Lupus Eritematoso Sistemico
Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in
particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)
Lupus Eritematoso Sistemico
• Età 15-40 anni (90 % donne)• In infanzia e > 65 anni F:M 2:1• Incidenza 2-8 x 100.000• Prevalenza 15-50 x 100.000• La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4
criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR (vedi)
Criteri per la classificazione del LES
• Rash malare
• Rash discoide
• Fotosensibilità
• Ulcere orali
• Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni)
• Sierosite
• Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria
• Mal neurologica (convulsioni, psicosi)
• Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)
• Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti-Sm, VDRL)
• ANA pos
LES: eritema malare
LES: eritema malare
LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella
dermatomiosite)
LES subacuto con fotosensibilità
LES discoide
LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)
Classificazione istologica della nefrite lupica (ClassiWHO)
• I Normale• II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig)• III GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 %
dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi di IC mesangio e anse capillari)
• IV GNF proliferativa diffusa • V Ispessimento generalizzato delle anse
capillari (IC intramembranosi e subepiteliali)
LES: GNF diffusa proliferativa con trombi intracapillari
Deposito glomerulare di Ig (colorate in immunofluorescenza)
Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica
• Si legano ad antigeni di superficie:
– globuli rossi: anemia emolitica
– piastrine: trombocitopenia autoimmune
– neutrofili e linfociti: leucopenia
• Formano immunocomplessi:– DNA-antiDNA nefrite lupica
– vasculite
– artrite
Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica
• Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito:
– anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi
– anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale
Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche
• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia
• istoni: LES e LES da farmaci
• Sm (specifico, poco sensibile)
• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren
• LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia)
Livedo reticularis
Livedo reticularis
Anticorpi Anti Nucleo(positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !)
• 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40)
• Presenti in altre patologie:– Sjögren
– Sclerosi sistemica
– Dermatomiosite
• Presenti in altre patologie:– Artrite reumatoide
– Epatite autoimmune
– Linfomi
– Infezioni croniche
LES e Complementemia
• E’ consumato attraverso la via classica (deposito di immunocomplessi): C3 e C4
• Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di malattia (specie nefrite)
• Nel deficit ereditario di Complemento C3 è normale, mentre è inesistente l’attività emolitica del complemento (CH50 )
Mortalità e morbidità nel LES
• Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 %• L’infezione è tra le cause più frequenti di morte
(concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi)• La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia.
Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA.
• Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)
LES: principi di terapia
• La terapia deve essere individualizzata e dipende dall’organo interessato e dalla gravità dell’interessamento.
• Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa.
• Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)
• Criteri clinici:– Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi
(documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della parete vasale)
– Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto > 10a settimana , senza evidenza di malformazioni b) una o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett , in assenza di anomalie cromosomiche
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)
• Criteri di laboratorio:
– Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo (meglio se in ELISA per 2-GPI
– LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi
• PRIMARIA (PAPS)• SECONDARIA:
– Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide)
– Vasculiti sistemiche
– Tumori
– Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV, Mycoplasma)
– Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina, procainamide, idralazina)
Sindrome di Sjögren
• Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e bocca (xerostomia ) (sindrome sicca)
• Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e 52 kDa) , anti SS-B, Fattore reumatoide e ,spesso, ANA
Sindrome di Sjögrenimmunopatogenesi
• Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-, TNF-) a stretto contatto con cell epiteliali (esprimenti molecole MHC Class II e secrenenti loro stesse citochine) e venule
• Attivazione locale di B linfociti che producono autoanticorpi
• Espressione da parte delle cellule epiteliali di Fas L (interazione apoptotica con i linfociti) e secrezione di citochine
Sindrome di Sjögrenmeccanismo del danno epiteliale
• Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme)
• Induzione di apoptosi attraverso interazione Fas-Fas ligando o TNF-
• Anticorpi anti recettore muscarinico
• Minor produzione di citochine protettive ? (es TGF-)
Sindrome di Sjögren
• Prevalenza 0.5-2 % (dipende dai criteri diagnostici)
• Primitiva• Secondaria:
– artrite reumatoide
– LES
– SSc
– Dermatomiosite
– Cirrosi biliare primitiva
Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici
• Xeroftalmia confermata da – a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min)– b- colorazione rosso Bengale della cornea o della
congiuntiva (cheratocongiuntivite secca)
• Xerostomia confermata da: flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)– coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia
salivare , ecografia)
Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF
Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici
• Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato linfocitario
• ESCLUDERE:– HIV
– Sarcoidosi
– HCV
– Linfoma
Diagnosi differenziale della xerostomia
• Infezioni virali• Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici,
neurolettici, antistaminici, anti-tremore)• Psicogena• Diabete• Radioterapia
Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS
• Artralgie / artriti (non erosive) (60 %)• Fenomeno di Raynaud (37 %)• Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica,
polmonite linfocitaria interstiziale• Renali: nefrite interstiziale (9%)• Tiroidite (10 %)• Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora,
orticaria)
Sindrome di SjögrenPrincipi di terapia
• Terapia sostitutiva di lacrime e saliva (metilcellulosa)
• Anti-infiammatori topici• Per le manifestazioni extraghiandolari:
– steroidi a cicli brevi
– FANS
– HCQ MTX nell’ artrite
– citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite pericolosa per la vita
Biopsia di una ghiandola salivare minore in SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della
ghiandola, attorno alle venule in A vs controllo (B).Infiltrazione dell’epitelio ghiandolare (C) e duttale
(D).Microscopia elettronica in E e F.
Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.
Lingua secca in un caso di SS
Anomalie dello smalto e carie in SS
Diagnosi differenziale dell’ingrandimento delle parotidi
• Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV, Coxsachiae
• Sarcoidosi• Amiloidosi• Cirrosi epatica• Linfomi
Malattie infiammatorie dei muscoli
• Polimiosite, dermatomiosite e malattie infiammatorie muscolari correlate sono raggruppate nel capitolo “malattie infiammatorie muscolari”.
• Una malattia infiammatoria muscolare può essere associata a qualunque malattia del connettivo.
• L’incidenza è 5-10 casi x 106
Criteri per la diagnosi di miosite
• 1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica• 2- enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH• 3- EMG patologico per sofferenza muscolare• 4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia
perifascicolare, degenerazione/rigenerazione• 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-SRP (signal
recognition particle), anti-Mi2 (antigene nucleare), anti Jo-1 (t-RNA)
• 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron
Dermatomiosite: l’eritema non risparmia il solco naso-labiale
Rash di Gottron sulle interfalangee e metacarpofalangee
Biopsia muscolare in miosite: notevole variazione del diam delle fibre e numerosi miociti
atrofici alla periferia dei fascicoli
Biopsia muscolare in miosite: infilatrato infiammatorio peri-vasale.
RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto infiammato appare intenso,il muscolo
normale grigio, ossa e cute nero)
Caratteristiche della miosite infiammatoria
• Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con dolenzia.
• Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari, EMG patologico, autoanticorpi caratteristici
• Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.
Classificazione delle miopatie infiammatorie
• I Polimiosite idiopatica primaria• II Dermatomiosite idiopatica primaria• III Dermatomiosite o Polimiosite associata a
neoplasia• IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino• V Miosite associata a collagenopatia• VI Miosite a corpi inclusi• VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare
localizzata ...
Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoanticorpi nella miosite
• Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta alla terapia (frequenti recidive)
• Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia
• Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rash e alterazioni del perionichio
Caratteristiche immunologiche delle miositi
• Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l’infilatrato infiammatorio è sostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B.
• Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.
Diagnosi differenziale delle miopatie infiamatorie
• Malattie neuromuscolari (genetiche, metaboliche): anamnesi familiare, segni neurologici, fascicolazioni, crampi, atrofia muscolare ab initio)
• Mal endocrine: ipo- ipertiroidismo, Addison, Cushing
• Disordini elettrolitici: ipokaliemia, ipo- e ipercalcemia, ipomagnesiemia
• Miopatie tossiche: alcool, clorochina, cocaina, colchicina, cortisonici, statine, zidovudina (AZT)
Diagnosi differenziale delle miopatie infiammatorie
• Infezioni: – virali: HIV, influenza
– batteriche: stafilococco, streptococco, clostridio
– parassitarie: toxoplasma, trichina, cicticercosi, schistosoma
Miscellanea:
Polimialgia reumatica
Vasculiti
Sindrome mialgia eosinofilia
Sindromi paraneoplastiche
Miositi infiammatorie: principi di terapia
• Corticosteroidi : es prednisone 1 mg/Kg/die per 2-3 mesi
• Immunosoppressori di seconda linea (utili per ridurre la dose e la durata della terapia sterodiea e in caso di incompleto controllo):– azatioprina
– methotrexate
Sclerosi sistemica
• Malattia multisistemica di origine sconosciuta, caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di vari organi e apparati (gastro-enterico, polmone, rene, cuore), di gravità molto diversa.
• Classificazione:– diffusa (tronco e arti prossimali)
– limitata (viso, collo e arti distalmente )
– overlap
– MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi anti-RNP
Sclerosi sistemica
• Incidenza 19 x 106
• Prevalenza 67-200 x 105
• I sintomi e i segni sono sono il risultato della fibrosi e dell’ischemia.
• La morbidità e la mortalità sono correlate all’estensione alla gravità del coinvolgimento degli organi interni.
Patogenesi della sclerosi sistemica
• Inizialmente: – a) attivazione e danno endoteliale
– b) attivazione dei fibroblasti
– c) attivazione del sistema immunitario con infiltrato T cellulare perivasale
Successivamente:
- Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle cell endoteliali, proliferazione dell’intima, restringimento del lume e trombosi.
- Fibrosi tessutale
Patogenesi della sclerosi sistemica
Segni e sintomi della SSc (e relativa frequenza nella forma diffusa e in quella
limitata)• Astenia, anoressia,
calo peso (D>L)• Cute (diverso pattern)• Progressione della mal
cutanea (D >>L)• Raynaud
(concomitante nella D, precede nella L)
• Artralgie (D >L• Sfregamenti tendinei
( D >L)• Insuff d’organo (in 3-4
anni nella D, tardivo nella L)
• Sopravvivenza a 2 anni: 60-80 % nella D, 95-98 % nella L
Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà diffusa e anticorpi associati
• Polmone: fibrosi interstiziale• Cuore: ipertrofia - dilatazione• Rene: crisi ipertensive• GI: alterazioni della motilità - assorbimento• Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)
Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà limitata e anticorpi associati
• Ipertensione polmonare• Cirrosi biliare• Sindrome sicca• Anticorpi: anti-centromero
Disstribuzione della sclerosi sistemica nelle varietà diffusa e limitata
Fenomeno di Raynaud
Fenomeno di Raynaud
Fenomeno di Raynaud
Ulcera digitale in SS varietà limitata con sclerodattilia
Classificazione del fenomeno di Raynaud
• Primario o idiopatico• Collagenopatie (SSc,
LES, Polimiosite)• Occlusione arteriosa
(aterosclerosi, TAO)• Mal neurologiche
( siringomielia, compressioni midollo)
• Emopatie (agglutinine a freddo,crioglobuline)
• Traumi (martello pneumatico, vibrazioni etc)
• Farmaci (-bloccanti, ergotamina, cisplatino, vinblastina)
Tumefazione della mano in donna con SS diffusa (da 6 mesi)
Rx mani: calcinosi
Rx mani in CREST: calcinosi
Esofagografia in CREST
Telengectasie in SSc varietà limitata
Cute ispessita , aderente ai piani sottostanti, in una forma diffusa di sclerosi sistemica
presente da 12 mesi.
Ispessimento della trama basale bilaterale (fibrosi) in un caso di sclerosi sistemica
Aspetto a vetro smerigliato del polmone , indicativo di infiammazione alveolare
Interstiziopatia periferica dei lobi inferiori in SSc
HRCT del torace: reticolazione periferica e ground glass in SSc
HRCT del torace con aspetti a nido d’ape in un caso di SSc
Biopsia polmonare in sclerosi sistemica: fibrosi interstiziale, con aspetto a nido d’ape
Arteria polmonare di una donna con ipertensione polmonare associata a SSc
limitata: ispessimento dell’intima, duplicazione della lamina basale, restringimento del lume.
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Principi di terapia della SSc (è basata sul coinvolgimento d’organo)
• Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti• Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti,
infusione di PG, anti-endotelina (?)• Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica• Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina• Malassorbimento: procinetici,
antibiotici,supplementi vitaminici• Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)