Leucemia linfoblástica aguda Leucemia linfoblástica aguda del adulto: diagnóstico, factores del adulto: diagnóstico, factores
pronósticos y tratamientopronósticos y tratamiento
Sesión monográfica. Servicio de Sesión monográfica. Servicio de hematología. H.U La Fehematología. H.U La Fe
Diagnóstico Diagnóstico
• Picos de incidencia por debajo de 5 años, >35 y >80 años
• LLA vs LMA = citología + citoquímica• LLA-T vs B = citometría +/- biología molecular
+/- citogenética• Detección EMR = citometría +/- biología
molecular +/- citogenética• Reordenamiento clonal del gen IGH en LLA-B
(también en LMA y LLA-T) o TCR en LLA-T (alfa/beta más específico)
Presentación clínicaPresentación clínica
• Síndrome de insuficiencia medular
• Infiltración masiva de MO, 92% con blastosis en SP
• Formas pseudolinfomatosas (L3, LLA-T)
• Frecuente afectación extramedular (SNC, renal, linfadenopatías, hepatosplenomegalia infiltrativa, mediastino, pleuropulmonar…)
• Frecuente SLT y alteración bioquímica
• Menos leucostasis y CID que en LMA
Morfología Morfología
• Primer paso diagnóstico, pero difícil diferenciar: blasto “bueno y malo”(sobre todo en niños y TSCU), LNH muy inmaduros, morfología monocitoide/mieloide (L2, LT), y línea T de B
• L1: regular, poco citoplasma, pocos nucleolos• L2: núcleo irregular, cromatina densa• L3: basofilia, nucleolos y vacuolas (siempre
confirmar por citometría)
Citoquímica Citoquímica
• Peroxidasa, NSB, CAE
• ANAE, butirato esterasa, NASDA
• Fosfatasa ácida (centromérica en LLA-T)
• PAS (granular)
• DAP IV (LLA-T)
Citometría (1)Citometría (1)
• Aberrancias en la maduración (marcadores, FSC, SSC)
• Clasificación y diagnóstico fenotípico (B 75%, T 25%)
• EMR (T>B)
• Leucemias bifenotípicas o bilineales (mieloide + ag linfoides vs linfoide + ag mieloides)
Citometría (2)Citometría (2)
• Pro-B: 10%, CD 34, 19, 79a y 22+• Común: 50%, CD 10+• Pre-B: 15%, cIGM+• B madura: 5%, sIG+• Pro-T: CD7+, 45RA, DR y 25+, CD3 cito+/- • Tímica supracortical: 5%, CD2, 5, 25 y CD3
cito+, DR neg (reordenamiento TCR)• Tímica cortical: 15%, CD1, CD3 cito, CD4 y/o
8+, 34 neg• Tímica medular: 5%, CD 3 sup, 2, 5 y 7+, CD4
y/o 8+/-
Genética Genética
• 60% con alteraciones citogenéticas (menos hiperdiploidía y TEL/AML1, y más BCR/ABL que en LLA infantil)
• Disregulación de genes en LLA-B: MYC 8q24 con IGH: 14q32 o IGL: 2p12 y 22q11
• Disregulación de genes en LLA-T: HOX11 o LIM o LYL1 o TAL con TCR: 7q35 y 14q11
• Genes de fusión: MLL 11 q23 con AF4 4q21 o ENL 19p13, TEL/AML1 t (12;21), E2A/PBX1 t (1;19) BCR/ABL t (9;22)
Factores pronósticos (1)Factores pronósticos (1)
• Edad (+BCR/ABL, <2, >10 años y >30 años con menos RC y SLE), leucocitosis >30 (T++)
• Masa mediastínica, infiltración SNC y testes
• T y L3 peor (pero mejor con regímenes intensivos). Clasificación FAB sin tanto impacto en adultos.
• No parece peor la presencia de marcadores mieloides (al menos en niños)
• Peor pre-B, pro-B, pro-T y T medular. Mejor LLA común y LLA-T cortical CD1a+
Factores pronósticos (2)Factores pronósticos (2)
• Mal hipodiploidía, t (4;11) (pro-B+), t (1;19) (pre-B+), t (9;22)
• Bien hiperdiploidía, t (12;21) (común+, niños)
• Respuesta al tratamiento (día +7 o +14, y RC en <3 o 4 semanas)
• EMR >0,1%
• Duración RC<18 meses, Rec1<Rec2<Rec3
Tratamiento Tratamiento
• Inducción a la RC con excelentes resultados (75-90%). QT intratecal
• Necesaria terapia post-remisión: • Basada en QT: (consolidaciones y/o
reinducciones y mantenimiento, +/- 2 años) niños y adultos sin factores de riesgo
• Basada en TPH: sobre todo en adultos (con factores de riesgo o EMR)
• Frecuentes recaídas 40-50%: TPH si se puede.
• Sólo 30% de curaciones en adultos
Estratificación del tratamientoEstratificación del tratamiento
Inducción Inducción • Citorreducción inicial con precaución, sobre
todo en hiperleucocitarias (incluso aféresis)
• VIN + PDN + DAU (+/- L-ASA, AC, CFA, 6-MP, otras antraciclinas…) = 80% RC1, 10% muerte precoz (usar G-CSF y profilaxis antimicrobiana) y 10% resistencia 1ª
• CFA y/o ADAC y/o MTX altas dosis no añaden beneficio (sí LLA-T y L3). L-ASA en inducción mejora SLE, pero no la tasa de RC
• Con DXM mayores tasas de RC
• Si resistencia 1ª, hacer TPH (incluso sin RC)
Terapia post-remisión Terapia post-remisión • QT con antraciclinas, AC, CFA, L-ASA, VIN,
6-MP…• MTX y AC altas dosis (3g/m, penetra LCR)
pueden mejorar SLE en pacientes de alto riesgo
• TPH en RC1 si muy alto riesgo (con consolidaciones previas)
• Diferentes esquemas en L3 (CFA) y LLA-Phi+ (STI)
• Mantenimiento (6-MP, MTX): no en B común?
TPHTPH
• GVL demostrado, aunque solo 15% de respuestas con ILD
• ALO-TPH en RC1 con 50% SLE (beneficio sobre todo en pacientes de alto riesgo), en RC2 25%
• DNE más MRT y menos RR (opción si no se dispone de donante HLA-id)
• Mini-ALO efectivo (proporcional a GVHD)
• AUTO-TPH es una buena opción como consolidación (5% MRT, 50% recaídas)
Resistencias y recaídas (1)Resistencias y recaídas (1)• RC repitiendo inducción = 60%
• MTX o ADAC solos = 30-40%
• IDA + AC estándar (3+7) = 30% (n=20)
• VAD = 39% (n=64), Hyper-CVAD = 44% (n=66)
• MTX altas dosis en combinación = 22-79%
• ADAC + VIN/m-amsa/MTZ +/- PDN = 38-64%
• ADAC + IDA en dosis única = 55% (n=135)
• CFA en IC + VIN + AC + PDN = 66% (n=15)
• DXM altas dosis + VIN + L-ASA = 70% (n=34)
• Anti-CD19 = 20-60%, CD20 + HyperCVAD = 89% (L3 en inducción), CD 52 = 0% (n=5)
Recaídas y resistencias (2)Recaídas y resistencias (2)• Regímenes que contengan fludarabina
• FLU + ADAC + MTX = 50% (n=10, toxicidad++)
• FLAD = 59% (n=17)
• FLAG = 75% (n=24, mejor si antígenos mieloides ?)
• FLAG-IDA = 87% (n=8, todos phi+). Experiencia en La Fe (n=14)
• En cualquier caso el ALO-TPH es la única opción que ofrece curaciones (solo 5% con QT), pero con alta MRT y alto riesgo de recaída
Conclusión Conclusión • Enfermedad rara en el adulto,
generalmente de fácil diagnóstico• A diferencia de la LLA del niño, curso
recidivante con sólo 1/3 de curaciones• La comprensión de los factores de riesgo
pueden ayudar a mejorar los resultados, seleccionando a los pacientes para consolidación con ALO-TPH
• Papel de la detección de EMR• Muy mal pronóstico si recaída en mayores
de 60 años o si no se dispone de donante
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