![Page 1: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/1.jpg)
Métabolisme hépatique des médicaments
Application à l'intoxication au Paracétamol
Journées DES Octobre 2014
![Page 2: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/2.jpg)
Plan
● Métabolisme hépatique des médicaments
– Biotransformations (2 phases)– Clairance et excrétion hépatique
● Application a l'intoxication au Paracétamol
– Métabolisme hépatique du Paracétamol– Facteurs de risque d'intoxication– Antidote = NAC
![Page 3: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/3.jpg)
Absorption
Excrétion2 organes d’excrétion - Foie-Bile - Rein→ Élimination directe
Distribution
Devenir du médicament
Métabolisme
Biotransformations
4 étapes : ADME
→ Élimination indirecte
![Page 4: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/4.jpg)
Xénobiotiques
= substances étrangères (médicaments...)
Biotransformations
MétabolitesDétoxification Toxification
(+ toxique que la substance mère)(atténue leurs propriétésPharmacologiques ou toxiques)
Dérivés conjugués
ELIMINATION
![Page 5: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/5.jpg)
Clairance hépatiquePourcentage de médicament dégradé au cours de son passagehépatique = volume de sang totalement débarrassé d'unmédicament par unité de temps (en mL/min)
Q : débit sanguinE : extraction hépatiqueCa : C° sguine artérielleCv : C° sguine veineuse
Ca
Cv
Clairance = Q x E= Q x (Ca – Cv) / Ca
http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.4
![Page 6: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/6.jpg)
Métabolisme hépatique
Intestin
Conjugué
Phase 3 Transporteurs(MRP,OCT,OATP)
ReinBileFèces
Mécanisme d'efflux (P-glycoP)
Dérivésliposolubles
Dérivéshydrosolubles
Phase 1
Circulationsystemique
Cycle entéro-hépatiqueDéconjugaisonRéabsorption
Xenobiotique
Élimination
Phase 2
Métabolite
![Page 7: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/7.jpg)
Métabolisme de Phase 1
● Réactions de fonctionnalisation (3)
– Oxydations (perte d’électrons par le substrat)
– Hydrolyses (catalysées par les esterases principalement +/- aminases)
– Réductions (gain d’électrons par le substrat réduit)
– → Dans les microsomes (fragments de RE)
R-H R-OH (hydroxylés) R-COOH (carboxylés) R-NH2 (aminés)
Phase 1
![Page 8: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/8.jpg)
Oxydations● Généralement catalysées par le cytochrome
P450
– Complexe multi enzymatique– Plusieurs iso-formes : CYP1A2, 2A6, 3A4...
R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+CYP 450 reductase
Hémoprotéine-oxydase
Enzyme réductrice
![Page 9: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/9.jpg)
● Catalysées par les estérases principalement (+ amidases)
● 4 catégories :
– Arylesterase : esters aromatiques– Carboxylesterase : esters aliphatiques– Cholinesterase : esters dont le résidu est un alcool– Acétylesterase : esters dont la moitié acide est l'acide
acétique
Hydrolyses
![Page 10: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/10.jpg)
● Souvent catalysées par le cytochrome P450 : par les réductases
● Azoréduction : R-N-N-R' (azoïques) → R-NH2 + R'-NH2
● Nitroréduction : R-NO2 (nitrés) → R-NH2
● Carbonylréduction : R-C-R' → R-CH-R'
O OH
● = gain d’électrons par le substrat réduit – concerne surtout les fonctions azotées
Réductions
![Page 11: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/11.jpg)
Métabolisme de Phase 2● Réactions synthétisantes : les Conjugaisons
– Produisent des dérivés conjugués plus hydrosolubles et donc plus facilement excrétables
– Par enzymes du RE et du cytosol des hépatocytes
– Catalysées par des transférases avec des co-enzymes
● 5 réactions principales– Glucurono-conjugaison (UDP-glucuronyl-transferase)
– Sulfo-conjugaison (Sulfo-transferase)
– Méthylation (Methyl-transferase)
– Acétylation (N-acetyl-transferase)
– Conjugaison au Glutathion (Glutathion S-transferase)
![Page 12: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/12.jpg)
Application a l'intoxication au Paracétamol
![Page 13: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/13.jpg)
Introduction
Origine synthétique : Réaction d'acylation
Formule brute : C8H9NO2
Nom chimique systemique : → Para-Acétamido-Phénol
D'après Clayden et Al. (2003); Mesplede et Saluzzo (2004)
liposoluble
![Page 14: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/14.jpg)
Absorption
Absorption par diffusion passive(plus rapide ds l’intestin grêle quedans l'estomac)
Biotransformation hépatique dèsle 1er passage hépatique
Biodisponibilité absolue : 80%(voire 90% pour les formeseffervescentes)
D'après Serrie et Thurel (2002); Gaudy (1999)
![Page 15: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/15.jpg)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
55%
5-8%
Oxydases a Cytochrome P450(CYP2E1-CYP3A4)
Métabolisme du ParacétamolÀ doses thérapeutiques
35% Phase 2
Phase 2
Phase 1
N-acétyl-pbenzoquinone-imine
(UDP-glucuronyl Transferase)(Sulfo-Transferase)
D'après Sterner 1999; Hacchula 1999
![Page 16: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/16.jpg)
Mécanismes d'action toxique A doses supra thérapeutiques
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Toxicité Quantités insuffisantes
Necrose centro lobulaire
Se lie aux protéines hépatiques(LXR, ChREBP...)
Voie oxydative +++
Saturation des voies deconjugaison
![Page 17: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/17.jpg)
Facteurs de risque d'intoxication
● Déplétion des réserves en glutathion (jeûne, malnutrition)
● Consommation d'inducteurs des oxydases du CYP450
● Prise d'inhibiteurs des glucoronyl Transferases● Consommation chronique d'alcool● Consommation régulière de Paracétamol● Hepatopathies chroniques ou aigues● Variabilité interindividuelle et interethnique
D'après Carli et Al. (2004), Reichl (2004),Osmann (2007), Seraifi (2007), Levy (2009)
![Page 18: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/18.jpg)
Déplétion des réserves en glutathion Jeune et Malnutrition
D'après Reichel et Al. (2004)
![Page 19: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/19.jpg)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Jeûne / Malnutrition Jeûne / Malnutrition
Jeûne /Malnutrition
Toxicité
(réduit les réserves hépatocytairesen hydrates de carbone)
![Page 20: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/20.jpg)
PARACETAMOL
NAPQI
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450Inducteurs
Enzymatiques
Toxicité
Antiépileptiques, Rifampicineantirétroviraux, Milepertuis...
Inhibiteurs des glucoronylTransferases
Bactrim, Zidovudine
![Page 21: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/21.jpg)
PARACETAMOL
NAPQI Glutathion
CYP2E1
ÉthylismeChronique
Toxicité
Éthylismechronique
MERCAPTATE
![Page 22: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/22.jpg)
ConsommationAiguë d'alcool
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP2E1Inhibition
compétitive
PROTECTEUR
Dans la populationAlcoolique chronique
Élimine l’excès de risqueLié a l'abus d'alcool
![Page 23: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/23.jpg)
Consommation régulière de Paracétamol
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
CYP2E1
Toxicité
Déclin régulier,Asymptomatique duStock de glutathion
Perd sa capacité ainactiver le NAPQI
![Page 24: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/24.jpg)
N-Acétyl-Cysteine (Antidote)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Toxicité
N-acétyl-Cysteine
Efficacité si introduit ds les 10 premières heuressuivant l'ingestion de Paracétamol
Vaubourdolle (2007)
![Page 25: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/25.jpg)
Étapes de synthèse du Glutathion a partir de la N-
Acétyl-Cysteine
![Page 26: Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES Octobre 2014](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062307/551d9dde497959293b8e981a/html5/thumbnails/26.jpg)
Conclusion● Foie : organe clé du métabolisme des
médicaments● Biotransformations : voie majeure d’élimination
des médicaments● Rôle fondamental du cytochrome P450 dans le
métabolisme hépatique des médicaments● De nombreux facteurs influencent la toxicité
hépatique du Paracétamol● Antidote (N-Acetyl-Cysteine) permettant de
lutter contre la toxicité hépatique du Paracétamol