Download - Metab Purin Pirimidin
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
1/48
1
METABOLISMEPURIN DAN PIRIMIDIN
FK UNILA 2013
dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed.
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
2/48
2
METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN & PIRIMIDIN
BASA PURIN BASA PIRIMIDIN
* ADENIN ( A ) * CYTOSIN ( C )
* GUANIN ( G ) * URASIL (U)
* THYMIN ( T )
BILA X = H BILA X = H
C
N
N
N C - H
H - C
H
C
N
C - H
6
3
1
96
2
3
4
5
C
CH - C
N
N
C8
7
5
4
2
1
X X
NH2
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
3/48
3
BASES, NUCLEOSIDES, AND NUCLEOTIDES
N
N N
N
O
X
H
H2N
N
N
NH2
X
O
BASE
X = H
ADENINE
A
GUANINE
G
CYTOSINE
C
NUCLEOSIDE
X = RIBOSE OR
DEOXYRIBOSE
ADENOSINE
A
GUANOSINE
G
CYTIDINE
C
NUCLEOTIDE, where
X = RIBOSE PHOSPHATE
ADENOSINE
MONOPHOSPHATE (AMP)
GUANOSINE
MONOPHOSOHATE (GMP)
CYTIDINE
MONOPHOSPHATE
(CMP)
BASE
FORMULA
N
N N
N
NH2
X
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
4/48
4
N
HN
O
X
O
N
HN
O
dX
O
CH3
URACIL URIDINE URIDINE
U MONOPHOSPHATE (UMP)
THYMINE THYMIDINE THYMIDINET MONOPHOSPHATE (TMP)
BASE
FORMULA
BASE
X = H
NUCLEOSIDE
X = RIBOSE OR
DEOXYRIBOSE
NUCLEOTIDE, where
X = RIBOSE PHOSPHATE
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
5/48
5
ADENYLIC ACID (AMP) AND 2-DEOXYADENYLIC ACID(dAMP)
N
N
9
N
N
NH2
O
N
N
9
N
NNH2
O
OH OH
O OP
-O O-
O O
P-O O-
OH H
AMP dAMP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
6/48
6
O O
OH OH
O OP
-O O-
O O
P-O O-
OH H
UMP TMP
HN
N
O
O
HN
N
O
O
CH3
URIDYLIC ACID (UMP) AND THYMIDYLIC ACID (TMP)
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
7/48
7
N
N
9
N
N
NH2
O
OH OH
ADENOSIN MONO, DI DAN TRI PHOSPHAT
CH2
HO P O P OP
O- O O-
O O- O
O
ADENINE
RIBOSE
ADENOSINE 5-MONOPHOSPHATE (AMP)
ADENOSINE 5-DIPHOSPHATE (ADP)
ADENOSINE 5-TRIPHOSPHATE (ATP)
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
8/48
8
FORMATION OF cAMP FROM ATP BY ADENYLYL CYCLASE AND
HYDROLYSIS OF cAMP TO AMP BY cAMP PHOSPHODIESTERASE
NN
NN
NH2
O
OH
O CH2
-O P = O
O
ATP
ADENYLYL
CYCLASE
PPi
CYCLIC 3,5-AMP
5-AMP
PHOSPHO
DIESTERASE
H2O
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
9/48
9
Two uncommon naturally occuring pyrimidines and purines
N
N
H
CH3
NH2
O
5-methylcytosine
N
NH
NH2
O
CH2OH
5-hydroxymethylcytosine
N
N
HN
N
NH3C CH3
7-methylguanine
HN
NH
N
N7
CH3O
H2N
Dimethylaminoadenine
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
10/48
10
METHYLXANTHINES PRESENT IN FOODS
N
N N
N
H3C
CH3
CH3
HN
N N
N
CH3
CH3
N
N N
H
NH3C
CH3
O
O O
O
O O
THEOBROMINE OF COCOA
(3,7-DIMETHYLXANTHINE)
CAFFEINE OF COFFEE
(1,3,7-TRIMETHYLXANTHINE)
THEOPHYLLINE OF TEA
(1,3 DIMETHYLXANTHINE)
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
11/48
11
FUNGSI BIOKIMIAWI
NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN
1. REAKSI TRANSFER FOSFAT DARI ATP DAN NUKLEOSIDA
TRI FOSFAT LAINNYA :
GTP, UTP, CTP, TTP
GLUKOKINASE
GLUKOSA GLUKOSA-6P
ATP ADP
2. PROSES BIOSINTESIS
* UDP GLUK, UDP-GAL : SINTESA KH
* UDP ASIL GLISEROL : SINTESA LEMAK
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
12/48
12
3. HIGH ENERGY INTERMEDIATE
1 MOL ATP = 7,6 K.KAL
4. BAGIAN DARI CO-ENZYM
* FAD, NAD+, NADP+, COENZIM A, S. ADENOSIL METIONIN
5. NUKLEOSIDA-TP SEBAGAI PREKURSOR UNIT MONOMER
ASAM NUKLEAT DNA & RNA
6. FUNGSI REGULASI METABOLISME
* KADAR ADP MENGATUR KECEPATAN POSFORILASI
OKSIDATIF DALAM MITOKHONDRIA
* NUKLEOTIDA SPESIFIK BEKERJA SEBAGAI ALLOSTERIC
REGULATORS DARI AKTIVITAS ENZYM
* cAMP DAN cGMP BERFUNGSI SEBAGAI SECOND
MESSENGER
AKTIVITAS PROTEIN KINASE TERGANTUNG cAMP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
13/48
13
KEPENTINGAN BIOMEDIS
1. DAPAT MENYERAP SINAR ULTRA VIOLET YANG
MERUPAKAN MUTAGEN BERAT2. KHEMO-THERAPI
* ALLOPURINOL : HIPER URIKEMIA, GOUT
* AZATROPIN : SUPRESI RESPONS IMUN PADA
TRANSPLANTASI ORGAN TUB UH* 5 FLUORO URASIL
* 5 JODO-2 DEOKSI URIDIN
* 6 TIOGUANIN
* 6 MERKAPTO PURIN* 6 AZA URIDIN
* ARABINOSIL SITOSIN
3. RISET BIOMEDIK
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
14/48
14
PENCERNAAN
* RIBONUKLEASE
ASAM NUKLEAT MONO NUKLEOTIDA
* D. RIBONUKLEASE
* POLINUKLEOTIDASE
* NUKLEOTIDASE
MONONUKLEOTIDA NUKLEOSIDA
* FOSFATASE
FOSFORILASE
NUKLEOSIDA PURIN & PIRIMIDIN
ABSORPSI DALAM BENTUK :
- NUKLEOSIDA
- PURIN
- PIRIMIDIN
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
15/48
15
METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN DAN PIRIMIDIN
BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN
1. SINTESA PURIN DARI ZAT AMFIBOLIK ( DE NOVO)
2. POSFORIBOSILASI PURIN
MENJADI NUKLEOTIDA PURIN
3. POSFORILASI NUKLEOSIDA PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN
2 + 3 : SALVAGE PATHWAYS
BIOSINTESA PURIN (DE NOVO)
MEMERLUKAN :
AA : DONOR C & N
CO2 : DONOR C
H4 FOLAT : DONOR METIL
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
16/48
16
N
N
C
C
1
2
5
43
Respiratory co2
GlycineAspartateamino
N5, n10 -methenyl-
Tetra hydrofolate
N10-formyl-H4folate
Glutamine amide
6
7
8
C
C
N
C
N9
H
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
17/48
17
RIBOSA-
5P
BIOSINTESA INOSIN MONO-P ( IMP )
INDUK NUKLEOTIDA
11 TAHAP REAKSI
DIPERLUKAN : 4 ATP / MOL IMP
ENZYM : CYTOSOL
IMP
GMP
AMP ADP
GDP
ATP
GTP
11 TAHAP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
18/48
18
ERITROSIT & LEUKOSIT PMN TIDAK DAPAT MENSINTESA
PRA (POSFORIBOSIL-AMIN) TIDAK DAPAT
MENSINTESA PURIN / IMP.
DIPERLUKAN PURIN EKSOGEN
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
19/48
19
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
20/48
20
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
21/48
21
* Conversion of mononucleotides AMP & GMP to nucleoside
di - P & nucleoside tri - P : - by phosphoryl transfer from ATP
- catalyzed by nucleoside kinase
Nucleoside Nucleoside Nucleosidemono P di-P tri P
ATP ADP ATP ADP
Nucl. mono-Pkinase
Nucl. di-Pkinase
PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
22/48
22
1. FOLAT ANTAGONIS (METHOTREXATE)
* MENGHAMBAT REAKSI 4 & 10
* DIGUNAKAN SEBAGAI ANTI KEGANASAN : SEP.
LEUKEMIA, DAN KEGANASAN LAINNYA
NADPH + H+
NADP+
FOLAT H2FOLAT
NADPH + H+
Dihidrofolat
reduktase NADP+
H4 FOLAT
METHOTREXATE
-
PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
23/48
23
2. AZASERIN : MENGHAMBAT R 5
3. DIAZANORLEUCIN : MENGHAMBAT R 24. 6 MERCAPTO PURIN : MENGHAMBAT R 13 &
R 14
5. MYCOPHENOLIC ACID : MENGHAMBAT R 14
AKHIRNYA : MENGHAMBAT SINTESA DNA & RNA
MENGHAMBAT PERTUMBUHAN TUMOR, VIRUS, BACT. DAN
SEBAGAINYA
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
24/48
24
SALVAGE PATHWAY
* KONVERSI PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI MONO
NUKLEOTIDA
* DIPERLUKAN ENERGY LEBIH SEDIKIT DARIPADA DE NOVO
1. POSFO RIBOSILASI PURIN
PURIN 5 MONO NUKLEOTIDA ( Pu RP )
* TERGANTUNG ADANYA PRPP ( POSFO RIBOSIL PIRO
POSFAT )
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
25/48
25
PRPP PPi
ADENIN AMP
KET.
PRPP : POSFORIBOSIL PIRO FOSFAT
PPi : PIRO POSFATAMP : ADENOSIN MONO POSFAT
PuRP : PURIN RIBOSYL POSFAT
ADENIN POSFORIBOSIL
TRANSFERASE
(APRT-ASE).
-
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
26/48
26
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
27/48
27
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
28/48
28
2. FOSFORILASI PURIN NUKLEOSIDA OLEH ATP
ADENOSIN AMP
ATP ADP
d. ADENOSIN d. AMP
ATP ADP
2d. GUANOSIN d.GMP
ATP ADP
d.CYSTIDIN d. CMP
ATP ADP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
29/48
29
REGULASI BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN
XMP AS(AMPS)
GMP AMP
GDP ADP
GTP ATP
PRPP
PRA
IMP
+
+
+
PRPP glutanyl amido
transferase
KET.
PRPP = Posforibosil pyrofosfat
PRA = Posfo Ribosil Amin
IMP = Inosin Mono Posfat
XMP = Xanthin Mono Posfat
GMP = Guanosin Mon Posfat
GDP = Guanosin Di Posfat
GTP = Guanosin Tri Posfat
AS = Ademosin Succinat
AMPS = Adenosin Mono
Posfat Succinat
AMP = Adenosin Mono Posfat
ADP = Adenosin Di Posfat
ATP = Adenosin Tri Posfat
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
30/48
30
Ribonucleoside 2 d ribonucleosidedi - P di - P
Red. thioredoxin Ox. thioredoxin
NADP+ NADPH + H+
Ribonucl. reductase
thior. reductase
REDUKSI RIBONUKLEOSIDA DI.P d. RIBONUKLEOSIDA DI.P
Hanya aktif pada persiapan pembelahan, dimana terdapat
peningkatan sintesa DNA
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
31/48
31
BIOSINTESA NUKLEOTIDA
PIRIMIDIN
* PREKURSOR : - GLUTAMIN
- ASPARTAT
- CO2
- PRPP
- DERIVAT H4 FOLAT
* 6 TAHAP REAKSI UMP
* 6 TAHAP LAINNYA UTP, CTP, TMP
* TIDAKS EMUA ENZYM DITEMUKAN DALAM
SITOSOL
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
32/48
32
UMP UDP
TMP
dUMP
UTP
dUDP
CTP
* CO2* GLUTAMIN
* ATP
6 THP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
33/48
33
CTP
ATP
.
--
PRPP
+
- ATP
+
CTP
S l P th
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
34/48
34
Salvage Pathway
* Mengubah :
- Dua pyr. ribonucleosida (uridine & cytidine)
- Dua d - ribonucleosida (thymidine & d cytidine)
Membentuk nucleotida, dikatalisa oleh enjim kinase
d cyt. kinase juga phosphorylasi :
- d - guanosine d GMP
- d - adenosine d AMP
Uridine UMP
cytidine CMP
Thymidine TMP
d cytidine d CMP
ATP ADP
ATP ADP
ATP ADP
ATP ADP
U.C. kinase
Thym. kinase
d. cyt.. kinase
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
35/48
35
Orotate PRTase mengubah orotic acid membentuk
orotidine mono - P (OMP)
OA OMP
(reaksi 5)
PRPP PPi
OA - PRTase
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
36/48
36
Reaksi 12 : dUMP TMP memerlukan H4folate, dimana
H4folate carrier dioksidasi menjadi H2folate
- Agar sintesa berlanjut, H2folate harus direduksi menjadi
H4folate dikatalisa oleh H2folate reductase- Antifolates : menghambat pembentukan H4folate dari H2folate
atau folate dengan menghambat enzim H2folate reductase
Methotrexate ( MTX ) :
* Analog folic acid, dipergunakan sebagai antitumor
* Penghambatan H2folate reductase penurunan dari
thymidine & pur. Nukleotida
Dipergunakan dalam pengobatan leukemia : MTX yang dikombi-
nasikan dengan leucovorin ( N5-formyl-H4folate )
mengurangi efek toxis dari pemakaian MTX dosis tinggi
meningkatkan efek penyembuhan dari pengobatan.
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
37/48
37
Folate H2folate H4folate
NADPH + H+ NADP+ NADPH + H+ NADP+
- -
MTX MTX
Pur. ribonucl.
C1-H4folate
H2folate
d UMP
TMP
MTX
H4folate
C1
-
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
38/48
38
Regulasi biosintesa nukleotida pirimidin
* Carb. P synthase II : - dihambat oleh UTP & pur. Nucl.
- dirangsang oleh PRPP
* Asp. Transcarbamoylase : - dihambat oleh CTP
- dirangsang oleh ATP
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
39/48
39
Regulasi Biosintesa
Nukleotida Pirimidin
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
40/48
40
KATABOLISME NUKLETIDA PURIN
PURIN NUKLEOTIDA DALAM TUBUH DIPECAH MENJADI:
ASAM URAT
EKSKRESI AS. URAT : 400 600 mg / 24 JAM
KADAR AS. URAT DARAH : < 7 mg% PEMBERIAN ASPIRIN DOSIS TINGGI MENGHAMBAT
EKSKRESI & REABSORBSI AS. URAT (KOMPETITIF)
ASAM URAT DARAH MENINGKAT
ASAM URAT LARUT DALAM URINE BASA DAN TIDAK
LARUT DALAM URINE ASAM BATU URAT
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
41/48
41
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
42/48
42
KELAINAN METABOLISME PURIN
1. GOUT (GOUTY ARTHRITIS)
* DEF. : PRPP SINTETASE
* AS. URAT DRH : : > 7 mg%
: > 6 mg%
* NYERI PADA SENDI DISERTAI BENJOLAN (Na URAT),
DISEBUT TOFUS (TOFI)
* PENGOBATAN : ALLO-PURINOL 1 X 300 mg / HARI
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
43/48
43
2. SINDROM LESCH NYHAN
* DEF. : HGPRT ASE
* HIPERURIKIEMIA > 7 mg%
* BATU ASAM URAT ( LEMBEK )
* MUTILASI SPONTAN
* OVER PRODUKSI PURIN
3. VON GIERKE DISEASE
* DEF. : GLUKOSA-6P-ASE
* SEKUNDER DARI PENINGKATAN PRPP & RIBOSA-5P
* OVER PRODUKSI PURIN
* HIPERURIKEMIA
4 XANTHIN URIA
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
44/48
44
4. XANTHIN URIA
* DEF. : XANTHIN OKSIDASE
* XANTHIN URIA / BATU XANTHIN
* HIPO URIKEMIA* ETIOLOGI : - GENETIK
- KERUSAKAN HATI BERAT
5. IMUNO DEFISIENSI
a). DEF. : ADENOSIN DEAMINASE
* LIMFOSIT T MENURUN
* LIMFOSIT B MENURUN
* DITURUNKAN SECARA RESSESIF AUTOSOM
b). DEF. POSFORILASE NUKLEOSIDA PURIN
* LIMFOSIT T MENURUN
* LIMFOSIT B : NORMAL
* RESSESIF AUTOSOM
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
45/48
45
KATABOLISME PIRIMIDIN
* MENGHASILKAN METABOLIT YANG LARUT DALAM AIR
- CO2
- B. ALANIN
- B. AMINO ISOBUTIRAT
* JARANG MENIMBULKAN KELAINAN METABOLISME
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
46/48
46
Fig. 36 16 H scan
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
47/48
47
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN
1. DEFISIENSI TMP
DISEBABKAN DEF / KELAINAN METAB ASAM FOLAT /
B12
2. ASIDURIA AS. OROTAT
TIPE I :
- DEF. : * OROTAT POSFO RIBOSIL TRANSFERASE (R.5)( OPRT-ASE) * OROTIDILAT DEKARBOKSILASE
(R.6)
TIPE II :
- DEF. : OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6)- JARANG TERJADI
PEMBERIAN URIDIN (ORAL) DAPAT MEMPERBAIKI
OROTAT ASIDURIA
-
7/23/2019 Metab Purin Pirimidin
48/48
48
OBAT-OBATAN PENCETUS OROTAT ASIDURIA
1. ALLO PURINOL
KOMPETITIF DENGAN ASAM OROTAT
2. AZA-URIDIN
MENGHAMBAT OROTIDILAT DEKARBOKSILASE