 interactionblocked by antibody, freeing
T cell to kill tumor cell
Mismatchrepair
deficiencyFrameshiftmutations
Mismatchrepair
deficiencyFrameshiftmutations
Protein withmutation-associatedneoantigen (MANA)
Protein withmutation-associatedneoantigen (MANA)
Tumor cell Tumor cell
MANA/MHC
TCR
PD-L1
PD-1
T-cellanergy
MANA/MHC
TCR
PD-L1
PD-1
Anti–PD-1antibody
T-cellactivation
MSI-H癌は腫瘍組織によらずTMB-Hである(hypermutated phenotype)
TMB-Hはneoantigen高発現である
Neoantigen高発現は腫瘍細胞の⾃⼰免疫認識 (autologous immune recognition)に繋がる
腫瘍neoantigen特異T細胞上のPD-1をブロックすることにより抗PD1抗体は抗腫瘍免疫応答を活性化する
MSI-H癌におけるPD-1のブロックは癌腫によらず有効な抗腫瘍免疫に繋がる可能性がある
共通の抗腫瘍メカニズム
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子宮内膜がん
胃がん
小腸がん
大腸がん
子宮頸がん
神経内分泌がん
肝細胞がん
前立腺がん
胆管がん
子宮肉腫
甲状腺がん
腹膜または後腹膜肉腫
ぶどう膜黒色腫
女性器悪性腫瘍(
子宮以外)膵がん
卵巣がん(
間質性)
小細胞肺がん
原発不明がん
卵巣がん(
表層上皮性)
非小細胞肺がん
乳がん
食道がん
膠芽腫
軟部組織肉腫
StageI-III
Stage IV
MSI-H固形がんの割合
癌腫別での第Ⅲ相試験実施は非現実的である
希少フラクションである
21
14癌種で奏効が認められた “Durable” response
多数の癌種で効果が認められた
22
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
メルケル細胞がん
メルケル細胞がん
dMMR固形がん
悪性黒色腫
メルケル細胞がん
悪性黒色腫
dMMR大腸がん
既治療悪性黒色腫
尿路上皮がん
尿路上皮がん
尿路上皮がん
腎細胞がん
悪性黒色腫
尿路上皮がん
肺扁平上皮がん
尿路上皮がん
肺非扁平上皮がん
肝細胞がん
頭頸部がん
尿路上皮がん2次治療
子宮頸がん
肝細胞がん
非小細胞肺がん
頭頸部がん
胃がん
メラノーマでは第Ⅲ相試験で有意な生存延⻑を認めている奏効割合
生存への効果は課題があるが・・・
23
24
25GOZILA Project
26まとめ:”Tumor agnostic” development
分子標的治療薬の登場により、新たな治療開発のスキームが生まれた Phase I expansion cohorts, phase II basket trials.. これらのデザインを用いたpivotal trialsが実施されている 実例:MSI-H/dMMR固形がんへのPembro、TRK阻害剤..
Tumor agnostic trialsは新しい研究へのプラットフォームでもある 未知のrare variantへの有効性の確認 早い治療ラインや補助療法への展開 耐性メカニズムへの理解 耐性克服のための新しい治療