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Métabolisme du cholestérol et des stéroïdes
Cours 1ière année Pharmacie 2014-2015 Biochimie métabolique
Pr Sanae Bouhsain
Plan
• Introduction 1- Synthèse du cholestérol 2- Bilan énergétique de la synthèse du cholestérol 3- Régulation de la synthèse du cholestérol
4- Devenir du cholestérol – Estérification – Formation des acides et sels biliaires – Formation de la vitamine D – Synthèse des hormones stéroïdes (gonades et surrénales)
5- Anomalies du métabolisme du cholestérol • Conclusion
Introduction
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Structure • Cholestérol: lipide neutre
• C27
– Noyau stéroïde en C17
– un groupement OH en 3β et une double liaison en 5,6
– Chaine aliphatique
• Existe sous 2 formes : – Cholestérol libre (amphipatique)
– Cholestérol estérifié (hydrophobe)
Acide gras à longue chaine
Rôles du cholestérol
• Structural: – constituant des membranes cellulaires – et de la couche externe des lipoprotéines
plasmatiques
• Métabolique: précurseur
– Des acides biliaires dans le foie – Des hormones stéroïdes dans les organes
stéroïdogènes (corticosurrénales, gonades, et placenta)
– De la vitamine D dans la peau
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Origines du cholestérol
• Besoin quotidien de l’organisme: environ 1g
• Apport exogène alimentaire (200mg/j)
– viandes, foie, cervelle, produits laitiers, jaune d’œuf….
• Production endogène (800mg/j)
– principalement hépatique
Métabolisme du cholestérol
• Biosynthèse – essentiellement hépatique mais également intestinale…. – Régulée par l’apport alimentaire – Complexe, se déroule dans différents compartiments intra
cellulaires (cytosol, RE)
• Sites du métabolisme: – Intestin: absorption sous forme de chylomicrons – Foie, Tissus périphériques – Lipoprotéines
• Elimination – pas de dégradation possible – recyclage via le foie – élimination obligatoire par la bile : cholestérol et acides
biliaires
1- Synthèse du cholestérol
• Substrats: – Acétyl-CoA: glucides et acides gras – NADPH,H+ :
• voie des pentoses phosphate • navette citrate - malate - pyruvate
– ATP: cycle de Krebs, CRM
• Étapes divisées en 4 séquences: – Condensation de 3 acétyl-CoA, formation du
mévalonate (à 6C): 3xC2 – Activation du mévalonate en isoprènes : C5 – Condensation de 6 isoprènes actifs aboutissant au
squalène (à 30C): 6x C5 – Cyclisation du squalène (à 30C) en lanostérol puis
transformation en cholestérol (à 27C)
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Séquence 1: Condensations et Formation du mévalonate à 6C
(cytoplasme)
• Réaction1: – Condensation de 2 molécules d’acétyl-CoA – Formation d’acétoacétyl-CoA – Enzyme: β-cétothiolase cytosolique
• Réaction 2: – Condensation d’une 3ième molécule d’acétyl-
CoA et de l’acétoacétyl-CoA – Formation de HMG-CoA – Enzyme: HMG-CoA synthase cytosolique
• Réaction3: – 2 réductions successives du groupement
thioester de l’HMG-CoA – Formation du mévalonate – Consommation 2 molécules NADPH,H+ – Enzyme: HMG-CoA réductase cytosolique – Étape limitante
Séquence2: Formation de l’Isopentenyl-PP à 5C
(cytoplasme)
Conversion du mevalonate en 2 unites isopreniques actives
Réaction 4
Réaction 5
Réaction 6
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Séquence 3
Condensation des isoprènes actifs
Formation du squalène (à 30C)
(cytoplasme et réticulum endoplasmique)
• Réaction 7:
– Condensation « tête à queue » d’un DMAPP et d’un Δ3-IPPP
– Formation du géranyl pyrophosphate
– Enzyme: prényl transférase
• Réaction 8:
– Condensation « tête à queue » du géranyl pyrophosphate et d’un Δ3-IPPP
– Formation du Farnésyl pyrophosphate
– Enzyme: prényl transférase
• Réaction 9:
– Condensation « tête à tête » de 2 farnésyl pyrophosphate
– Formation du squalène
– Consomme un NADPH,H+
– Enzyme: squalène synthase (lumière du réticulum endoplasmique)
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Séquence 4: cyclisation du Squalène en lanostérol et
transformation du lanostérol en cholestérol
(lumière réticulum endoplasmique lisse)
• Réactions de Cyclisation du squalène en lanostérol à 30C: – Présence de NADPH,H+ et oxygène moléculaire
– Squalène- oxygénase et squalène cyclase
• Réactions de transformation du lanostérol en 7-déhydro-cholestétol à 27C: – Éliminer 3 groupements méthyl (CH3)
– Déplacer la double liaison en 5-6
– Saturer la chaine latérale
• Conversion du 7-déhydro-cholestérol en cholestérol par la 7-déhydro-cholestérol-réductase
Récapitulatif de la synthèse du cholestérol
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4- Bilan énergétique de synthèse du cholestérol 18 Acetyl CoA + 18 ATP+ 13 NADPH+ O2 cholesterol + 9 CO2 + 13 NADP + 18 ADP + 18Pi
5- Régulation de la synthèse du cholestérol
Régulation à court terme: hépatique
• HMG-CoA réductase: Enzyme clé
• Régulation covalente – Forme déphosphorylée, active:
• activée par l’insuline
– Forme phosphorylée inactive: • inactivée par le glucagon
• Régulation allostérique: rétroinhibition - Mévalonate
- Cholestérol
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Régulation à long terme: au niveau périphérique
6- Devenir du cholestérol
ACAT
L.C.A.T
6.1 Estérification du cholestérol
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6.2- Transformation du cholestérol en acides biliaires
• Les acides biliaires: – Forme d’élimination du
cholestérol
– Autres fonctions biologiques spécifiques: • Principaux constituants de la bile
• Émulsifient les lipides alimentaires dans l’intestin
• Site: hépatique – Cycle entérohépatique:
réabsorption des acides et sels biliaires
Synthèse des acides biliaires: 4 réactions
• Réaction 1: Réaction limitante
– Hydroxylation du cholestérol
– Formation du 7α hydroxycholestérol
– Présence O2 et NADPH,H+
– Enzyme: 7α hydroxylase
• Réaction 2 (2a et 2b):Formation acides biliaires primaires
– acide cholique et acide chénodesoxycholique
– Enzyme: 12 α hydroxylase
• Points communs des acides biliaires primaires:
– saturation double liaison entre C5 et C6
– Raccourcissement chaine latérale de 3 atomes de C avec un groupe carboxyle en C24
– Groupe hydroxyl en 3 α et non plus au 3β
• Point différent: présence groupe hydroxyle en 12 α pour l’acide cholique
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• Réaction 3 (3a et 3b): – Conjuguaison des acides biliaires primaires avec
Glycocolle et Taurine
– Dérivés conjugués excrétés dans la bile et transformés en sels biliaires (pH alcalin de la bile)
• Réaction 4(4a et 4b): – Déconjuguaison des sels biliaires
– Formation des acides biliaires primaires
– 7α déshydroxylation
– Formation des acides biliaires secondaires : • Acide désoxycholique
• Acide chénodésoxycholique
Régulation de la synthèse des acides biliaires
• Régulation de la cholestérol7α-hydroxylase
– Inhibition par les acides biliaires (cycle entérohépatique)
– Activation par le cholestérol
6.3 - Formation des hormones stéroïdes: stéroïdogénèse (au niveau des gonades et surrénales)
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6- Anomalies du métabolisme du cholestérol
Hypercholestérolémie
• Première cause de mortalité et de morbidité des pays à mode de vie de type occidental
• Participe à la genèse de l’athérosclerose : – atteintes cérébrales : Accident Vasculaire Cérébral ischémique
– atteintes coronariennes : Infarctus Du Myocarde
– atteintes périphériques : Artérite des Membres Inférieurs,…
• Constituant des calculs biliaires
• Prévention ++++, traitement