Migrazione cellulare
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Migrazione dei leucociti
• I leucociti migrano nei diversi tessuti dell’organismo
– l’interazione tra le cellule migranti e le cellule dei tessuti di arrivo avviene attraverso diverse classi di molecole di adesione (selectine, integrine)
– segnali chemotattici sono coinvolti in questi processi che avvengono anche all’interno di ciascun organo linfatico
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Migrazione dei leucociti
Cellule della linea mieloide migrano dal midollo osseo
ai siti di infezione o di danno tissutale. Infiammazione
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Linfociti B e T naive migrano da midollo osseo o
timo a organi linfoidi secondari dove ha inizio la risposta immune adattativa
Linfociti effettori e della memoria migrano da organi
linfoidi secondari a siti di infezione dove svolgono
funzione effettrice
Tessuto danneggiato o infetto Tessuto danneggiato o infetto
Venule post-capillari Venule post-capillari
Selectine
• Molecole di adesione
• Legano carboidrati
• Mediano interazione iniziale a bassa affinità tra leucociti circolanti e cellule endoteliali delle venule post-capillari
• Selectine e rispettivi ligandi sono espressi su leucociti e cellule endoteliali
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P-selectin
• P-selectin = CD62P
– Inizialmente identificata in Piastrine
– Accumulata in granuli citoplasmatici di cellule endoteliali
• rapidamente esposta sulla superficie in risposta a – prodotti microbici
– citochine
– istamina (mastociti)
– trombina
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E-selectin
• Sintetizzata ed espressa su cellule endoteliali entro 1-2 ore in risposta a
– IL-1
– TNF
– Prodotti microbici (LPS)
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• Segnali infiammatori epitelio “attivato” • espressione di P-selectina e E-selectina • segnali chemotattici • reclutamento leucociti
L-selectin
• L-selectin = CD62L
• Espressa in leucociti no in cellule endoteliali
• Lega sialo-mucine esposte su cellule endoteliali alte delle venule post-capillari – detta anche peripheral node addressin (PNAd)
– ligando principale: sialyl 6-sulfo-Lewis X • GlyCAM-1, in HEV di linfonodi
• CD34, su cellule endoteliali
• MadCAM-1, su cellule endoteliali tessuti lindoifi associati a intestino
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• CD34 e GlyCAM-1
– addressine espresse su HEV in
linfonodi
• MAdCAM-1
– addressina espressa su cellule
endoteliali della mucosa
• L-selectina (CD62L) riconosce carboidrati (sulfated sialyl-Lewisx)
presenti sulle addressine
Integrine
• Famiglia di molecole di adesione
• Proteine eterodimeriche – due polipeptidi uniti non covalentemente
• 7 diverse catene b definiscono la classe – catena a specifica integrina entro classe
• Domini globulari extracellulari legano ligandi
• Domini citoplasmatici interagiscono con citoscheletro (vinculina, talina, actina, a-actinina, tropomiosina)
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• LFA-1 (aLb2)
– b2 integrina espressa su tutti i leucociti
– riconosce ICAM
– importante in migrazione
– importante in interazione con APC o cellule bersaglio
– espressione aumentata in cellule effettrici
Integrine
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• LPAM-1
– a4:b7
– espressa in un subset di cellule naive
– interagisce con MadCAM-1
– contribuisce a homing a tessuti mucosali
Integrine
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• VLA-4
– b1 integrina
– espressa dopo attivazione
– riconosce VCAM-1 su epitelio attivato
– importante per reclutamento cellule effettrici in tessuti infiammati
Integrine
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• I linfociti T circolano continuamente tra il sangue
e gli organi linfatici periferici aumentando la
probabilità di incontrare l’Ag
• Linfociti naive ed effettori migrano verso tessuti
diversi
• La ricircolazione permette il reclutamento dei
linfociti nei siti infiammatori
Migrazione dei leucociti
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• A seguito di esposizione a stimoli infiammatori le DC
– aumentano espressione recettori per homing a linfonodi (CCR7)
– entrano nei linfonodi attraverso i dotti afferenti e si localizzano in area T (paracortex)
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Struttura linfonodo
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• Endotelio specializzato presente in venule post-capillari e costituito da cellule cubiche “alte”
• Presenti in linfonodi, placche di Peyer e tonsille
– non nella milza
• Molecole di adesione espresse su HEV:
– GlyCAM-1 e CD34 (mucine)
– ICAM (famiglia Ig)
– alcuni ligandi per chemochine
HEV, High Endothelial Venules
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Migrazione linfociti T naive
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Rotolamento Attivazione Adesione/arresto
L-selectina
GlyCAM/CD34
CCR7
SLC*GAG
(SLC = CCL21)
HEV in linfonodi
ICAM-2
LFA-1
ICAM-1
Attivazione LFA-1
Aumento affinità
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Attivazione integrine
• Le integrine normalmente hanno bassa affinità per
ligandi
• Stimomalazione di recettori per chemochine
– segnali “inside-out”
– cambio conformazione aumento affinità
– (cfr. slide precedente)
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LPAM-1
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Mucosal homing
lymphocyte
Skin homing
lymphocyte
• LPAM-1 e LFA-1
• legano MAdCAM e
ICAMs nelle venule della
lamina propria intestinale
• CLA e LFA-1
• legano selectina E e ICAMs
nelle venule del derma
selectina E MAdCAM
CLA LPAM-1 LFA-1 LFA-1
ICAM-1 ICAM-1
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Uscita dei linfociti da linfonodi
• S1P (sphingosine 1-phosphate) è una molecola chemiotassica – livelli alti in linfa e sangue – livelli bassi in tessuti linfatici
• S1PR1 recettore per S1P
• Interazione ligando-recettore induce internalizzazione recettore – linfociti circolanti hanno bassi livelli di S1PR1 sulla membrana
Area T in linfonodo
Medulla, linfa efferente
Uscita linfociti da linfonodo
• T naive arrivate di recente; • T attivate recentemente
• T naive non attivate per diverse ore;
• T attivate da alcuni giorni
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Uscita dei linfociti da linfonodi
• S1PR1 ri-espresso in T naive alcune ore dopo arrivo in linfonodi, se non attivate da antigene – consente migrazione ad altri linfonodi
• S1PR1 ri-espresso in linfociti attivati alcuni giorni dopo attivazione – consente la migrazione di linfociti T effettori
Area T in linfonodo
Medulla, linfa efferente
Uscita linfociti da linfonodo
• T naive arrivate di recente; • T attivate recentemente
• T naive non attivate per diverse ore;
• T attivate da alcuni giorni
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Migration of Effector T lymphocytes
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T lymphocyte Recirculation