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Nuevas Perspectivas en Tratamiento empleando antagonistas de RAS.
*Micheal E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX, EEUU.Baylor College of Medicine, Houston, TX, EEUU.
Kumudha Ramasubbu, MD,
Douglas L. Mann, MD,
Anita Deswal, Md, MPH
Christian Wilhelm.
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Sistema Renina-Angiotensina(RAS)
• Vasoconstrictor.
• Favorece proliferación del músculo liso vascular.
• Regulación de Na+.
• Estimulador de la liberación de Aldosterona.
• RAS (ECA )/ 30%-40%.
• Catepsina G, la elastasa, la enzima generadora de angiotensina II sensible aquimostatina y el activador tisular del plasminógeno
Angiotensina II
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RAS en Patogénesis Cardiaca• Actuando a través del receptor AT1, la AII sobrerregula
protooncogenes, incluyendo c-fos, c-jun, jun-B, Egr-1 y c-myc relacionados con hipertrofia no ligada a HTA.
• Se ha demostrado una clara relacion entre la presencia de fibrosis cardiaca y activación crónica de RAS con niveles elevados de Angiotensina II y/o Aldosterona en pacientes con enfermedad isquemica y con ICC.
• Los receptores AT-2 se encuentran en la médula adrenal, el útero y los tejidos fetales; aunque sus funciones no han sido bien establecidas.
• En el miocardio los receptores AT2 se expresan principalmente en los fibroblastos.
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Fármacos empleados para contrarrestar efecto RAS.IECAS.
Inhibidores de Enzima Convertidora de Angiotensina I.
ARAII.
Antagonistas del receptor de Angiotensina II.
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IECAS.
• ENALAPRIL.• LISINOPRIL .• RAMIPRIL.• FOSINOPRIL.• CAPTOPRIL.
Impiden transformación de Angiotensina I en Angiotensina II.
Evita remodelación cardiaca por acción de Angiotensina II.
Eleva niveles de Bradiquinina.
Hipotensión, insuficiencia renal, proteinuria, neutropenia, angioedema, toxicidad fetal.Otros efectos adversos de menor gravedad son: rash cutáneo, disgeusia . No se deben administrar durante el embarazo (efectos teratogénicos).
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ARAII
• Irbesartán, • valsartán,• candesartán,• telmisartán, • Eprosartán.• Losartan.• *La saralasina fue el primer
antagonista del receptor de angiotensina disponible.Efecto muy breve duración de acción. Tiene cierto efecto agonista parcial, por lo que es capaz de activar ligeramente a los receptores.
Antagonistas de los receptores AT1. se diferencian en su modo de unión a los receptores: por ejemplo,algunos agentes (losartán, eprosartán) funcionan como antagonista competitivos, mientras que otros(valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán) actúan como antagonistas no competitivos.
*Los efectos adversos más comunes son la cefalea,la fatiga y los mareos, que ocurren en forma similar con todos los agentes, de una maneraindependiente de la dosis.
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• Activación de RAS / Elemento importante en la fisiopatología de la falla cardiaca.
Angiotensina II.
1. Vías Alternas de activación de Angiotensina.
2. niveles de AI, Renina al uso de IECAS.
3. ECA I (30%-40%)
Elevar niveles de Bradiquinina.
- Inhibiendo su catabolismo por la Bradiquinasa II molecularmente muy similar a la ECA.
- Vasidilatación tras estimular liberación de Oxido nítrico y prostaglandinas, efecto antimitótico y antitrombótico.
*Bradiquinina responsable de los efectos adversos al tratamiento con IECAS.
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• Angioedema, liberación de Catecolaminas.
arritmogénicas
Uso de ARA evita efectos adversos de bradiquinina.
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Uso de ARA en pacientes con falla cardiaca crónica.
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Uso de ARA como alternativa a IECAS en
pacientes con falla cardiaca crónica.ELITE I
Losartan-------Captopril.
-Funcion renal
-Tolerancia
-Seguimiento durante 48 semanas.
-No existió diferencia significativa en la elevación de la creatinina en los dos grupos estudiados. 0.3 en el 10.5% de ambos grupos.
- Mortalidad general se presento sin diferencia significativa.
9.4% Losartan 13.2% Captopril.
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ELITE II
-Estudio con carácter similar al anterior.
Losartan-------Captopril
- Mortalidad por falla cardiaca.
-Seguimiento por 48 semanas.
No se demostró diferencia significativa en la mortalidad general
Losartan 17.7% Captopril 15.9%
Muerte súbita cardiaca o IAM.
Losartan 9.0% Captopril 7.3%
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• Tratamiento con con ARA no mostró ser superior a tratamiento con IECAS.
• Efecto del beneficio de la bradicinina con el uso de estos.
• Se especula que la dosis de Losartan usadas en los estudios ELITE no fue adecuada para el bloqueo satisfactorio de receptores AT1
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CHARM ValHeFT
-Candesartan-------Placebo
-Mortalidad y Morbilidad.
-Hospitalización Reducción del 23%.
Reducción de otros factores de morbilidad de origen cardiopático.
*Resultado similar del 26% de reducción de hospitalización empleando IECAS.
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• IECA continúan siendo el tratamiento de elección en pacientes con falla cardiaca crónica (LVD).
• Candesartan Valsartan
Buena alternativa terapéutica en pacientes intolerantes al tratamiento con IECA.
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Uso de IECA-ARA en el tratamiento de pacientes con falla
cardiaca cronica
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En teoría el bloqueo mas completo del los efectos nocivos de RAS.
Mejores resultados clínicos.
ValHeFT(93%n con IECAS)
CHARM-Added
Evaluar el impacto de la adicion de ARA en tratamiento a base de IECA.
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ValHeFT
-Mortalidad similar en ambos grupos.
-Mortalidad-Morbilidad 13.2% menor en Tx ARA.
-24% reducción de hospitalización
- FE.- signos y síntomas de falla sistólica izquierda- Mejora calidad de vida.
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Subgrupo (7%) que no recibió IECA
Máximo beneficio con valsartan
33% mortalidad 44% Morbi-Mortalidad
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• Añadiendo valsartan no se logra un efecto significativo sobre la mortalidad.
• Se logra modesta mejoría en las curvas de morbilidad.
• Beneficios mayores en pacientes sin tratamiento concomitante con IECA
• Dosis de IECA adecuada?
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• CHARM-Added
-IECAS (100%)
-Betabloqueador (55%)
-Spironolactone (17%)
-Diureticos (90%)
*Seguimiento de 41 semanas.
Morbi-Mortalidad
-38% ARA
-48% G.Testigo
Mejoría de sintomatología.
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• Reduccion de la tasa de Hospitalizacion al añadir ARA al tratamiento de base IECA.
• Impacto global de añadir ARA a tratamiento de base IECA esta menos establecido.
• Estudios muetran discrepancia entre si en referencia a la mortalidad en pacientes con tratamiento adicionado con ARA
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• Diferencias Farmacocinéticas de ambos ARA.
• Características de la muestra.
CHARM-Added (73% de n con NYHA clase III)
ValHeFT (38% de n con NYHA clase II)
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• AHA, ACC; sugieren la adición de ARA al tratamiento con IECAS en pacientes que continúan con síntomas de falla cardiaca a pesar de recibir tratamiento en dosis adecuadas con IECAS y Bbloqueadores.
tomando en cuenta:
-función renal.
-K sérico.
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Discrepancias de ensayos clinicos.
• Razones poco claras.
Relacionadas a la farmacocinética y posología de ARA
estudiados. AT1 inhibición
superable no superable Reducción máxima de actividad
de Angiotensina II mayor utilidad clínica
-Valsartan-Irbesartan-Candesartan-EXP3174
Puede ser superada por elevación de niveles de agonista.
Losartan
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OPTIMAAL
Losartan 100mg
-Redujeron la incidencia de falla cardiaca en pacientes con HVI y Nefropatia Diabetica
VALIANT
Valsartan 160mg c/12h
- Beneficio comparable con tratamiento con captopril a dosis altas 130mgx dia.
- Mayor episodios de hipotension con el suso de Valsartan con respecto a Losartan.
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Perspectivas a futuro Adición de bloqueador de receptor de
aldosterona sigue en estudio.(ARB)
-No se conoce seguridad
-no se recomienda Inhibidor de la Renina, Aliskiren
-efectos positivos en PA
-no afectan Bradiquinina
-pendiente de determinar
efecto en falla cardiaca.
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Sumario
• ARA pueden tener función importante en su implementación selectiva en el tratamiento de pacientes con falla cardiaca crónica.
• Los IECA siguen siendo el tratamiento de elección por su costo experiencia clínica amplia en su uso
• ARA se podrían usar en pacientes con intolerancia a tratamiento con IECA.
• Se considera la adición de ARA al tratamiento base de IECA cuando los síntomas son refractarios al tratamiento exclusivo con los últimos.