LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Lupus
Latín
ANTECEDENTES
s. XIII – XIV, originalmente como dermatitis recurrente, ulceraciones faciales floridas
1872: Kaposi. Describe las lesiones dérmicas
1895: Osler. Daño sistémico, exacerbaciones y remisiones.
Eritema exudativo: vasculitis1924: Libman Sacks. Daño cardiaco
ANTECEDENTES
1935: Baehr, Klemperer y Schifrin, describen las características clínicas y que el daño sistémico puede presentarse sin lesión dérmica
1948: Hargraves, Richmond y Morton, células LE
Posteriormente ANA, antiDNA, complejos inmunes e inmunogenética
DEFINICION
Enfermedad autoinmune, episódica y multisistémica; caracterizada por inflamación extensa de vasos sanguíneos y tejido conectivo; con la presencia de ANAs específicamente anti dsDNA.
Manifestaciones variables e historia natural impredecible. Sin tx progresiva y fatal
CRITERIOS Y CLASIFICACION:
Criterios de ACR 1971, revisados en 1982, modificados en 1997
En adultos especificidad y sensibilidad de 96%
Lupus incompleto: 50% completan en 5.3 años (media).
Sobretodo cuando hay eritema malar y anticardiolipinas positivas
Criterios
ACR 1997
1.Eritema malar
2.Lupus Discoide
3.Fotosensibilidad
4.Ulceras orales y nasales
5.Artritis no erosiva
6. Nefritis:
proteinuria >0.5gr/d
cilindros celulares
7.Encefalopatía: psicosis, cc
8.Pleuritis o pericarditis
9.Citopenias
10. ANA positivo
11.Inmunológicos positivos:
antiDNA
antiSm
antifosfolípidos
a. anticardiolopinas
b. anticoagulante lúpico
c. VDRL + por 6 meses
EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia en adultos 2 - 7.6 por 100000 por año. Prevalencia 12 -50 por 100 000
En niños ???. 0.5 - 1 por 100 000; aprox 5, 000 a 10, 000 niños con LES en E.U.
20% inician antes de los 20 añosRaza: negros, hispanos, americanos
nativos, asiáticos
EPIDEMIOLOGÍA
En la infancia ♀ 4.5 veces más que ♂
Relación ♀:♂
0 - 9 años 4:3
10 - 14 años 4:1
15 - 19 años 5:1
Antecedentes genéticos
MultifactorialCromosoma 1q31, 1q42; 2, 4, 6 y 1610% familiar con LESHaplotipos susceptibles: DRB1, DR2, DR7Genes de MHC III (TNFα) > susceptibilidadDeficiencia de C1q, C1r, C1s, C4 y C2Polimorfismos de citocinas: <TNFα protege desarrollo de GMN
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
??? FármacosDesorden inmunológicoFactores hormonalesFactores ambientales
Alteraciones inmunológicas:
Mediado por anticuerpos: Anemia hemolítica, trombocitopenia,
leucopenia y SAAF
Complejos Ag-Ab: Nefritis y vasculitis
Células B:
En LES activo existe elevación de cels B, secretoras de IgG: hipergamaglobulinemia
Puede ser secundario a activación por Ag exógenos o anormalidades intrínsecas de cels B
Aumento de respuesta de cels B a IL-6
Complejos inmunes:
Están presentes en suero y dañan tejido: renal, unión dermo-epidérmica, plexos coroides
Activan complemento: hipocomplementemia y presencia de productos del complemento
Linfocitos T
Están disminuidos. Especialmente CD4+
CD8+ elevados o normalesCambio de citocinas Th0 a Th2: IL-
10, IL-4, IL-5 e IL-6Esto mantiene la activación de cels B
Hormonas:
LES ocurre generalmente entre menarca y menopausia
Deficiencia de andrógenos e incremento de estrógenos es característico
ProlactinaActividad relacionada con uso de
anticonceptivos oralesElevación de FSH, LH y prolactinaSx Klinefelter: hidroxilación 16alfa de
estrona
Factores Ambientales:
Radiaciones UVB: apoptosis de queratinocitos, degradan DNA a nucleosomas que son inmunógenos.
UVB aumenta la producción de IL-8 y TNFα en la epidermis
Infecciones virales: EBV, parvovirus
Factores ambientales:
Fármacos:
Asociados Probablemente
Alfa-Metildopa
Clorpromazina
Etosuccimida
Hidralazina
Isoniazida
Minociclina
Fenitoína
Procainamida
Trimetadiona
Captopril
Carbamazepina
L-Canavanina
Metoprolol
Penicilamina
Penicilina
Propiltiuracilo
Quinidina
Sulfonamidas
Zafirlukast
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DÉRMICAS
50 - 80% de los casos al Dx
85% en el curso de la enfermedad
4 criterios dermatológicos:
Eritema malar Fotosensibilidad Lupus discoide Ulceras orales o nasales
Manifestaciones en piel:
Exposición solar: relación con lesiones cutáneas y recaída sistémica
Lesiones ulceradas: actividad de LESEritema malar anuncia recaída↓C4: manifestaciones cutáneas
severas, resistentes a Tx
Eritema malar
En 1/3 a 1/2 de niños al inicio de LES
NO patognomónico
Simétrico, puede ser fotosensible.
No cicatriz
Lupus discoide
En 19% de los pacientes con LES, sólo 2-3% se presenta en niños
7% progresa a LES en < 5 añosSe presentan en cráneo o
extremidades, distribución asimétrica, lesiones pápulo -escamosas delimitadas, con atrofia, cicatriz y cambios de pigmentación.
Más fx en negros
Lupus discoide:
Ulceras orales o nasales
No dolorosasPueden ser ulceras o zonas de hiperemia
con petequias, superficiales.En paladar duro o tabique nasal
Otras:
VasculitisFenómeno de
RaynaudLivedo reticularisEritema periunguealAlopeciaLesiones en
pabellones auriculares son comunes
Lesión musculoesquelética:
Pequeñas y medianas articulacionesCorta duración, puede ser migratoriaNo simétricaMucho dolor con pocas manifestacionesNo erosiva, no deformante
Mialgias relacionadas con vasculitis sistémica
Necrosis isquémica en articulaciones de carga, relacionadas con el Tx
Rupus
Nefritis lúpica:
Proteinuria > 0.5gr/día
Cilindros celularesFiltración glomerular
< 50%Anormalidades en la
biopsia renalIRCT con diálisis o
trasplante
Nefritis lúpica
Determinante de pronóstico 75% de los niños con LESAsintomáticaManifestación más fx: hematuria
microscópica en 79%Proteinuria 55%↓TFG e hipertensión (50 - 40%)IRA 1.4%
Nefritis lúpica…
En 75% de los pacientes con LESHasta 90% en los primeros 2 añosDaño renal puede ser: Glomerulonefritis Nefritis intersticial Angiitis necrozanteVasculitis renal sólo en 10%, más fx
como microangiopatía trombótica
Nefritis lúpica….
CLASE TIPO DESCRIPCION
I Normal
II A. Cambios mínimos
B. Mesangial
A. Depósitos mesangiales por ME. IFM: Ig y complemento
B. Hipercelularidad mesangial, mínima enfermedad tubular o intersticial
III Proliferativa focal y segmentaria
Proliferación extra e intracapilar en áreas focales. Necrosis, cariorrexis, infiltración PMN en < 50%.
Depósitos mesangiales o subendoteliales. Daño tubular o intersticial.
IV Proliferativa difusa > 50% de los glomérulos. Abundantes depósitos subendoteliales. Engrosamiento de capilares.
V Membranosa Proliferación celular epitelial o endotelial, pero no mesangial. Engrosamiento capilar. Mínimo daño intersticial
VI Esclerosis Esclerosis segmentaria o focal de los glomérulos, fibrosis.
Nefritis lúpica….
Indicadores de Actividad
Proliferación celularNecrosisCariorrexisSemilunas celularesAsas de alambreTrombos hialinosInfiltración de leucocitos
a glomérulosInfiltración intersticial
Indicadores de Cronicidad
Esclerosis glomerular Fibrosis intersticial Semilunas fibrosas Atrofia tubular
Manifestaciones neurológicas:
CNS y periférico: en 20 – 90% Mayor causa de morbimortalidad50% se presenta al inicio de la
enfermedadCefalea (refractaria) y depresión las
manifestaciones más fx, pero pueden ser secundarias
1999: ACR 19 manifestaciones de NLES
NLES: SNC:1.Meningitis aséptica2.Enf. Cerebrovascular3.Sx desmielinizante4.Cefalea5.Migraña6.Movimientos anormales7.Mielopatía8.Crisis convulsivas9.Estado confusional agudo10.Trastornos de ansiedad11.Disfunción cognitiva12.Trastornos del edo. de
ánimo13.Psicosis
SN Periférico:14. Sx Guillain Barré15.Trastornos autonómicos16.Mononeuropatía17.Neuropatía cranial18.Sx Miastenia like19.Plexopatía
NLES abordaje:
1.LCR2.Test neurocognitivo3.EEG4.TAC5.IRM y angioresonancia6.SPECT
NLES:
Psicosis: en 30-50%, característicamente alucinaciones visuales o de tacto
IRM normal, SPECT puede ser anormal descartar que sea secundaria a esteroides
Trastornos cognitivos: 20-57%, dificultad para concentrarse, ↓ rendimiento escolar
Menos fx: confusión o coma
NLES:
EVC: 12-30% de los casos microcirculación: angio puede ser
normal Cefalea y CC manifestaciones más
comunes de vasculitis en SNC. ↑ reactantes de fase aguda Ab. Antifosfolípidos positivos
NLES:
CC: 10-40%, generalizadas
Corea: 5-10% alteración de movimiento más
frecuente se relaciona con Ac antifosfolípidos
positivos
Alteraciones hematológicas:
50 – 75% de los casosAnemia normo-normo es las más fx30-40% Coombs +, pero puede
haber hemólisis con Coombs –Trombocitopenia: manifestación
inicial en 15% de los niños PTI con ANA+: mayor riesgo de LES Trombocitopenia en LES: > riesgo de
eventos trombóticos
Alteraciones hematológicas:
Linfopenia: marcador sensible de actividad, no requiere tx específico.
> riesgo de infecciones por herpes
Alteraciones de coagulación: 20 – 30%
Antifosfolípidos, deficiencia de protrombina, def. de factor de Von - Willebrand
Manifestaciones cardiacas
La más común es pericarditis en 30%PericarditisPericarditis responde muy bien a
AINE o a esteroide a dosis bajaGeneralmente asintomática. Dolor precordial, disnea, frote.MiocarditisMiocarditis en 15%, se caracteriza
por ICC, cardiomegalia, arritmias ↑FC sin fiebre = daño cardiaco?? = ECC
Alteraciones cardiacas:
EndocarditisEndocarditis: como enfermedad valvular o endocarditis no infecciosa de Libman-Sacks
Relacionada con Ab antifosfolípidos
Enfermedad isquémica relacionada con vasculitis
Endocarditis de Libman - Sacks
Alteraciones cardiacas:
Ateroesclerosis prematura: morbilidad asociada, por múltiples factores de riesgo:
dislipidemias, daño al endotelio, nefritis, proteinuria e hipertensión arterial
El > factor de riesgo: inflamación crónica
Factor agregado: esteroidesFactor protector: HCLQ
Pleuropulmonar
25 – 75% de los casosAsintomático 60%, sólo PFR
anormales: patrón restrictivo, ↓ CVFPleuritis más fxNeumonitis aguda y crónicaHemorragia pulmonar 5%Infecciones por: p. jiroveci, herpes,
legionella, hongos
Pleuritis:
Gastrointestinal:
20 – 40% Dolor abdominal por serositis vs
vasculitisPancreatitis por LES, infecciosa o por TxPseudobstrucción, ileo, enteritisEnteropatía perdedora de proteínasEsplenomegalia 20-30%. Asplenia funcional: > riesgo de
infecciones
Hepáticas:
Hepatomegalia en 40-50%Secundaria: Infiltración grasa por esteroide Hepatitis granulomatosa Hiperplasia nodular regenerativa Anticoagulante lúpico: Sx Budd Chiari InfecciosasAsociada a LES vs Autoinmune
Hepáticas:
Dolor, ictericia, fiebre, hepatomegalia
Hipertensión portal.
Biopsia
Otras manifestaciones:
Oculares: cuerpos citoidesSx SjögrenLinfadenopatíaEndocrinopatías: tiroiditis autoinmune.
DM, hipoparatiroidismo, retraso en pubertad, alteraciones menstruales
PATOLOGÍA
Lesiones básicas:
Vasculitis mediada por inmunocomplejos
Necrosis fibrinoide
Infiltrado celular inflamatorio
Esclerosis de colágena
Cuerpos hematoxilínicos:
En cualquier órgano
Unión de Ab a material nuclear degradado y deoxinucleoproteína
Células LE
Patología….
Lesiones en piel de cebollaLesiones en piel de cebolla: esclerosis de colágena. Arteritis.
Característica en arterias peniciliares de bazo y otros órganos en asociación con necrosis fibrinoide
Engrosamiento endotelialDestrucción de tejido conectivo
Patología…
Por inmunofluorescencia: depósito de IgG y C3 en la membrana basal de epidermis en zonas no expuestas a sol o no comprometidas.
EXAMENES DE LABORATORIO
Utilidad:
Indicadores de inflamaciónPresencia de autoanticuerposValoración a daño a órganosMonitorización de tratamientoToxicidad relacionada por
medicamentos
Autoanticuerpos…
ANA’s:ANA’s: inmunofluorescencia en cels HEp-2
1:5120 en actividad. Patrón periférico u homogéneo sugiere antiDNA +
AntiDNAAntiDNA:: particularmente altos en nefritis presente en 50%, pero también en otras
enf reumáticas e infecciones. Crithidia luciliae. Forma complejos inmunes que se
depositan en los tejidos.
Autoanticuerpos….
Ab Mecanismo de Acción Correlación clínica
Anti - Ro Interfiere con transporte de RNA Lupus neonatal, bloqueo cardiaco, lupus cutáneo subagudo
Anti - La Interfiere con acción de RNA polimerasa III
Neonatal, Sjögren’s. En asociación con AntiRo
Anti - Sm Interfiere con procesamiento de RNA, síntesis de RNAm
Específico para LES
Manifestación en SNC
Anti-U1RNP Interfiere con síntesis de RNA Títulos bajos: LES
Altos: Enfermedad mixta
Anti histona Interfiere con formación de nucleosomas de DNA
Lupus inducido por fármacos, LES
TRATAMIENTO
1. Medidas generales:
Educación, asesoramientoInterdisciplinarioDescanso, nutriciónBloqueador solarInmunizaciones: pneumococoManejo temprano de infecciones y
complicaciones
AINES:AINES: manifestaciones musculoesqueléticas
AnticoagulaciónHCLQ:HCLQ: manifestaciones cutáneas, en
asociación a esteroideEsteroides: PDN 1 – 2 mgkgdía MPS inicialmente y actividadInmunosupresores: AZA y ciclofosfamida. Otros.
Recaídas: SLEDAISLICCPronóstico: incierto primeros 2 añosMayor riesgo de infeccionesInfección: principal causa de muerte