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Nella malattia plasmacellulare un clone di cellule si replica in maniera anomala e produce immunoglobulina e/o una frazione di
immunoglobulina identiche
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Struttura della immunoglobuline e delle sFLC
22,5 KDa
50 KDa
150 KDa
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Biochimica Clinica 0ttobre 2013
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5 -10 mg/die urinarie
Omeostasi normale delle sFLC
Il rapporto è più importante del numero assoluto in quanto indica la presenza di una eventuale monoclonalità
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Perché il Rene è un organo bersaglio della malattia plasmacellulare?
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La discrasia plasmacellulare rompe l’equilibrio
sFLCOUT
Max 30 gr/die
incomincia ad esserci un accumulo di
immunoglobuline/ sFLC nel plasma con un alterato rapporto tra sFLC patologica e
normale
Danno potenzialmente sistemico mediato da
immunoglobuline/sFLC.
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Il rene in quanto organo che elimina le sFLC si troverà quindi sottoposto a un insulto legato alla tossicità delle molecole monoclonali prodotte dal mieloma (sFLC) o dal danno ostruttivo delle troppe sFLC da eliminare
DANNO LEGATO ALLA TIPOLOGIA(TOSSICITÀ) DELLA SFLC
INDIPENDENTEMENTE DALLA QUANTITÀ
DANNO LEGATO ALLA QUANTITÀ DELLA SFLC E DA FATTORI
LOCALI/SISTEMICI PRECIPITANTI
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Malattia renale e tipologia di malattia plasmacellulare
MGUS (MGRS) SMOULDERING MIELOMA MIELOMA MULTIPLO
TEMPO IN ANNI
A M I L O I D O S I
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MGUS o MGRS?
• Nell’ MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) si osserva una piccola componente monoclonale (< 15g/l) senza che vi sia coinvolgimento d’organo.
• Nell’MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) invece, la proteina monoclonale gioca un ruolo diretto nel danno renale
• Questi disordini non richiedono un trattamento della componente tumorale (non c’è proliferazione della massa), ma il trattamento deve essere finalizzato a prevenire il deterioramento della funzionalità renale
Fermand et al., Blood,2013-Leung et al., Blood 2012
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MGUS o MGRS?
MGUS
Piccola componente con produzione di IG e
sFLC monoclonali SENZA effetti tossicI renali e/o sistemicI
MGRS
Piccola componente con produzione di IG e sFLC monoclonali CON
effetti tossicI renali
Uguali dal punto di vista ematologico ma diverse nella loro espressione clinica.
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MGUS o MGRS?
Come mai alcune MGUS sono MGRS?
La catena leggera è costituita d una regione variabile (VL di circa 100 aa) e da una regione costante (CL da circa100 aa) rispettivamente nelle regioni amminoterminale e carbossiterminale
Quindi non esistono due sFLC identiche tra loro dal punto di vista conformazionale.
Le differenti conformazioni chimico strutturali rendono la sFLCin grado di interagire diversamente a livello tissutale , cosi una molecola innocua (MGUS) diventa una molecola estremamente aggressiva (MGRS, AMILOIDOSI)
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MGRS E QUADRO ISTOLOGICO RENALE
GLOMERULOTUBOLO DISTALE
INTERSTIZIO
POTENZIALMENTE UBIQUITARIO
GRANDE VARIABILITÀ CHIMICO FISICA- GRANDE VARIABILITÀ BIOLOGICA DI
DANNO
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Quali sono le caratteristiche cliniche tipiche della LCDD?
*Paziente di sesso maschile* Età di circa 50-60 anni* Presenza di una patologia ematologica * Riscontro di una banda monoclonale* Insufficienza renale rapid. progressiva* Proteinuria o sindrome nefrosica* Noduli mesangiali alla biopsia renale
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Sopravvivenza
renale
Sopravvivenza
paziente
Lin (2001) 64 mesi 22 mesi
Nasr (2011) 90 mesi 54 mesi
Periodo FU Pazienti ESRD Morte
Lin
(2001)
1982-
2000
31 mesi 34 48% 43%
Pozzi
(2003)
1978-
2002
25 mesi 63 57% 59%
Nasr
(2011)
1992-
2011
34 mesi 64 39% 32%
Sopravvivenza renale e dei pazienti
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Tipo di amilodosi sistemica
J Am Soc Nephrol 17: 3458–3471, 2006
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AMILODOSI AL
• Può potenzalmente coinvolgere qualsiasi apparato
• La malattia può essere associata a qualsiasi forma di malattia plasmacellualre
dalla MGUS fino al MM
• La prognosi della malattia è variabile, sicuramente è peggiore quando vi è un
coinvolgimento del muscolo cardiaco che genera una cardiomiopatia da
accumulo restrittiva letale
• Il rapporto sFLC è alterato nel 91 – 98%
• Il dato sFLC può essere usato nella prognosi, diagnosi e monitoraggio
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Valore prognostico delle sFLC in amiloidosi al
Kaplan-Meier probability of survival in 137 patients with AL amyloidosis showing that a reduction of sFLCs by greater than 50% following chemotherapy was associated with increased survival. (Courtesy of PN Hawkins).
Altri marcatori di prognostici della patologia sono :
-proBNP
-la proteinuria
-troponina I
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AMILODOSI AL
• Il rene è coinvolto nel 60 -74% dei casi
• I depositi di AL amiloide si trovano in
maniera predominante nel glomerulo
• L’andamento può essere rapidamente
progressive verso la ESRD
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Cast Nephropathy
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Cast Nephropathy
Questa patologia è un cosidetto :MYELOMA DEFINING EVENT
Ovvero ogni volta che si pone diagnosi di Cast Nephropathy da
sFLC si pone diagnosi in automatico anche di MM
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Cast Nephropathy• Molto spesso l’esordio di una CAST
NEPHROPATHY è quello di una AKI GRAVE con necessità dialitica e esiste un alto rischio di persistenza della insufficienza renale con un quadro di dialisi dipendenza cronica
• Sono quasi costantemente presenti dei fattori scatenanti la CAST NEPHROAPTHY come l’utilizzo di FANS, deidratazione, antibiotici nefrotossici, mezzo di contrasto iodato,….
• Richiede un trattamento immediato volto a rimuovere i fattori di rischio e a curare la malattia sottostante in modo da ridurre rapidamente il carico di sFLC che il rene deve smaltire
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Completa (renal complete response, CRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato (cioè della durata di almeno due mesi) della clearance della creatinina da meno di 50ml/min a livello basale ad almeno 60ml/min;Parziale (renal partial response, PRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della clearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 30 e 59 ml/min;Minore (renal minor response, MRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della crearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il livello basale è incluso tra 15 e 29 ml/min, un miglioramento prolungato compreso tra 30 e 59 ml/min.
Classificazione della risposta renale
J Clin Oncol 2010 28:4976-4984
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Hutchison et al. Nature Rev Nephrol 2012:8 (1) 43-51
Malattia Renale +
proteine monoclonali
Bassi livelli di FLC monoclonali
+bassi livelli di albumina
urinaria
Bassi livelli di FLC monoclonali
+alti livelli di albumina
urinaria
Alti livelli di FLC monoclonali
+alti livelli di albumina
urinaria
MGUS/MGRS
Danno glomerulare o tubulo prossimale
Possibile LCDD o AL Amiloidosi
• Valutazione istologica
• Analisi Ematologica
Valutazione completa della proteina monoclonale:
SPE, IFE, FLC siero +IFE urine
Alti livelli di FLC monoclonali
+bassi livelli di albumina
urinaria
Danno tubulo distale Possibile Mieloma Multiplo
Valutazione dei livelli dialbumina urinaria
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DIAGNOSI DI CAST NEPHROPATHY
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Proteinuria
Macroglossia
Disgeusia
Ghiandole salivari ipertrofiche
Ipertrofia cardiaca severa
ipotensione
amiloidosi
Elettroforesi plasma
Elettroforesi proteine urinarie
Biopsia renale
Giorno
0
Giorno
1
Negativa
Positiva
MO negativa ME
sFLC : 4000
Giorno
2
Inizia chemio
Giorno
5
BOM
BOM: dopo 2 giorni plasmacellule 40%
BIOPSIA RENALE: dopo 15 gg ME positiva per amiloidosi AL
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TAKE HOME MESSAGES- Il rene è l’organo emuntorio che mantiene l’’omeostasi plasmatica di diverse sostanze tra cui le sFLC- In corso di tutte le forme di malattie plasmacellulari vi è una proliferazione monoclonale che esita in
una produzione di Ig e/o sFLC anormale- Le Ig /sFLC monoclonali possono fungere da mediatori del danno a livello di ogni porzione del nefrone- Le Ig possono depositarsi a livello glomerulare, mentre le sFLC possono danneggiare ogni punto del
nefrone- Esistono due tipi di danno da sFLC, uno mediato dalle caratteristiche chimico fisico delle sFLC ed
indipendente dalla loro concentrazione , l’altro mediato prevalentemente da un sovraccarico di sFLCper una elevata produzione
- Per questo motivo possono esistere delle malattie poco significative dal punto di vista oncoematologico ma realmente nefrotossiche, da qui l’acronimo MGRS
- Queste malattie renali sono clinicamente rilevanti , portano spesso a ESRD e potenzialmente anche alla morte del paziente
- Gli strumenti di diagnosi sono soprattutto laboratoristici e comprendono l’individuazione della sFLCpatologica e la analisi delle proteine urinarie, infine una prova bioptica del rene che stabilisca il tipo di malattia istologica
- Le sFLC sono molto utili nel monitorare l’andamento della malattia e hanno spesso un significato prognostico (più si riducono più si riduce il clone plasmacellulare meno danno si instaura)