2ème cycle – MB6 – LCA – questions du groupe II (critique de la méthodologie) Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-NîmesD. NEVEU & P. DUJOLS (Mise ligne 03/12/08 – LIPCOM-RM)
Lecture critique d’un article médical scientifique
• Groupe II – Savoir critiquer la méthodologie
1
• P Dujols• D Neveu• MB6 2008-2009
3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et
critères d’exclusion.5. Analyser la technique de randomisation
Objectifs pédagogiques
y q6. Discuter la comparabilité des groupes soumis à comparaison7. Vérifier le choix des effectifs étudiés. S'assurer que ces effectifs sont
identifiables dans la totalité de l'article8. S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du
travail, que la méthodologie est effectivement susceptible d'apporter"une" réponse à la question posée dans l'introduction. Pour une étudethérapeutique, vérifier qu'elle a été réalisée en intention de traiter.
9 Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet de
2
9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet detravail; discuter leur interprétation en fonction des notions élémentairesde statistiques du programme officiel des 1er et 2ème cycles des étudesmédicales
10. Vérifier le respect des règles d'éthique
3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion.
3
Population conceptuelle de l’étude
Population potentiellementsélectionnée pour l’étude
Population potentiellementCritères d’ inclusion
géographiques
Critères inclusioncliniques
démographiques
p paccessible pour l’étude
PopulationsélectionnéePour l’étude
Critères de non inclusion
g g p qtemporels
4
Groupes / échantillons généralisation
Retraits en cours d’étude résultats
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Qui sont les sujets de l ’étude?• L ’objectif de la lecture d ’un article étant d ’en tirer des
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
jinformations pour sa propre pratique
• les sujets d ’un essai ou d ’une enquête peuvent être de ceux de la clientèle
–+ ou - malades–groupe ethnique, mode de vie….
Comment les sujets ont ils été recrutés? Qui a été inclus dans l ’étude?
5
Qui a été inclus dans l étude?• Critères d ’inclusion et de non inclusion• Organigramme (diagramme de flux) des patients
potentiellement éligibles, éligibles, inclus , exclus et motifs d ’exclusion
Comment les sujets ont-ils été recrutés?Mode de recrutement (méthodes)
ti li bli ité l t i t
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
• particulier : publicitévolontariatrecruter des volontaires expose à étudier une population particulièrement exposée
ex: apnée du sommeil: volontaires recrutés par voie de presse pour enregistrement nocturne du sommeil
» prévalence + élevée que la population générale» doute sur la validité externe (de qui les sujets sont-ils
représentatifs?)
6
• général: tous les malades d’une consultation, d’un hôpital, d’une ville, d’une région….
La population source est alors bien définie au départ aide le lecteur à évaluer l’applicabilité des résultats à son
propre contexte
Comment les sujets ont-ils été recrutés?Lieu de l ’étude
ô
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
• hôpital, population• soins ambulatoires, structure hospitalière publique ou privée,
universitaire ou non aide le lecteur à évaluer l’applicabilité des résultats à
son propre contexte
7
Comment les sujets ont ils été recrutés?Exemple:enquête par questionnaire visant à évaluer l ’ i i d d l ’hô it l i
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
l ’opinion des usagers de l ’hôpital sur son service d ’urgence
• recrutement par voie d ’annonce dans le journal local• biais de recrutement
–ceux qui lisent le journal–sujets motivés
sujets particulièrement contents? ou mécontents+++
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–sujets particulièrement contents?.. ou mécontents+++• plutôt faire une enquête de prévalence dans le service
d ’urgences –exhaustive un jour donné –ou tirage au sort des patients plusieurs jours de suite….
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Qui a été inclus dans l ’étude?Les critères d’inclusion et de non inclusion (méthodes)
• âge, sexe, comorbidités, facteurs de risque
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
g , , , q• diagnostic de la maladie, formes cliniques particulières• traitements associés
Souvent très restrictifs dans les essais thérapeutiques• Langue parlée, illettrés, autres médicaments….• Approche nette « scientifiquement parlant » mais
–Problème pour extrapolation des résultats à vraie vie
9
–résultats censés orienter la pratique clinique sur des groupes bcp + larges
Qui a été inclus dans l ’étude?Diagramme de flux: Organigramme des patients
t ti ll t éli ibl ( é él ti é ) éli ibl
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
potentiellement éligibles (pré-sélectionnés), éligibles sélectionnés), inclus, exclus et motifs d’ exclusion (méthodes & résultats)Le prévoir dès la phase de protocole car il faut alors penser à colliger les informations sur des sujets non inclus mais répondant aux critères…
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• Enquêtes de prévalence: non répondeurs comparables aux répondeurs?
Exemple: efficacité et tolérance de la naltrexone injectable à action prolongée dans l’alcoolodépendance (D’après Garbutt et al JAMA. 2005; 293(13):1617-25.)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
Dépistage et critères d’inclusionLes participants étaient des hommes ou des femmes non-enceintes et
n’allaitant pas, âgés de plus de dix-huit ans, consultant en externe,chez lesquels était porté un diagnostic d’alcoolo-dépendance définiselon la quatrième édition du manuel diagnostique et statistique destroubles mentaux (DSM-IV).31
Les patients devaient également avoir eu au minimum 2 épisodes de
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forte consommation d’alcool (5 verres standards par jour pour unhomme et 4 verres standards par jour pour une femme) par semaineau cours des 30 jours précédant le dépistage…
Exemple (D’après Garbutt et al JAMA. 2005; 293(13):1617-25.)Dépistage et critères d’inclusionLes critères d’exclusion comprenaient : l’insuffisance hépatique
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
p p qprouvée; des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartateaminotransférase (ASAT) supérieurs à 3 fois la limite supérieure dela normale ; toute pathologie médicale cliniquement significativequi selon l’investigateur pourrait affecter la sécurité du patientou sa participation à l’étude ; une dépression caractérisée avecdes idées suicidaires, une psychose ou un trouble bipolaire (lespatients dépressifs traités et ayant un traitement médicamenteuxstable depuis au moins 8 semaines n’étaient pas exclus) ; unedé d b di é i i é à l ï
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dépendance aux benzodiazépines, aux opiacés ou à la cocaïne aucours de l’année passée ; une hospitalisation de plus de 7 jours pourtraitement d’abus de substance dans le mois précédent le dépistage; la prise d’opiacés, de naltrexone orale ou de disulfirame au coursdes 2 semaines précédant le dépistage.
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE3. Identifier les caractéristiques de la population étudiée.4. Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d’inclusion et critères d’exclusion
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
5. Analyser la technique de randomisation
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Randomisation # tirage au sortToutes les études ne doivent (peuvent) pas être
randomisées
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
randomisées• Essais (études expérimentales) = contrôle du facteur étudié:
randomisation• Etudes d’observation = pas de contrôle du facteur étudié
– Tirage au sort pour sélectionner un échantillon représentatif d’unepopulation
– affectation d’un facteur étudié par randomisation dans un
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essai
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
population
échantillon global
Groupe 1 Groupe 2
Techniquede
répartition
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L’étude nécessite t-elle d’être randomisée?Randomisation
• procédé d’allocation des patients dans les groupes d’étude afin que chaque participant ait la même probabilité d’être
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
afin que chaque participant ait la même probabilité d être assigné dans un groupe donné
Caractéristique: Imprévisibilité• l’assignation d’un patient ne doit pas pouvoir être prédite
sinon biais de sélection• Contrôle de ce biais
1.Méthode pour générer la séquence de randomisation
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p g q2.Détails sur les restrictions à cette randomisation (blocs,
stratification)3.Méthodes de mise en œuvre4.Organisation générale
Séquence de randomisation: à spécifierOK: tables de nombres au hasard, programme informatique…Proscription de :Date de naissance
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
Date de naissanceJour d’entrée à l’hôpitalInitiale du nomNuméro de dossier…
Pas de « quasi randomisation »
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Restrictions de la randomisationRandomisation simpleRandomisation par blocs: à tout moment de l’essai, le même
nb de patients est alloué dans chaque groupe
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
nb de patients est alloué dans chaque groupe.Blocs de 10: tous les 10 patients, les groupes sont équilibrés
(réduit effet cohorte)Permutation par bloc: imprévisibilité accrueRisque: connaissance du groupe pour les organisateurs pour
le dernier patient du blocStratification: nb égal de personnes ayant certaines
té i ti (â )
19
caractéristiques (âge, sexe,…)Améliore la comparabilité dans les essais de petite tailleStratification par centre nécessaire dans les essais
multicentriques (prévient biais de sélection et de suivi)
Mise en œuvre = allocation concealment ou dissimulation de la randomisation
La décision d’inclure un patient doit se faire sans prédiction possible du groupe: imprévisibilité
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE5. Analyser la technique de randomisation.
Objectif= pas de biais dans l’allocation (≠ de l’aveugle)Méthodes.
Centralisée: nécessaire dans essai en ouvertindépendanteEnveloppes cachetées numérotées …
Questions à se poser
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1.Qui a généré la séquence?2.Qui a recruté?3.Qui a assigné les patients?4.Où est conservée la liste?
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
6. Discuter la comparabilité des groupes soumis à comparaison
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Quand on fait une comparaison entre groupes,les groupes doivent être comparables au départ:
f t ti
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE6. Discuter la comparabilité des groupes soumis à comparaison
• facteurs pronostiques– risque de biais de sélection
• Seul le facteur étudié pouvant induire différence• Intérêt: attribution de la différence significative au
facteur étudié (sous réserve d’absence de biais…)Comparabilité repose sur:
A priori la randomisation (le hasard est le meilleur
22
• A priori la randomisation (le hasard est le meilleur moyen d’obtenir des groupes comparables)
Vérification de la comparabilité initialePorte sur facteurs pronostiques
• Tableau: statistiques descriptives de chaque groupe• caractéristiques démographiques (âge sexe)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE6. Discuter la comparabilité des groupes soumis à comparaison
• caractéristiques démographiques (âge, sexe)• facteurs pronostiques du CJ (taille de la tumeur pour un cancer, stade
de la maladie, traitements antérieurs…)–Variables quantitatives: moyenne (écart-type); médiane, (quartiles)–Variables qualitatives: %
comparaison uniquement clinique• Pas de tests statistiques :
–différence non statistiquement significative mais cliniquement
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importante peut biaiser un résultat–Différence statistiquement significative mais sans intérêt clinique ne
détruit pas comparabilitéSi groupes non comparables:
• RECHERCHER méthode statistique d’ ajustement
Exemple 1 : naltrexone dans la dépendance alcoolique: (Garbutt et al JAMA. 2005; 293(13):1617-25).
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• Exemple 2 – Étude de cohorte comparant des sujets avec infection nososcomiale (IN) et des sujets sans IN appariée sur l’âge et le sexe
Exposés
n=1914
non exposés
n=5172 p
n (%)
Tests réalisés à titre d’exemple
n (%) Sexe 1 Masculin 869 (45.4) 2360 (45.6) Féminin 1045 (54.6) 2812 (54.4) Classe d’âge 0,60 <=35 ans 125 (6,5) 362 (7,0) 36-45 ans 114 (6,0) 315 (6,1) 46-55 ans 180 (9,4) 516 (10,0) 56-65 ans 213 (11,1) 582 (11,3) 66-70 ans 188 (9,8) 495 (9,6)
Tendance à lasignificativité bien
25
71-75 ans 226 (11,8) 660 (12,8) 76-80 ans 292 (15,3) 778 (15,0) 81-85 ans 264 (13,8) 689 (13,3) >85 ans 312 (16,3) 775 (15,0) Moyenne (Ecart type)
Médiane [PC5-PC95]
Age (ans) 68,7 (17,8) 73,2 [32,1-90,9]
67,9 (17,8) 72,6 [31,2-90,2]
0,1
gque la soitinsignifiante
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
7. Vérifier le choix des effectifs étudiés. S'assurer que ces effectifs sont identifiables dans la totalité de l'article.
26
Vérifier le choix des effectifs étudiésNombre de sujets nécessaire (NSN)
• => effectif étudié
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE7. Vérifier le choix des effectifs étudiés. S'assurer que ces effectifs sont identifiables dans la totalité de l'article.
• Bases du calcul –Différence «jugée cliniquement intéressante» à détecter–Précision des critères d’ évaluation (CJP) (variabilité)–Risques d’erreur consentis
» en général : = 5% » entre 5% et 20% puissance entre 80 et 95%
• Intérêt : si test non significatif, absence de différence privilégiée / manque de puissance en l’absence de biais.
27
manque de puissance en l absence de biais.–Essai d’équivalence essai de supériorité
LCA: calcul du NSN • Dans section « matériel & méthodes » • Souvent paragraphe: méthodologie statistique
S'assurer que ces effectifs sont identifiables dans la totalité de l'article.Le CONSORT statement (CONsolidated Standards Of Reporting
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE7. Vérifier le choix des effectifs étudiés. S'assurer que ces effectifs sont identifiables dans la totalité de l'article.
Trials) propose
• Un diagramme permettant à chaque étape de connaître ledevenir des patients (flow diagram: diagramme de flux)
• Une Grille de lecture critique des articles (21 items)–mise au point par un groupe de biostatisticiens, investigateurs,
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mise au point par un groupe de biostatisticiens, investigateurs, éditeurs
Critères demandés par toutes les grandes revues
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individus éligibles (n=..)
Individus exclus (n=..)non remplisage de l’inclusion (n=..)refus de participation (n=..)autres raisons (n=..)
individus randomisés (n=..)
Groupe 1 (n=..)ont reçu … (n=..)n’ont pas reçu … (n=..)
(donner les raisons)
Perdus de vue (n=..)(donner les raisons)
29
(donner les raisons)….
Analysés (n=..)Exclus de l’analyse (n=..)
(donner les raisons)
30
31
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
8. S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail, que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction.
Pour une étude thérapeutique, vérifier qu'elle a été réalisée "en intention de traiter"..
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Rappels
Cadre Descriptif Analytique Evaluatif
Épidémiologie de population(malades et non
l d )
Répartition de la maladie
Facteurs de risque •Action de prévention•Structure de
imalades) soinsEpidémiologie ou Recherche clinique(malades)
Nosographie de la maladie
Facteurs de pronostic
•Méthodes diagnostiques•Méthodes thérapeutiques
Evaluation: Comparative D’ ti ( h h li i / ti t )
33
D’un pronostic (recherche clinique/patients) De l’effet d’un facteur de risque (épidémiologie) D’une thérapeutique (recherche clinique/patients) D’une mesure de prévention (épidémiologie) D’un examen à visée diagnostique (recherche clinique/patients) D’une procédure de dépistage (épidémiologie)
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentalesEssais
facteur étudié, sujets
Études d’observation
34
Imputation causaleBiais limités
Pas d’imputation causaleNécessite faisceau d’arguments
Biais potentiels
Procédure expérimentale• Intervention délibérément choisie• Appliquée à des sujets choisis• Selon une procédure déterminée par l’expérimentateur
Rappels
• toujours prospective• Procédure privilégiée en Recherche Clinique EX: évaluation de l’effet d’un nouveau traitement
• constitution de 2 groupes identiques en tout sauf en ce qui concerne le traitement à évaluer
• Par tirage au sort (randomisation)
35
• significative entre les groupes pourra être imputée à de traitement
Biais limités
Procédure d’observation• car expérimentation pas toujours possibleEpidémiologieEx: recherche de l’association entre cholestérol (facteur d’exposition)
Rappels
Ex: recherche de l association entre cholestérol (facteur d exposition)et coronaropathie (maladie)
• facteur « cholestérol » non contrôlable procédure d’observation:Mais facteurs de confusion potentiels
• groupes non constitués au hasard• sujets hypercholestérolémiques + souvent obèses,
sédentaires…que les normocholestérolémiques
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q q• Biais possibles ++++
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Procédure d’observation• Pas d’imputation causale directe• Conduire l’étude pour qu’elle fournisse le + possible d’arguments en
faveur de la causalité
Rappels
• Faisceau d’arguments• cohérence chronologique • liaison statistique• force de l’association• relation dose-effet• biais limités : résultats ajustés sur les facteurs de confusion • reproductibilité
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reproductibilité• cohérence avec les connaissances expérimentales• la du Facteur d’Exposition incidence
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
38
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travailPrincipaux schémas d ’étude adaptés aux objectifs des études cliniques & épidémiologiques
Objectif Schémas les + courants
Evaluer la validité d'un test
Comparaison des résultats du test évalué àà ceux d'un test de référence d un test
diagnostique
Evaluer l'effet d'une action thérapeutique ou préventive
Recherche d'un
à ceux d un test de référence (étude expérimentale) aucun autre schéma
Essai contrôlé randomisé+++++++ Etude de cohorte Etude cas témoins
Enquête de cohorte exposés-non exposés
cas où essai randomisé impossible
39
facteur de risque
Estimer une prévalence
Recherche d'un facteur pronostique
q p pEnquête cas témoins
Enquête transversale
Etude de cohorte
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travailPrincipaux schémas d ’étude adaptés aux objectifs des études cliniques & épidémiologiques
question Schéma d’étudeÉ idé i l i i id S i i d h tÉpidémiologiedescriptive
incidence Suivi de cohorte prévalence Transversal (échantillon représentatif)
thérapeutique efficacité Essai Contrôlé Randomisé (ECR)suivi de cohorte prospective si ECR impossible
sécurité ECR ou suivi de cohorte prospectiveDiagnostic fiabilité prospectif comparatif a ec répétition de
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Diagnostic fiabilité prospectif comparatif avec répétition de mesures
validité prospectif comparatif avec référence (gold standard)
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travailPrincipaux schémas d ’étude adaptés aux objectifs des études cliniques & épidémiologiques
question schémacausalité Phénomène contrôlable fréquent ECR
Phénomène non contrôlable fréquent
Suivi de cohorte (exposés/ non exposés)
Phénomène rare Étude cas-témoins
pronostic Maladie fréquente ECR ou suivi de cohorte
41
Maladie rare Étude cas-témoins
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction => résultats valides : non biaisés
Evaluation de traitement (recherche clinique)Essai thérapeutique contrôlé randomisé (ECR)
population
échantillon global
Randomisation du traitement
évaluation
Groupe 1 Groupe 2
Efficacité
Tolérance
évaluation
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Evaluation de traitement - Essai de supériorité/essai de différenceSources potentielles de biais
g satio
n
ointSuivi
t it t P d’i > bi i d l t t f i analyse pas en ITT
Incl
usio
n
Scre
enin
g
Ran
dom
is
Dat
e de
p
Analyse
Patient
Clinicien
Evaluateurtemps
43
traitement prévisible => biais de sélection
Pas d’insu => biais de classement et confusion
Trts concomitants => biais de confusion
analyse pas en ITT => biais de sélection
Sorties d’étude, données manquantes liées au trt => biais de sélection
Evaluation d’un traitement (recherche clinique)Phase III – essai de supériorité /essai de différence points clés à vérifier
1. Nécessité d ’une comparaisonGroupe contrôle de référencePrévient biais de confusionPrévient biais de confusion
JUGEMENT DE SIGNIFICATION
2. Nécessité d’une affectation du traitement par tirage au sort (randomisation)les 2 groupes doivent être comparables en tout sauf en ce qui concerne le traitement
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ce qui concerne le traitementPrévient biais de sélection
JUGEMENT DE CAUSALITE
(imputabilité de la différence significative au traitement)
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3. Nécessité du maintien de la comparabilité au cours de l’essai3.1. Administration des traitements et évaluation du critère de
Évaluation d’un traitement (recherche clinique)Phase III – essai de supériorité /essai de différence points clés à vérifier
jugement doivent être faites de façon identique dans les 2 groupes
Dans la mesure du possibleESSAI EN DOUBLE AVEUGLE
Prévient biais de sélection, de confusion et de classementEssai en ouvert (= non en double aveugle) acceptable si
45
( g ) p• Randomisation centralisée• Critère de jugement objectif (non sujet à interprétation)• Évaluation du critère de jugement en aveugle
3.2. Traitements concomitants efficaces : facteur de confusion
3. Nécessité du maintien de la comparabilité au cours de l’essai3.3. Problème des sujets déviants au protocole
Évaluation d’un traitement (recherche clinique)Phase III – essai de supériorité /essai de différence points clés à vérifier
• Qui ne suivent pas le traitement correctement• Qui prennent l’autre traitement• …• Il faut les conserver
–Dans l’analyse–Dans leur groupe initial de traitement
46
ANALYSE EN INTENTION DE TRAITERPour ne pas « détruire » la randomisation
Quantifier le biais si analyse non en ITT
Analyse en ITT ?
NON
Exclusion <1% => Biais négligeable
47
3: Nécessité du maintien de la comparabilité au cours de l ’essai3.4. Perdus de vue et données manquantes
C é
Évaluation d’un traitement (recherche clinique)Phase III – essai de supériorité /essai de différence points clés à vérifier
• Conséquences –Critère de jugement indisponible => perte de puissance–biais de sélection si motifs dépendent du traitement, réponse
• Il faut les dénombrer dans les 2 groupes–Voir les motifs de la sortie d’étude
»Dépendantes du traitement => biais10% biais négligeable, 10%< taux 20% biais toléré
48
>30% biais non négligeable» Indépendantes du traitement => pas de biais
–S’ils sont trop nombreux et mal répartis dans les 2 groupes=> Analyse de la robustesse des résultats
–Analyse de sensibilité (biais maximum)
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40% sorties d’étude dans chaque groupe
Motifs liés au traitement
Biais non négligeable
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Évaluation de traitement : essai de différenceGrille de lecture - Validité des résultats : 7 points clés à vérifier
oui non•Étude avec randomisation imprévisible ? Biais de sélection
•Comparabilité initiale des groupes ? Biais de sélection•Comparabilité initiale des groupes ?
•CJ précis, objectif, valide et fiable ?
Biais de sélection
Biais de classement
•Étude en insu (patient, clinicien, évaluateur) ? Biais de sélection, classement, confusion
•Analyse en intention de traiter (ITT) ? Biais de sélection
50
•Traitements concomitants comparables entre les groupes ?
Biais de confusion
•Suivi complet pour tous les patients ? Biais de sélection
Résultats valides (non biaisés) si oui pour tous les items Si non : pour item(s) quantifier biais et donner sens du biais
GRILLE DE LECTURE D’UN ARTICLE THERAPEUTIQUE (ANAES)Thème de l’article :
OUI NON ?1. Les objectifs sont clairement définis 2. Méthodologie de l’étudeL'étude est comparative - l'étude est prospective - l'étude est randomisée Le calcul du nombre de patients a été fait a priori La population de l'étude correspond à la population habituellement traitéeToutes les variables cliniquement pertinentes sont prises en compteL’analyse statistique est adaptée L'analyse est faite en intention de traiter
51
L analyse est faite en intention de traiter 3. Les résultats sont cohérents avec l’objectif de l’étude et tiennent compte d’éventuels effets secondaires4. Applicabilité cliniqueLa signification clinique est donnée Les modalités de traitement sont applicables en routineCommentaires :
Essais d’équivalence clinique essais de bio-équivalenceBio équivalence: paramètres pharmacocinétiques et
Évaluation d’un traitement (recherche clinique) essai d’équivalence clinique ou essai de non infériorité
Bio-équivalence: paramètres pharmacocinétiques et vraie équivalence
Avantages pouvant justifier une recherche de l’équivalence cliniqueeffets secondaires - fréquents ou – gravesUtilisation plus facile (voie d’administration)
52
Lourdeur du traitement + faible• Traitement médical / chirurgical
Coût + faible
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Formulation des hypothèsesH0: l’efficacité du nouveau traitement est inférieure à celle du traitement
comparatifH1: l’efficacité du nouveau traitement par rapport à celle du traitement
comparatif n’est pas inférieure à une quantité d que l’investigateur juge
Évaluation d’un traitement (recherche clinique) essai d’équivalence clinique ou essai de non infériorité
comparatif n est pas inférieure à une quantité dC que l investigateur jugeacceptable.
Seuil de non inférioritéPlus grande perte d’efficacité consentie par rapport au traitement de référence, étant
donnés les autres avantages du traitement Equivalence clinique de 2 traitements accepter efficacité potentiellement moindre
du nouveau traitement
Seuil de non infériorité
53
RRNouveau trt plus efficace Nouveau trt moins efficace
Seuil de non infériorité
IC95%unilatéraux non-infériorité
infériorité non exclue
Perte d’efficacitéconsentie
1
Choix du seuil de non inférioritéIl faut que le bénéfice apporté par le traitement de référence ne soit
pas perdu par un choix de seuil de non infériorité du nouveau traitement trop tolérant
Évaluation d’un traitement (recherche clinique) essai d’équivalence clinique ou essai de non infériorité
traitement trop tolérant.LCA: évaluer pour le nouveau traitement la balance bénéfices-perte
d’efficacité consentie
Biais spécifiques Tout ce qui va entraîner une moins grande différence d’efficacité
entre les 2 traitements comparés => rejet de H0Efficacité du traitement de référence altérée
• Administration incorrecte (dose)
54
• Administration incorrecte (dose)• Choix des patients: traitement – efficace• Beaucoup d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables
Efficacité du nouveau traitement renforcée par traitements concomitants
Méthodologie pour éviter les biais
E i t ôlé d i é d bl l
Évaluation d’un traitement (recherche clinique) essai d’équivalence clinique ou essai de non infériorité
Essai contrôlé randomisé en double aveugleTraitement de référence : efficacité pas altéréePas de traitement concomitantCJP: clinique, objectif : choix du (des) seuil(s) de non inférioritévalidité de l’essai : interne avec 3ème bras placebo ou externe
(confrontation essais antérieurs) : nouveau traitement doit être meilleur qu’un placebo
55
Minimiser les perdus de vue, écarts au protocole, et arrêts prématurés du traitement (<10%)Analyse en ITT complétée par analyse per protocole
• Définition Tous les patients reçoivent tous les traitements administrés à des
Evaluation d’un traitement (recherche clinique) Essai croisé (en cross-over)
Tous les patients reçoivent tous les traitements administrés à des périodes successives
Randomisation de la séquence des traitements
Patients 1,2,5 Placebo Traitement actif
56
Patients 3,4,6 PlaceboTraitement actif
temps
Période 1 Période 2
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Evaluation d’un traitement (recherche clinique) Essai croisé (en cross-over)
• AvantagesRéduction de la variance si corrélation positiveRéduction de la variance si corrélation positive
• => à effectifs égaux puissance essai croisé > puissance essai à bras parallèles
NSN i i é NSN i à b llèl
YXYXYX 2222
57
• =>NSN essai croisé < NSN essai à bras parallèles–Ex: =0,5 => 4 fois moins de sujets
Evaluation d’un traitement (recherche clinique) Essai croisé (en cross-over)
• Contraintes (LCA)Critère de jugement doit être mesuré à plusieurs reprises: CJ
intermédiaireEffet du traitement réversible
• Disparition des effets rapide• Efficacité d’apparition rapide
Période de lavage pharmacocinétique et pharmacodynamique (‘wash-out’) entre les 2 périodes d’ administration du traitement
• Éviter effet carry over
58
Poursuite de l'effet d'un médicament après son arrêt, et dépendant de la demi-vie du médicament Maladie stable: chronique, évolution stablePas d’interférence entre ordre d’administration et effet des
traitements => analyse de interactionNombre de perdus de vue limité en première période
• Méthodologie : // Essai thérapeutique comparatifmêmes points clés
Évaluation d’une mesure de prévention
mêmes points clés
• Différences populations de sujets non malades test : H0 : absence apparition de la maladiesouvent + longues que des essais de phase 3
59
• Mêmes points clés à vérifier
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
60
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Etudes d’évaluation de procédure diagnostique
Population
Sensibilité : P(T+/M+)
Spécificité : P(T-/M-)
échantillon
Malades (M+) Non malades (M-)
Test de référence
LR+ = se/(1-sp)
LR- = (1-se)/sp
VPP : P(M+/T+)
VPN : P(M-/T-)
61
Positifs(T+)
Négatifs(T-)
Nouveau Test
Positifs(T+)
Négatifs(T-)
Nouveau Test
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Etudes d’évaluation de procédure diagnostique Valeur diagnostique
Niveau individu population
Probabilité de maladie a prioriou pré-test
Prévalence
P(M)
Réalisation du testRésultat +
(Se – Sp – LR)Conditionnellement à la réalisation du test
Probabilité de maladie a posteriori ou post-test
Valeur Prédictive positive ou négative
P(M/T)
Résultat -
oui non•Étude prospective voire transversale ?
•Échantillon de patients représentatif de la Biais de sélection
Évaluation de procédure diagnostique - Valeur diagnostiqueGrille de lecture - Validité des résultats – 8 points clés à vérifier
population cible (prévalence et sévérité de la pathologie) ?•Définition parfaite de la maladie ? Biais de sélection
•Test référence (gold standard) valide et reconnu ? Biais de classement
•Test de référence déterminé a priori (indépendant du test étudié) ?
Biais de classement
63
•Test étudié fiable et ses conditions d’utilisation décrites avec précision (positivité définie) ?
Biais de classement
•Comparaison en insu des deux tests ? Biais de classement
•Tous les sujets subissent les deux tests ? Biais de sélection
GRILLE DE LECTURE D’UN ARTICLE DIAGNOSTIQUE (ANAES)Thème de l’article :
OUI NON ?1. Les objectifs sont clairement définis 2. MéthodologieLe test étudié est comparé à un test de Le test étudié est comparé à un test de référence fiable et valide, déterminé a prioriLa méthode de sélection des patients est décrite La fréquence de la maladie dans l'échantillon étudié correspond aux données épidémiologiques connuesLe terme « normal » est défini 3. Analyse des résultatsLes résultats sont analysés en aveugle quand
64
c’est possibleLes caractéristiques diagnostiques du test sont calculées ou calculables (sensibilité, spécificité)4. L’utilité clinique du test est recherchée Commentaires :
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Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
65
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Enquêtes d’observation transversales à visée descriptive
population
échantillon
sélection
66
échantillon
Prévalence de la maladie M: P(M)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Enquêtes d’observation transversales à visée descriptive
• Echantillon représentatif de la population
• Sinon risque de biais de sélection• Données manquantes• Taux de non répondeurs élevé
• Contrôle de ce biais
67
Comparer caractéristiques non répondeurs / répondeurs• biais si différence
GRILLE DE LECTURE D’UN ARTICLE EPIDEMIOLOGIQUE (ANAES)Thème de l’article :
OUI NON ?
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Enquêtes d’observation transversales à visée descriptive
1. Les objectifs de l’étude sont clairement définis 2. Méthodologie Les caractéristiques de la population sont décrites Les critères d’inclusion et d’exclusion sontprécisés et adéquats Les qualités et les modalités de recueil des données sont précisées3 A l d é lt t
68
3. Analyse des résultatsL’analyse statistique est adaptée Les facteurs de confusion et les biais sont prisen compte Les résultats sont vérifiables à partir des données brutesCommentaires :
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Recherche d’un facteur de risque (épidémiologie)
• Procédures d’observation• Procédures d observationÉtudes transversales
• Mesures d’association• facteur de risque ne peut être étudié (pas de
chronologie) sauf dans de très rares casEtudes de cohortes exposés non exposés
69
Etudes de cohortes exposés-non exposés ++++Etudes cas témoins ++
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
70
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE8. S’assurer que la méthodologie est effectivement susceptible d’apporter “une ” réponse à la question posée dans l’introduction Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés
population
Exposés (E+) Non exposés (E-)
recherche maladie recherche maladie
échantillon
71)/()/(
EMPEMPRR
Malades(M+)
Non malades(M-)
Malades(M+)
Non malades(M-)
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposésSources de biais
Recueil
ExpositionFacteurs de confusion
Recueil
Inclusion
Biais de sélection
temps
Suivi Analyse
Si suivi long :
Exposition peut changer => biais de classement
fmaladie
Si pas d’ajustement
72
Test diagnostique peut changer => biais de classement
Perdus de vue => biais de sélection
Si recueil de maladie pas en insu de exposition
=> Biais de classement
sur facteurs de confusion
=> Biais de confusion
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Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés Points clés à vérifier
• 1. Choix des sujetstous indemnes de la maladie et de ses manifestations précoces au p
début de la période d ’observationÉchantillon: risque de biais de sélection
• Contrôle de ce biais: échantillon représentatif (tirage au sort)Groupe exposé: facteur d’exposition: risque de biais de
classement• Contrôle de ce biais:
–mesure objective, reproductible, précise
73
–Source d’information exhaustive pour cohorte rétrospectiveGroupe non exposé: risque de biais de sélection
• Contrôle de ce biais: groupe comparable au groupe exposés en tous points sauf exposition (appariement sur facteurs de confusion)
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés Points clés à vérifier
• 2. Période d ’observation doit être définieDépend du développement de la maladieDépend du développement de la maladieSi période longue : risque de modification de l’exposition, du critère diagnostique => risque de biais de classement
• Contrôle de ce biais: mesure d ’éventuelles modifications de l’exposition
74
observation de l’ incidence de la maladie selon les différents niveaux d ’exposition
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés Points clés à vérifier
• 3. Suivi des sujets pendant toute la période d ’observationRisque de biais de sélection lié aux perdus de vueContrôle de ce biais:
• Relances• Recueil des motifs de sortie d’étude
• 4. Recueil des donnéesEnquêteur : risque de biais de classement différentiel
• Contrôle de ce biais:–Formation
75
–Évaluation de la pathologie en insu de l’expositionEnquêtés : risque de biais de classement (minimisation)
• Contrôle de ce biais:–Confrontation de sources multiples d’informations
Recueil des facteurs de confusion potentiels
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés Points clés à vérifier
• 5. Analyse des donnéesContrôle des biais de confusion
o Analyse multivariée=> RR ajusté sur les facteurs de confusion
o Analyse stratifiée sur les facteurs de confusion
76
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Enquête épidémiologique analytiqueEnquête de cohorte exposés-non exposés
Récapitulatif : être à l’affût des biais potentiels
Biais de sélection liés aux perdus de vueBiais de sélection liés aux perdus de vue Peu de biais de classement de l ’exposition sauf pour les enquêtes rétrospectivesBiais de confusion : à contrôler par l ’analyse statistique
77
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
78
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas - témoins
cas (M+) témoins (M-)
Exposés(E+)
Non exposés(E-)
recherche exposition dans passé
Exposés(E+)
Non exposés(E-)
recherche exposition dans passé
79
(E+) (E ) (E+) (E )
))/(1/()/())/(1/()/(
MEPMEPMEPMEPOR
Si maladie rare OR RR
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas - témoins
exposition ? maladie/atteintecas temps
Cas-témoins
inclusionsujets
finenquête
témoins
recherchedes atcd
80
))/(1/()/())/(1/()/(
MEPMEPMEPMEPOR Si maladie rare OR RR
Exemple : Étude de Doll et Hill BMJ 1952
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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesD. NEVEU & P. DUJOLS (Mise ligne 03/12/08 – LIPCOM-RM)
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoinsSources de biais
Inclusion
C Té iRecueil rétrospectif
Cas, Témoins
Biais de sélection
Si témoins pas représentatifs des
temps
Analyse
ExpositionFacteurs de confusion
Recueil rétrospectif => Biais de classement
Si recueil de exposition pas en insu
du statut du sujet (cas ou témoin)
Si pas d’ajustement sur facteurs de
81
cas
Si pas même définition de maladie pour tous
du statut du sujet (cas ou témoin)
=> Biais de classementconfusion
=> Biais de confusion
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier
• 1. Cas : doivent être représentatifs de l’ensemble des caso1.1. Pathologie: critères diagnostiques objectifs, validés définis
a priori o1.2. Mêmes critères diagnostiques appliqués à tous les casg q pp qo1.3. Recensement exhaustif des cas (ex : registre) représentativité
pour période et région donnéeso1.4. Recruter cas incidents dans divers centreso 1.5. Recueil de l’ancienneté de la maladie
• cas incidents : ancienneté courte / développement maladie• cas prévalents : ancienneté longue
82Inclusion
Cas incidentsCas prévalents
temps
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier
o Problèmes liés aux cas prévalentssurvie supérieure aux cas incidents=> biais desurvie supérieure aux cas incidents=> biais de sélectionmodification des habitudes de vie après diagnostic => biais de classement sur l’exposition (biais de mémorisation)
83Inclusion
Cas incidentsCas prévalents
temps
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier
• 2. Témoins2.1. Sujets indemnes de la maladie
2.2. Exposition du groupe témoin représentative de celle de la population dont sont issus les cas
2. 3. Prise en compte des facteurs de confusion (bibliographie)o Restriction à des sous-groupes de sujets : ex non fumeurso Appariement sur facteurs connus
84
o ! sur-appariement => risque de masquer le lien
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Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier
• Témoins : sources habituelles
o population générale : rechercher un taux de participation fort po r é iter biais de sélectionparticipation fort pour éviter biais de sélection
–si cas proviennent d’un registre => témoins issus de la région d’où proviennent les cas
–si cas hospitalisés : témoins appariés sur lieu de résidence, catégorie socio-professionnelle
• malades hospitalisés : si cas hospitalisés ;
85
– éviter maladie avec facteurs de risque communs avec ceux de la pathologie étudiée sinon biais de confusion.
–Maladie requérant niveau technique équivalent => recrutement proche ( biais de confusion évité)
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier• Recueil des données concernant l’exposition :
rétrospectif • Critère objectif et valide• Recueil exhaustif (pas de données manquantes)(p q )• Exposition recherchée en insu du statut du sujetEnquêteurs : risque de biais de classement différentiel
o Contrôle de ces biaisoFormation => réduction de la variabilité inter enquêteuroEvaluation en aveugle du statut du sujet
Enquêtés : risque de biais de classement : mémorisation et
86
q qminimisation
o Contrôle de ces biaisomultiplier sources d’information et les confronterointerroger sur autres expositions
• Recueil des facteurs pouvant être des facteurs de confusion
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Points clés à vérifier
• Analyse des données Contrôle des biais de confusion
o Analyse multivariée => OR ajusté sur les facteurs de confusiono Analyse stratifiée sur les facteurs de confusion
87
Enquête épidémiologique analytiqueEnquête cas-témoins Récapitulatif : Etre à l’affût des biais potentiels
biais de sélection des groupes+++biais de classement de l ’exposition++++biais de confusion ++
88
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oui non •Groupes de comparaison clairement identifiés et comparables pour facteurs pronostiques autres que facteur étudié ?
Biais de sélection
i i d
Enquête épidémiologique analytiqueGrille de lecture - Validité des résultats - 8 points clés
étudié ?•Exposition et réponse définies précisément, fiables, objectives, valides ?
Biais de classement
•Exposition et réponse évaluées selon même procédure dans les deux groupes ?
Biais de classement
•Exposition et réponse évaluées en insu l’une de l’autre ? Biais de classement
89
•Le suivi est assez long et complet (cohorte) ? Biais de sélection•Recueil et prise en compte dans analyse de facteurs de confusion connus ?
Biais de confusion
•La chronologie exposition/réponse est correcte ?
•Relation dose-effet ?
GRILLE DE LECTURE D’UN ARTICLE DE CAUSALITE (ANAES)Thème de l’article :
OUI NON ?1. La formulation des objectifs est clairement exprimée 2. MéthodologieL'étude est comparative Les populations exposées et témoins prises en compte sont bien définies (caractéristiques,critères d’inclusion et d’exclusion)Les facteurs de risque et d’exposition sont bien définis3. RésultatsLes groupes sont comparés
90
Les groupes sont comparés L’existence d’une association est prouvéeet la force de l'association est testée La causalité de l'association est étudiée Les biais sont décrits et pris en compte Commentaires :
Types d’études
Contrôle
Rappels
Pas de contrôlefacteur étudié, sujets, procédure
Études expérimentales
facteur étudié, sujets
Études d’observation
Essais thérapeutiques Transversales CohortesÉtudes pronostiques
91
p qEssais de prévention
Évaluation procédure diagnostique
Cas-témoins
Cohortes exposés-non exposés
Études pronostiques
Evaluation de l’effet d’un facteur de pronostic (recherche clinique)
• Procédure d’observation• Procédure d observation= Etude de cohorte uniquement
• prospective +++++++ • rétrospective (moins bonne qualité)• mêmes points clés que pour les études de
cohortes épidémiologiques mais avec certaines
92
cohortes épidémiologiques mais avec certaines spécificités
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Evaluation de l’effet d’un facteur de pronostic (recherche clinique)
Quelques points particuliers spécifiquesQuelques points particuliers spécifiques• « incipient cohort »: tous les patients sont inclus au
même stade de la maladie• définition du stade de la maladie identique pour tous• suivi nécessairement long pour tenir compte de
l ’évolution naturelle de la maladie• critères de jugement pertinents, valides et fiables
–survie, mortalité, récidive….
93
• Analyse statistique–analyse de données de survie (prise en compte des censures)
–Ajustement sur autres facteurs pronostiques» analyse multivariée : modèle de COX
i
Étude pronostiqueGrille de lecture - Validité des résultats - 4 points clés
oui non•Échantillon de patients représentatif, bien défini et au même stade de la maladie ?
Biais de sélection
•Le suivi de la cohorte est assez long et complet ? Biais de sélection
C itè d j t bj tif t bi i é ? Bi i d
94
•Critère de jugement objectif et non biaisé ? Biais de classement
•Ajustement sur des facteurs pronostiques importants ? Biais de confusion
GRILLE DE LECTURE D’UN ARTICLE DE PRONOSTIC(ANALYSE DE COHORTE) (ANAES)Thème de l’article:
OUI NON ?
1. Les objectifs de l’étude sont clairement définis 2. MéthodologieLes modalités de constitution de la cohorte sont préciséesTous les patients de la cohorte ont été identifiés au même stade de la maladieLes critères d'inclusion et d’exclusion sont spécifiés et adéquatsLes biais possibles sont exposés et les méthodes pour les prendre en compte sont décritesLe suivi est complet et correctement réalisé Les critères de jugement sont pertinents, fiables
95
Les critères de jugement sont pertinents, fiables et tous utilisés3. Les résultatsL'interprétation de ces critères est objective Les résultats sont ajustés pour les autres facteurs Pronostiques
Commentaires :
9. Vérifier que les analyses statistiques sont
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
q y qcohérentes avec le projet du travail ; discuter leurinterprétation en fonction des notions élémentairesde statistiques du programme officiel des 1er et2éme cycles des études médicales.
96
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• Structure IMRAD
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail; discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
Structure IMRADsections méthodes++ et/ou résultats
• cohérence ? => Questions à se poser Le plan original de l’étude (tel que décrit dans l’introduction &
méthodes) est-il suivi ?• ITT ?
97
• ITT ?• Analyse univariée, multivariée ?
Les tests sont-ils adaptés au type de données analysées ?
Si des tests non connus sont employés, sont- ils référencés ?
Tests adaptés au type de données analysées ?• Au type de variable
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail;
yp–Quantitative–Qualitative
• A la dépendance des données–Groupes distincts (indépendants)–Mesures répétées chez le même sujet (appariées)
• À la distribution des variables quantitatives et aux effectifs
98
effectifs–Grands effectifs : test paramétrique/non paramétrique–Distribution normale : test paramétrique/non paramétrique–Petits effectifs et Non gaussienne : test non paramétrique
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail;Variable réponse qualitative: Problématiques et tests
problématique MéthodeEstimation d’une fréquence théorique (fth) Intervalle de confiance au risque
Comparaison fréquence observée (f ) à f test 2 IC95%Comparaison fréquence observée (fobs) à fth test 2Pearson, , IC95%
Comparaison de 2 fobs indépendantes test 2Pearson
Comparaison de k fobs indépendantes test 2Pearson
Comparaison de 2 fobs dépendantes test 2McNémar
d IC95%
99
concordance IC95%
Liaison de 2 variables qualitatives test 2Pearson
Liaison var à expliquer qualitative* var explicatives (ajustement sur facteurs de confusion)
Régression logistique (OR ajustés)
9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail;Variable réponse quantitative : Problématiques et tests
problématique méthodeEstimation de Intervalle de confiance au risque Comparaison moyobs à Test Student, Mann-Whitney, IC95%
Comparaison de 2 moyobs test Student, Mann-WhitneyComparaison de 2 moyobs indépendantes
test Student, Mann Whitney
Comparaison de k moyobs indépendantes
Modèle ANOVA; test Kruskall-Wallis
Comparaison de 2 moyobs dépendantes Test Student apparié, Wilcoxon apparié
Comparaison de k moyobs dépendantes Modèle ANOVA pour mesures é é é T d F i d
100
répétées; Test de FriedmanLiaison de 2 var quant Pearson , Spearman
Liaison var à expliquer (Y) quant * 1 var explicative (X) qual
Modèle ANOVA; test Kruskall-Wallis
Liaison Y quant * Xi quant Régression linéaire multipleLiaison Y quant * Xi qual et quant Analyse de covarianceLes tests indiqués en bleu sont non paramétriques
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE
9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail;
Variable réponse censurée : Problématiques et tests
problématique Méthode
Estimation d’un taux de survie courbe de Kaplan Meier
Comparaison de 2 courbes de survie test du Logrank
101
Liaison var à expliquer (survenue d’un événement )* var explicatives qual ou quant
Modèle de Cox (multivarié semi-paramétrique) RR ajusté
• Tests non connus référencés ?test non classique doit être référencé dans bibliographie; en général
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. Vérifier que les analyses statistiques sont cohérentes avec le projet du travail;
test non classique doit être référencé dans bibliographie; en général publication internationale
• Les tests unilatéraux sont-ils justifiés ?Interprétation de la différence dans un seul sens (supériorité ou
infériorité)• Dans des essais de supériorité contre placebo car
pharmacologiquement inactif
102
–Souvent utilisé pour avoir + de chances d’atteindre lasignificativité
• Dans essais de non inférioritéDans la majorité des cas : tests bilatéraux
Exemple: comparaison anesthésie péridurale (APD)
versus APD+Rachianesthésie (morphine) sur le délai
analgésie-naissance lors des accouchements par voie
basse
H1 (hypothèse alternative) :
Le délai moyen analgésie-naissance est différent dans la
population des parturientes recevant APD+rachi-morphine et
dans la population de celles ne recevant qu'une APD.
H1: µ1µ2 (formulation bilatérale)
103
H1: µ1µ2 (formulation bilatérale)
Le délai moyen analgésie-naissance est plus grand dans la
population des parturientes recevant APD+rachi-morphine
que dans la population de celles ne recevant qu'une APD.
H1: µ1 > µ2 (formulation unilatérale)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
• InterprétationLes résultats sont-ils donnés de façon adéquate ?Les intervalles de confiance sont-ils précisés ?La valeur du « p » est correctement interprétée ?Conclusion statistique conclusion clinique (causalité)
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q q ( )
2ème cycle – MB6 – LCA – questions du groupe II (critique de la méthodologie) Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-NîmesD. NEVEU & P. DUJOLS (Mise ligne 03/12/08 – LIPCOM-RM)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
• Expression adéquate des résultats ?• Paramètres de tendanceVariable qualitative : Pourcentage (proportion, taux)
t d b=> rapport de nombresVariable quantitative : moyenne, médianeVariable censurée : taux d’événements (survie)
• Paramètres de dispersionVariable qualitative: Intervalle de confiance (IC) à 95%Variable quantitative: écart-type (standard deviation SD), percentile,
interquartiles, IC à 95%
105
• Remarque : variable quantitative moyenne (sd) médiane & quartiles – range –interquartiles – effectif (%)
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
• Intervalles de confiance précisés ?Intervalle de confiance = limites dans lesquelles la « vraie
valeur » est susceptible de se trouverEn général à 95 % (risque = 5%)Permet de juger
• précision des résultats Prévalence de l’asthme induit par l’effort: 9,9% (IC95%: [8,2% – 11,7%])
• association facteur d’exposition-pathologie
106
OR (LMNH): sujets exposés >15ans au benzène/non exposés ajusté sur l’âge: 2,4 ( IC95%: [0,9 – 5,9])
• valeurs attendues lors de l’application pratiqueECR: naltrexone versus placebo, CJP forte consommation d’alcool HR
: 0,75 (IC95%: [0,60 – 0,94])
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
• Valeur de « p » correctement interprétée ?p pValeur de p comparée au seuil de signification
• p => différence probablement pas due au hasard• p > => pas de différence mise en évidence
Remarques +++• p très petit (<0,001)
–Risque d’erreur très faible–Reproductibilité des résultats plus probable
Conclusion statistique doit être exprimée en fonction de H0
107
Statistiquement significatif ne veut pas (nécessairement) dire médicalement significatif
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE9. discuter leur interprétation en fonction des notions élémentaires de statistiques du programme officiel des 1er et 2éme cycles des études médicales.
Peut-on conclure à la causalité ?Peut-on conclure à la causalité ?• La causalité ne peut s’affirmer avec un « test
statistiquement significatif » que si–Essai randomisé–Pas de biais dans la randomisation–Randomisation sans trop grand nombre de
»Perdus de vue
108
»Perdus de vue»Données manquantes»Modifications du protocole
–Analyse en intention de traiter (essai de supériorité)
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Facteur de risque et causalité
• Arguments épidémiologiques en faveur d’un lien de causalité entre un facteur et une maladie Critères internes à l’étude
E iti f t d it é éd l' iti d l l di
Critères externes à l’étude
• Exposition au facteur doit précéder l'apparition de la maladie• Force de l'association statistique: RR élevé• Existence d'une relation dose-effet : si l’exposition augmente,
le risque augmente• Validité interne : minimum de biais, prise en compte de tous les
F de confusion connus
Critères externes à l’étude Constance de l'association et reproductibilité des résultats d’étude Effet de l'intervention : la diminution du facteur entraîne une
baisse d’incidence Cohérence avec les connaissances actuelles
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
ÉthiqueÉthique• Science de la morale• Ensemble des valeurs et des conduites qui devraient
s’imposer aux décisions en médecineLa recherche impliquant des êtres humains
• Pose des problèmes d’ordre éthique• Impose des contraintes
110
Impose des contraintes–législatives et de procédures–à prendre en compte dans la méthodologie et l’ensemble des travaux
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
• 4 grands principes en recherche médicale• Intérêt et bénéfice de la rechercheRecherche a un intérêt si bénéfices clairs
• pour la population• pour la population• Immédiats pour les individus inclus
• Balance bénéfice-risqueRisques encourus par les individus inclus
• Physiques• Psychologiques (stress, perte intimité)• Contraintes (perte de temps, subir un prélèvement)
Risques justifiés si
111
• Bénéfices (pour les individus inclus et/ou la société) en rapport avec les risques encourus
• Risque minimisé et au plus égal au risque auquel sont soumis les patients en pratique de routine
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
• 4 grands principes en recherche médicale• Respect et protection des personnesRespect : être, vie et intimitéIndividu inclus est/doit être un collaborateur
• Libre, autonome• Consentant aux recherches• Éclairé sur celles-ci et leurs conséquences potentielles
données de l’individu : privées et confidentielles• Justice et protectionP t ti d f ibl
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Protection des « faibles »Dédommagement des accidents et incidents survenus au
cours des recherches
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
•ConséquencesEncadrement par des Lois
–En France: Loi Huriet-Sérusclat (10 décembre 1988 révisée en août 2004 décret d’application juin 2005)révisée en août 2004, décret d application juin 2005)
–Lois de bio-éthique–Loi Informatique et Libertés
Recherche sur les personnes humaines• Recherche sur l’individu• Recherche sur des produits issus du corps humain
(organes tissus cellules)
113
(organes, tissus, cellules)• Recherche utilisant des dossiers médicaux
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
•ConséquencesInformation des sujets sur l’étude
• Objectifs • protocole • risques potentiels et bénéfices
Consentement libre et éclairé• obligatoire par l’investigateur• Préliminaire à toute inclusion
Si l t t d i di id ’ t illi
114
• Si le consentement des individus n’est pas recueilli–Les auteurs doivent le noter–Ainsi que la décision du CPP approuvant le non-
recueil
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
• ConséquencesDéclaration à la CNIL (Commission Nationale de l’Informatique et des
Libertés) des traitements d’informations nominatives• Informations nominatives permettent d’identifier (directement ou
indirectement) personne(s) physique(s)– Mesures de sécurité des informations
» Pas déformées, endommagées ou communiquées à tiers non autorisés
– Mesures d’anonymatAvis de la CNIL
obligatoire pour tout traitement automatisé d’informations
115
nominatives• Il est donné pour les traitements de données du protocole et
seulement ces traitements
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
• ConséquencesSoumission du protocole au comité d’éthique (France
comité de protection des personnes (CPP)
Et d é i t l i f bl bli i d CPP• Etudes expérimentales : avis favorable obligatoire du CPP– dès qu’il existe un acte « invasif » ou une modification de la
prise en charge du patient.
• Les auteurs doivent–Noter si l’avis a été demandé avant le début de l’étude–Si non: pourquoi et comment ils se sont assurés que le
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travail ne relevait pas d’un avis» Nécessité de l’avis d’un CPP
Autorisation obligatoire de l’autorité compétente
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II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthiqueEn France
• Autorisation par les autorités compétentes AFSSAPS (Agence p p ( gfrançaise de sécurité sanitaire des produits de santé)
• Approbation éthique : CPP• Consentement libre et éclairé du sujet après information
objective, compréhensive et claire du sujet ou de son représentant légal en cas d'impossibilité
• Assurance contractée par le promoteur (pour indemniser victime en cas de sinistre)
117
en cas de sinistre)• Protection de l'identité des sujets
déclaration à la CNIL du traitement de données non automatisé
autorisation de la CNIL pour traitements de données automatisés
II - SAVOIR CRITIQUER LA METHODOLOGIE10. Vérifier le respect des règles d’éthique
• LCA :• Où trouver?Section MéthodesSect o ét odes
• Questions à se poser (études internationales )Le protocole a-t-il été soumis au comité d’éthique L’avis du comité d’éthique a-t-il été favorable ?Les participants ont-ils donné leur consentement libre et
éclairé ?
118
Références• Sites (liste du CNCI juillet 2003)
De Michel Cucherat (lyon II) essais cliniqueshttp://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique Faculté de médecine de Bobigny (exercices)h // bh ihttp://www.smbh.univ-
paris13.fr/smbh/pedago/lecture_critique/lecture_critique.html D’Antoine Flahault (faculté Saint Antoine)http://www.u444.jussieu.fr/flahault/DCEM2coursMetRechClin_2004.htm Université de Montréalhttp://www.bib.umontreal.ca/sa/caps30.htmhttp://www.bib.umontreal.ca/sa/caps30b.htm Sites en anglais
• Evidence based medicine (pour débutants)http://library.downstate.edu/ebm/5toc.htm
• Critères de lecturehttp://denison.uchsc.edu/SG/main.html#critical_appraisal
Références bibliographiques
• Livres (avec exercices) Salmi L. R., Rainfray M. et Dartigues J.F. Lecture critique appliquée au
vieillissement Paris Elsevier 2005vieillissement. Paris, Elsevier 2005 Bergmann JF, Chassiny O, Fauvel JP, Queneau P. Lire et critiquer un
article médical: principes de lecture critique et exercices pratiques corrigés. Paris, Expansion scientifique française, 2004.
Jolly D., Ankri J., Chapuis F. et al. Lecture critique d'articles médicaux. Paris, Masson, 2005.
Huguier M. Apprendre la lecture critique d’un article médical. Paris, Elsevier 2004Elsevier, 2004.
2ème cycle – MB6 – LCA – questions du groupe II (critique de la méthodologie) Année Universitaire 2008-2009
Faculté de Médecine Montpellier-NîmesD. NEVEU & P. DUJOLS (Mise ligne 03/12/08 – LIPCOM-RM)
Références bibliographiques
ANAES: guide d’analyse de la littérature et gradation desd i J i 2000 (h // hrecommandations. Janvier 2000 (http://www.has-
sante.fr/portail/display.jsp?id=c_434715)Cucherat M avec la collaboration de Lièvre M., Leizorovicz A.,
Boissel JP. Lecture critique et interprétation des résultats des essaiscliniques pour la pratique médicale. Paris, Médecine –SciencesFlammarion, 2004.Salmi L. R. Lecture critique et rédaction médicale scientifique:
comment lire, rédiger et publier une étude clinique ou épidémiologique.
121
Paris, Elsevier 1998Greenhalgh T. Savoir lire un article médical pour décider. Meudon,
France 2000
Références bibliographiques
• Articles princeps (liste du CNCI) Greenhalgh T. How to read a paper. The Medline database.
BMJ. 1997 Jul 19;315(7101):180-3. Greenhalgh T. How to read a paper. Getting your bearings (deciding what
the paper is about)the paper is about).BMJ. 1997 Jul 26;315(7102):243-6.
Greenhalgh T. How to read a paper: Assessing the methodological qualityof published papers.BMJ. 1997 Aug 2;315(7103):305-8.
Greenhalgh T. How to read a paper. Statistics for the non-statistician. I:Different types of data need different statistical tests.BMJ. 1997 Aug 9;315(7104):364-6.
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"Significant" relations and their pitfalls.BMJ. 1997 Aug 16;315(7105):422-5.
Références bibliographiques
• Articles princeps Greenhalgh T. How to read a paper. Papers that report drug trials.
BMJ. 1997 Aug 23;315(7106):480-3. Greenhalgh T. How to read a paper: How to read a paper. Papers that report
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Greenhalgh T. How to read a paper: How to read a paper. Papers that tell you what things cost (economic analyses). BMJ. 1997 Sep 6;315(7108):596-9.
Greenhalgh T. How to read a paper: Papers that summarise other papers (systematic reviews and meta-analyses).BMJ. 1997 Sep 13;315(7109):672-5.
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• Schwartz D. Méthodes statistiques à l’usage des médecins et des biologistes. Paris, Flammarion, 1963.