zertifiziert nach: Mitglied bei: Gesellschafterin: Kongregation der St. Franziskusschwestern Vierzehnheiligen
Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS): Klinik, Diagnosestellung & therapeutische
Möglichkeiten die Psychosomatik
Martin Raithel Waldkrankenhaus St. Marien gGmbH, Erlangen Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Hämato-Onkologie, Diabetes und Stoffwechselerkrankungen www. waldkrankenhaus. de www.vaem.eu
16. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin 17. – 18. 11. 2017
Mastzellentwicklung, Plastizität & immunologische Interaktionen
• Mastzelle = die am schnellsten reagible Zellart im Immunsystem • Bindeglied unspezifischer und spezifischer Immunität
• ICD 10 Klassifizierung: D47.0 bzw. international D89.4
Blut, blutbildende Organe und Störungen des Immunsystems
, Seite
Mast cell activation
Immunological Antigen, Allergen Auto-, anti-IgE-Ab Chemokines Complement Cationic proteins Reactive oxygen metabolites . . .
Microbiological Bacterial products (LPS, FMLP, etc.) Enterotoxins (Cl. diff. toxin A, E. coli) Superantigens (SEB etc.) Toxine, Viren . . .
Physiological IgE-, IgG4-Ab Neurotransmitter Bile acids Defensine Stem cell factor (SCF) . . .
Molderings GJ, Homann J, Raithel M, Frieling Th. For the Interdisciplinary Multicenter Research Group on Systemic Mast cell activation disease (MCAD), Germany. Correspondence: Toward a global classification of mast cell activation diseases. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(5): 1311 - 1312
Potential stimuli for mast cell degranulation
Pathologische Aktivierung: Physikalisch (Hitze, Druck, Osmolarität) sowie neurovegetativ
, Seite Mastzellerkrankungen – Problem der Moderne ?
Allergien
Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD): - primär genetisch fixierte Mastozytosen (Neoplasien) - primär genetisch fixierte Formen der Mastzellaktivierung (primäres MCAS, nicht-neoplastisch) - sekundäres MCAS (nicht-neoplastisch) (Folge anderer definierter Grunderkrankungen*) - tertiäres MCAS (inflammatorische Begleitreaktionen) Entzündungen – undefinierte Grunderkrankungen* - (bislang) idiopathisches MCAS *Anhaltende Mastzellaktivierung, ohne, dass ein mikrobiologischer/virologischer Erregernachweis besteht im Ggs. zur Infektionsimmunität
, Seite WHO Klassifikation der Mastozytosen (2016)
Kutane Mastozytose (CM, >75% KIT-Mutation) •Urticaria pigmentosa
•Diffuse CM
•Solitäres Mastozytom der Haut
•Teleangiectasia macularis eruptiva perstans
Systemische Mastozytose (SM, >95% KIT-Mutation) •Indolente SM (häufigste Form)
•SM mit assoz. hämatolog. Neoplasie
•Aggressive S M •Mastzellenleukämie
Extrakutanes Mastozytom
Mastzell-Sarkom
, Seite
extrazellulär intrazellulär
Ligandenbindung
Rezeptor- dimerisa- tion Proteo-
lyse
Autoinhibition Signaltransduktion
JM
c-kit und sein Genprodukt, die Typ III-Rezeptortyrosinkinase Kit
Mastozytosen Mastzellleukämien Myeloische Leukämien Keimzelltumoren IHC Tryptase
Knochenmark
Mastozytosen (Neoplasien) - Molekularbiologie
, Seite
Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase •Extrazelluläre Domäne bindet Ligand: Stammzellfaktor (SCF)
•SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ & antiapoptotisch
•Intrazelluläre Domäne besteht aus: – 2 Tyrosinkinasedomänen – Multiplen Autophosphory- lierungsstellen → Mehrere nachgeschaltete
Signalkaskaden STAT5-PI3K-AKT, NFAT1-4
− SCF Bindungsstelle − 5 IgG Domänen
Zellmembran
Tyrosinkinase- Domäne
Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517
extrazellulär
intrazellulär
Mastozytosen (Neoplasien) – Molekularbiologie Aufbau des transmembranären c-Kit Rezeptors
Lokale und/oder systemische Mastzellerkrankung und Differenzierung zur Mastozytose
Zellmembran
Kit-Rezeptoraktivierung & Dimerisation
SCF SCF SCF
SCF
SCF SCF
SCF
P P
z.B. in hämatopoetischen Stammzellen, Melanozyten, Keimzellen, Mastzellen, interstitiellen Cajal‘schen Zellen
Steuerung von Aktivität, Migration, Proliferation, Differenzierung
→ Darmepithel - IBS → T-Lymphocyten - IBD
Bedeir A et al. Systemic mastocytosis mimicking IBD. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1478 - 1482
Kit-Rezeptor Daueraktivierung D816 V Mutation
SCF Stammzellfaktor
Kit-Rezeptor
Akkumulation & Aktivierung
genetisch mit Kit-Mutation phänotypisch ohne Mutation
SCF
P
, Seite
RNA-Splicing steuernde Gene,
z.B. SRSF2, SF3B1, U2AF1
Transkription steuernde Gene,
z.B. RUNX1, ETV6, SETBP1
Epigenetik regulierende Gene
(DNA-Methylierung) z.B. TET2, ASXL1,
DNMT3, IDH1
Ras Gene, z.B. NRAS, KRAS,
RASGRP4, CBL Tyrosinekinase KIT (C-KIT Gen)
überwiegend D816V
Primäre Mastzellaktivierungs-Erkrankungen
Primäre Mastozytosen (Neoplasien)
Primäres MCAS (nicht-neoplastisch) polygene und epigenetische Ursachen
(individuelle Kombinationen)
Keimbahnmutationen & Somatische Mutationen Modifiziert n. W. Taumann, Allergie- und Endoskopietagung 2017 WKH Erlangen
Gene Prädisposition
Umwelt Umwelt
Ernährung Mikrobiota
, Seite
Oft werden nur die WHO Kriterien angewendet und dadurch lediglich die weitaus seltenere Variante der systemischen Mastozytosen erfasst → MCAS Diagnoseleitfaden: Molderings G, Kolck U, Scheurlen Ch, Brüss M, Frieling Th, Raithel M, Homann J. Systemic mast cell disease with gastrointestinal symptoms – a diagnostic questionnaire. Dtsch Med Wochenschr 2006; Sept. 22; 131(38): 2095 – 2100
Systemische Mastozytose WHO (Neoplasie)
Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS, nicht-neoplastisch)
Serum-Tryptase > 20ng/ml Tryptase fast nie über 20ng/ml (aber andere Mediatoren erhöht!)
KIT-Punktmutation D816V Blut oder Organbiopsie
Oft keine Mutationen im KIT Gen (aber in anderen Genen!)
Atypische, oft spindelförmige Mastzellinfiltrate (>25% MZ)
Morphologisch unauffällige Mastzellen
Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate (>15 MZ)
Multifokale oder diffuse Vermehrung der Mastzellen
Die WHO Diagnosekriterien der systemischen (klonalen) Mastozytose grenzen MCAS Patienten aus.
, Seite
Systemische Mastozytose WHO (Neoplasie)
Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS, nicht-neoplastisch)
Mediatoren Methylhistamin, Heparin, Chromogranin A, PgD2, 11-β-PgF2α, Leukotriene C4-E4, . . .
Expression CD 2 & CD 25 Co-Expression mit CD117
Heterogene Expression CD2 & CD 25, Co-Expression mit CD117
C-Kriterien (Organdysfunktion)
C-Kriterien (1-4 selten, Malabs.) Viele andere Organdysfunktion
B-Kriterien (Organinfiltration) bei hoher Mastzellinfiltration
B-Kriterien meist nicht Niedrige Mastzellinfiltration
Die WHO Diagnosekriterien der systemischen (klonalen) Mastozytose grenzen MCAS Patienten aus.
Molderings GJ, Homann J, Brettner St, Raithel M, Frieling Th. MCAD: A concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options. Dtsch Med Wochenschr 2014: 1-16 Raithel M et al. The measurement of leukotrienes in urine as diagnostic option in systemic mastocytosis. J Physiol Pharmacol 2011; 62(4): 469 – 472
, Seite
Mastzellaktivierungs- syndrom (MCAS) Tyr-Kinase Kit außerhalb D816V Non-Kit Kinasen, Rezeptorproteine
primär genetische MCAD
Mastozytosen Tyr-Kinase Kit Mutation, D816V
Mastzell-Leukämie Kit-Mutationen & weitere Mutationen
Aktivierung – Akkumulation – fehlende Apoptose
sekundäre MCAD
Entzündung, Postinfektiös IL-1, IL-8, TNF ROS Pathogene Darmflora, Mikrobiota
Allergien, Atopie & Entopie Typ I IgE systemisch lokal intestinal Typ II-IV nicht-IgE
Tertiäre & idiopathische MCAD
NSAID-Intoleranz Eicosanoidmetabolismus
MCAD Neuroinflammation Serotonin CRF, Neuropeptide Melatonin
Inflammator. Prozesse DAO/HNMT - HIS Dysbiose, …
. . . ?
Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD) Präzise Einstufung im klinischen Spektrum
, Seite
20.11.2017 13
Primäre Masto- zytose
Primäres MCAS
Sekundäres MCAS
NMA - Atopie 2-4 % - Entopie 3-8 %
Mastzellmediator Akkumulation
IgE, Barrieredefekt progrediente
Immundysregulation
< 0,0001 %
…% ?
… %
u.a. Histamin
IgE systemisch
IgE lokal
5-10%
Mastzellaktivierungs-Erkrankungen (MCAD) Präzise Einstufung im klinischen Spektrum
u.a. Histamin
Immun-parameter
Haut Blut Darm
OGI Ileum Coekum Rectum Gesamt-IgE
-
Spez. IgE
ECP -
Tryptase - TNF alpha Histologie/ Imm-Histo.
-
DAO - CD 117 MBP
Bedeutung von Atopie und Entopie zur Klärung der Variabilität spezifischer Immunphänomene
bei primärem oder sekundärem MCAS
+++ ++ - - - Atopie (+) - ++ ++ + Entopie
↓ ↓
++ ++
++ ++
Intestinale
Immun-
parameter
Ileum Coekum Rectum
Gesamt-
IgE
(+) (+) (+)
Spez. IgE - - -
ECP - (+) (+)
Tryptase Normal normal
TNF alpha + (+) normal
Histologie/
Imm-Histo.
H0E0 H1E0 H0Eo
DAO
CD 117
TRY
+++
+++
+++
+++
+++
+++ MBP - (+) -
Qualitative Übersicht der lokalen Immundiagnostik mittels endoskopischer Lavage aus dem GIT bei primärem MCAS
Hörning, Raithel et al. 2017 (submitted)
Duodenum, terminal ileum showing dense MC infiltrations of up to
60 / HPF (CD117+, MCT+,
CD25-, mature type; normal < 30/HPF); cKIT-D816V mutation
negative; normal crypt architecture; no eosinophils.
zertifiziert nach: Mitglied bei: Gesellschafterin: Kongregation der St. Franziskusschwestern Vierzehnheiligen
Klinische Beispiele MCAS - Reizdarm
16. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin 17. – 18. 11. 2017
Kardiovaskuläres System
Skelettsystem • Seronegative Arthralgien • Fibromyalgien • Myopathien
Zentralnervöse Beschwerden • Autismus • Migräneartige Kopfschmerzen • Schwindelgefühl • Konzentrationsstörungen • Depressive Episoden • Panikattacken • Tinnitus • Schlafstörung
Peripheres Nervensystem • Neuropathische
Schmerzen • Wechselnde Parästhesien
Blutgerinnung • Blutungsdiathese
, Seite
Mastzellüberaktivität Mastzell-Aktivierungssyndrom (MCAS) definiert durch 3 Kriterien 1. Klinische Zeichen einer system./lokalen
Mastzell-Aktivität aufgrund akuter oder chron. Symptome (eindeutig ?), mit
2. Vermehrung/Beteiligung von Mastzellen bzw. erhöhten Mastzell-Mediatoren* und/ oder genetische Veränderungen zur Mastzell-Aktivierung, und
3. Ansprechen auf Mastzell-stabilisierende Therapiemaßnahmen bzw. Mediator- antagonisten
Kriterien der Mastzellüberaktivität bei IBS ?
IBS-Symptome können durch Mastzellen induziert werden
Histolog. Mastzellzahlen ↑ Mastzellmediatoren (↑), im Vgl. zu MCAS grenzwertig
Cromoglycinsäure & Ketotifen wirksam (Steroide)
Valent P. Mast cell activation syndromes: definition and classification. Allergy 2013; 68: 417-424 Frieling T et al. Evidence of mast cell activation in patients with therapy-resistant IBS. Z Gastroenterol 2011; 49(2):191-194
IBS erfüllt die Kriterien eines lokalen MCAS
, Seite
100 %
50 %
Jejunum Coekum Rectum
1
Duodenum term. Ileum
Colon 1
2
2
3
3
4
4
5
5 6
6
1/2 1/2
4/4 6/6
9/15 7/11
Erhöhte quantitative Dichte von Immunzellen bei IBS 1. Mastzellen (73%) 2. Intraepitheliale Lymphocyten (IEL) & Lamina propria Lymphocyten (56%) 3. Enterochromaffine C-Zellen (nur Colon, dort ~ 50%) 4. Neuronale Strukturen Keine erhöhte Anzahl bei Eosinophilen (?) & Neutrophilen
0 %
n/n= positive Studien/Gesamtanzahl an Studien pro Lokalisation
Häufigkeit von Studien mit Nachweis einer erhöhten Mastzelldichte entlang des GIT
, Seite Problematik der Mastzelldiagnostik in Routine
Haematoxylin Eosin Färbung Intaktes Colonepithel Geringgradige chron. Entzündung H1 & mäßiggradige Zellinfiltration …“V.a. Z.n. Infektion“
Immunhistochemie Tryptasefärbung Deutlicher Nachweis TRY+MZ (CD25-), Geringgradige chron. Entzündung H1 MZ 2 MZ mit regelrechter Form, meist in Lamina propria, keine Spindelzelligkeit
H.B., 59 J, Apothekerin, D-IBS > 12 Jahren, Z.n. verschiedenen Therapien
Cromoglycinsäure 2 x 400mg/die → Sistieren der IBS-Symptome → jetzt einmal wöchentliche Gabe
Allergische Sofortreaktion – anaphylaktische Degranulation
Therapeutische Strategien Allergenkarenz Histaminarme Kost DAO-Substitution Vitamin C Anwendung Probiotika (Mutaflor) ? H1-/H2-Antihistaminika Mastzellstabilisatoren Steroide
Entzündung
IL- 4, IL- 3, IL- 8, TNF, … RANTES ICAM- 1 P-Selektin
Nicht typische Allergiesymptome,
. . .
Eosinophile, u.a. Immunzellen… Weitere Mastzellen
Typische Allergiesymptome Rhinorrhoe, Juckreiz, Niesen,
beginnende Obstruktion,
…
Histamin
Mastzellen
Tryptase PGD2, PGD4, LTC4
Mastzellen
Soforttyp-Reaktion: 0-30 min Anaphylaxie
Spättyp-Reaktion: 4-12 Stunden Chronische Degranulation Chronische Symptome
MCAS – chronische Degranulation: Amplifikation von Immundysregulation und
Entzündung durch Mastzellen
Phänotyp des Patienten mit MCAS • Atopie (nicht obligat)
• Z.n. Antibiosen, Infektionen
(GI, NNH) - Entopie
• Keine systemische Entzündung
• Oft normale Serumchemie
• Rezidivierende progrediente Symptome: Isolierte Symptome bis hin zur Polysymptomatology
• Mehrere Diagnostikanläufe in verschiedenen Disziplinen
• Multiple Unverträglichkeiten (NM, Medikamente, Zusatzstoffe)
, Seite
Pathologie-Befund & Funktionelle Immun-
diagnostik für GIT
Endoskop. Diagnostik z.B. Lavage
Bluttests Stuhltests
Provokation
Makroskopisch unauffällige Befunde Niedrige Sensitivität
Variants Indicator/criterion
Severity Mild MCA No therapy required Moderate MCA Drug therapy required, but no need for hospitalization Severe MCA Hospitalization required Organ system involvement Local MCA Restricted to one organ, usually a local reaction Systemic MCA Multiorgan involvement (in severe forms; increase in serum tryptase found) Frequency Acute MCA Symptom(s) recorded once Episodic MCA Recurrent symptoms Chronic MCA Persistent symptoms
Phänotyp des Patienten mit MCAS Unauffällige oder unspezifische Endoskopie & Histologie
, Seite
Gigante G et al. Dig Dis 2011; 29:540-549 Fries W et al. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2730-2736
I B S - Nahrungsmittelallergie – Infektion - C E D Gesunder Darm
Permeabilität der intestinalen Barriere
CD 11b CX3CR1+
CD 103+ CX3CR1-
Funktionelle Magen- 10-15% Darmerkrankungen Reizdarm 10-15% Reizmagen NM-Allergien 3-5% Mastzellaktivierung 3-10% Mikroskop. Enteritis 2-3% & Colitis
Quantitative Störung der Barrierefunktion
, Seite Sekundäre Beteiligung des ZNS bei Mastzellaktivierung
ZNS
Blut
Verändertes Verhalten
Mediatoren, Zytokine, Aktivierte Immunzellen
Neuronale Afferenzen Aktivierte Zellen
Peripherer Stress
Veränderte Efferenzen
Psychosomatische Veränderung Somatoforme Störungen
Mastzell-Aktivierung – IBS - GI-Allergie
Keine Gewebshomöostase Vegetative Stressperzeption
Afrin LB, Pöhlau D, Raithel M et al. Mast cell activation disease: An underappreciated cause of neurologic and psychiatric symptoms and diseases. Brain Behav Immunol 2015 Jul 8. Pii: S0889-1591
Darm Gewebe Knochen-mark
, Seite
Problematik der ZNS-Beteiligung bei nicht-erosiven Formen des leaky gut syndrome
ZNS
Darm
Blut
Knochen- mark Verändertes
Verhalten
Mediatoren, Zytokine, Aktivierte Immunzellen Biogene Amine Endotoxin, bakt. DNA NM-Antigene ↑↑ Mikrobiol. Antigene . . .
Neuronale Afferenzen Aktivierte Zellen
Peripherer Stress
Veränderte Efferenzen
Psychosom. Veränderung Somatoforme Störungen Neuro-psychiatrische Folgen ?
Mastzell- & Immunzellaktivierung
Keine Gewebshomöostase Vegetative Stressperzeption
Afrin LB, Pöhlau D, Raithel M et al. Brain Behav Immunol 2015 Jul 8. Pii: S0889-1591 Kelly JR et al. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front. Cell. Neurosci 2015; 9: Article 392
Metabolite & Makromoleküle aus Darmlumen und von Mikrobiota
Fern-Symptome aus Darm
Gewebe
Zukünftige Rolle der Endoskopie für die Immunologie
Flacher Typ LH1
Funktionelle in vivo Barrieretestung Instrument zur Evaluation von Probiotika & Nährstoffen
Sekretion löslicher Mediatoren
Gerichtete Immunantwort (IgA; IgE - Entopie; Zellart ?)
Immunregulation (TNF, IL-6)
Raithel M et al. Utility of double balloon enteroscopy for the diagnosis and evaluation of gastrointestinally mediated allergy. Endoscopy 2014 doi.org/10.1055/s-0034-1365440
Zangenbiopsien Lymphfoll. Hyperplasie
Immunhistochemie CD 117 TRY-positive Mastzellen
, Seite
Segmentale endoskopische Permeabilitätstestung Fluoreszein-Clearance Endoskopischer Test: Lavage Zeitpunkt: t 0min 5ml Fluoreszein 10% i.v. Lavage Zeitpunkt: t 12min Fluoreszein-Austritt Semiquantitativer endoskop. Befund & quantitativer Laborbefund Fluoreszenzphotometer FI t12 FI t0
Natives Weißlicht Olympus, t0 Natives Weißlicht Olympus, t12
Lavage - Normalbefund Starker Fluoreszeinaustritt → Leaky Gut Syndrome
→ Frühe gastrointestinale Krankheitsstadien . . . → Extraintestinale Immunstörungen . . .
Zukünftige Rolle der Endoskopie für die Immunologie Endoskopische Funktionstestung der Darmbarriere
n < 1.25
Stark
Schwach
, Seite
Anamnese Ernährungsanalyse Checkliste Mastzellaktivierung
Körperlicher Befund
Gastroenterologische Diagnostik Diff-BB, CRP, G-Eiweiss, Albumin Transglutaminase AK & Zöliakie-spez. AK H2-ATs – Calprotectin Stuhl Sono-Abdomen, -Darmwand Endoskopie inkl. Dünndarm & Histologie - H. pylori - Entzündung, Eosinophilie - Immunhistochemie Mastzellen - Endoskop. Lavage (intestinalis IgE) (Laktulose/Mannitol Permeabilitätstest)
Immunologische Diagnostik IgG, A, M, E Spezifisches IgE NM Methylhistamin Urin ECP, Tryptase ggf. ISAC-Test, BAT ANA, DNS-AK, C3, C4 Immunkomplexe Prick-, ggf. Epikutantest NM Salizylattest . . .
Metabolische Diagnostik
Psychiatrische & psychosomatische Diagnostik
Zusatzdiagnostik z. B. Dermatologie, HNO, Umweltmedizin
Symptome einer gestörten Darm-
permeabilität
Mikrobiologische Diagnostik Stuhlmikrobiologie Darmpathogene Bakterien Parasiten Viren Würmer inkl. Antigene/Toxin Blastocystis hominis Cl. diff. Toxin E. coli 0104 & 0157:H7 G. lamblia Antigen . . .
Differentialdiagnostik und Überblick zum sicheren Nachweis des MCAS
, Seite
Mastzellen Tryptase Serum Heparin Immunhistochemie TRY, CD-117, CD2 und CD25 C-Kit Mutation (Blut, Organe) und. spezielle Mutationen Zytokine (z.B. TNF, IL-6)
Histamin- Stoffwechsel Histamin Plasma/Blut Methylhistamin Urin DAO HNMT . . .
MCAS gerichtete Diagnostik
Eicosanoide Leukotriene C4-E4 Urin PgD2, 11-β-PgF2α Funktionelle Testung Granulozyten 5ASA (Salizylattest)
Positive Diagnostik einer Mastzellaktivierungserkrankung
Prävention von Schüben bei MCAS - Vermeidung auslösender Faktoren -
Medikamente Chinin, Lokalanästhetika, Opioide (Kodein), Etomidat, ASS, Enfluran, Isofluran u.a.
Insektengifte Bienen-, Wespengift
Physikalische Auslöser körperliche Anstrengung, Hitze, Kälte, Reibung, Sonne
Alkohol
Nahrungsmittel und -zusätze Schokolade, Käse, Erdbeeren, Kiwi u.a.
Emotionaler Streß Angst, Freude, Prüfungen, Auftritte
Einige bakterielle/virale Infektionen Yersinien, Campylobacter;
Jodhaltige Kontrastmittel
Prävention von Schüben bei MCAS - Modulation von exogenen und endogenen Stressfaktoren -
Notwendigkeit multimodaler Therapie
, Seite Therapiekonzepte MCAS
II. Therapie der chronischen
Phase – symptom-orientierte
Phase
III. Therapie der akuten Phase
(analog Anaphylaxie)
I. Therapie der chronischen
Phase – Basistherapie
, Seite THERAPIE DER CHRONISCHEN PHASE - BASISTHERAPIE
Gruppe
Vitamin C Aktivierung Histaminabbau, MZ-Stabilisator
Cromoglicinsäure (z.B. Pentatop®)
Topischer MZ-Stabilisator
Ketotifen MZ-Stabilisator & Sedierender H1-Blocker
Desloratadin (z.B. Aerius®)
Nicht-sedierender H1-Blocker
Rupatadin (z.B. Rupafin®)
Nicht-sedierender H1-Blocker & PAF-Blocker
Ranitidin (z.B. Ranitic®)
H2-Blocker
Montelukast (Singulair®)
Leukotrienrezeptor-Antagonist
Diazepam (Valium®)
Benzodiazepin
Flunitrazepam (Rohypnol®)
Benzodiazepin
Omalizumab (Xolair®)
Anti-IgE-Antikörper
Amitriptylin Trizyklisches Antidepressivum, niedrig-dosiert MZ-Stabilisator
, Seite
Hagel AF et al. Naunyn Schmied Arch Pharmacol 2013
Impact of iv vitamin C on histamine (H) levels
Vitamin C acts as physiological regulator of histamine homeostasis
Increased histamine levels require vitamin C actions to control the proinflammatory effects of histamine
Regression coefficient = -0.803 p= 0.0001
, Seite THERAPIE DER CHRONISCHEN PHASE – SYMPTOMORIENTIERTE THERAPIE
• Gastritis PPI (!), H2-Blocker • Enteritis, Kolitis Budesonid oral oder rektal • Enterale Ernärungstherapie mit hypoallergener Formulation • Peripher-venöse und/oder parenterale Ernährung • Probiotika zur Immunmodulation/Mastzell-Downregulation/
Barrierestärkung • Übelkeit, Erbrechen Domperidon • Respiratorische Beschwerden β-Sympathomimetikum,
Montelukast • Schmerzen Paracetamol, Novalgin, Etoricoxib
(keine NSAR)
, Seite
• Biologika Omalizumab
• Immunsuppressiva systemische & lokale Steroide; Hochdosis-Steroidtherapie Cyclosporin A oder Tacrolimus (Azathioprin)
• Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib (nicht bei Kit-Mutation), Dasanitib, Masitinib
• JAK-Kinasehemmer Tofacitinib, Ruxolitinib
• Zytokininhibitoren, Zytostatika u. a. Thalidomid, Leflunomide, IFNalpha, Cladribine, Midostaurin
Erweiterte immunsuppressive und zukünftige Therapiemechanismen
Einsatz Begleiterkrankung Asthma bronchiale, chron. Urtikaria Therapie akuter Schub Hohe Krankheitsaktivität GIST, Myeloproliferative Erkrankung CED, IBS, rheumatoide Arthritis Myeloproliferative Erkrankung
→ Selektive Inhibition nur der aktiven Mastzellen
MCAS - Differentialdiagnostik
Differentialdiagnosen Befunde/Untersuchungen zur Abklärung
Anaphylaxie: Allergen, spez. IgE, Serumtryptase Angioödem: Hautveränderungen, C1-Inaktivator
Karzinoid: Prostaglandine, Serotonin, NSE, Chromogranin
Phäochromozytom: Blutdruck, Katecholamine im Urin
Mastozytose: Mediatoren der Mastzellaktivierung
Neuroendokrine Tumoren: VIP, Gastrin im Serum, NSE, Chromogranin (VIP, ZES etc)
Angiobl. T-Zelllymphom: B-Symptomatik, β2-Mikroglobulin Knochenmark
, Seite
Suspected MCAS
Signs and symptoms of
MCA Clinical and laboratory
examination have excluded other
underlying conditions mimicking MCA/MCAS
Case history (e.g. SM or AD)
Severity of symptoms
Documented elevation of serum total tryptase or of
other mast-cell-derived mediators,
such as histamine or PGD
Symptoms respond to drugs targeting mast cell mediators or mediator effects
Diagnosis: MCAS