Lesmarqueurslymphatiques:éléments-clésdelarésistancedes
médulloblastomesauxtraitements?
SoniaMARTIAL(IRCAN,NICE)
BiennaledeCancérologie deMONACO
1er février 2018
1
Adapté deGajjar etal,2015,J.Clin.Oncol.33:2986
M- -
M+
M+
M+++
Hétérogénéité génétiquedesmédulloblastomes
2
Traitementdumédulloblastome
• Chirurgie+radiothérapie+chimiothérapie• 30%derésistanceautraitement récidive
3
Médulloblastomeinvasif
VaisseauxsanguinsAngiogenèse
VaisseauxlymphatiquesLymphangiogenèse
VEGFC
P<0.05
P<0.01
4
Groupe 3(56) Groupe 4(91) SHH(59)
Expression
géniqu
e(unitéarbitraire)
LeVEGFC :marqueurdiagnostiquedel’agressivité
M- -
M+
M+
M+++
L’expressionduVEGFC,l’acteurmajeurdudéveloppementdesvaisseauxlymphatiques,semble
corréléeàl’agressivitédumédulloblastome.
Marquage lymphatique*dans lestumeurs(collab.F.Burel-Vandenbos)
**
*
*
*
PatientSHH Patientmétastatique Patientmétastatique
*
Danslesmédulloblastomeslesplusagressifs,desvaisseaux
lymphatiquessemblentêtreenmesuredesedévelopper.
*Marquage à lapodoplanine (PDPN)
6
SHH Gp3Gp4
Pronostic : Intermédiaire Intermédiaire Mauvais
CorrélationLyve-1/surviedupatientcollab.S.Clifford(Newcastle)
Survieto
talecu
mulée
Survieto
talecu
mulée
Survieto
talecu
mulée
Années AnnéesAnnées
N=56p=0.002 N=86p=0.066N=53p=0.017
051015051015 05101520
0.00.20.40.60.81.0
0.00.20.40.60.81.0
0.00.20.40.60.81.0
faible
faible
faible
élevéélevé
élevé
SurvieenfonctiondeLyve-1(SHH) SurvieenfonctiondeLyve-1(Grp4) SurvieenfonctiondeLyve-1(Grp3)
Seul,unmarqueurlymphatiquenepeutpasêtreutilisécommemarqueurpronostiquedel’évolutiond’unetumeur.
Modèlesd’étudeinvitro
7Daoy
HD-MB03
Daoy
0 2 4 6 8 100
200
400
600
800
1000
Jours après ensemencement
Nom
bre
de c
ellu
les
(vs
jour
1)
Daoy
* * *
*
*
***HD-MB03
Daoy
HD-MB03
0
1000
2000
3000
VEG
FC (p
g/m
l/106
cellu
les/
48 h
eure
s)
p<0.05
Daoy
HD-MB03
0
20
40
60
80
100
AR
Nm
VEG
FC (u
nité
arb
itrai
re)
p<0.001
8
PhénotypedescellulesDaoy et HD-MB03
HD-MB03
Daoy
Daoy
HD-MB03
L’expressiondeVEGFCestcorréléeauxcapacitésproliférativeset
migratoiresdescellules.
ProliférationdescellulesDaoy VEGFCKO
Daoy
HD-MB03
0 2 4 6 8 100
100
200
300
400
Jours après ensemencement
Nom
bre
de c
ellu
les
(vs
jour
1)
Proliferation of Daoy-Luc VEGF-CKO clones
Ctl
*
*
***
*
*
*
K23
K27
*
10
MigrationdescellulesDaoy VEGFCKO
Contrôle K23 K27
Ctl K23 K270
20
40
60
80
Mig
ratio
n ce
llula
ire
(uni
té a
rbitr
aire
) p<0.01
p<0.0001
Daoy
L’éliminationduVEGFCmodifielesphénotypesprolifératifetmigratoire
descellulesdeMB.
Ctl
CbPt Eto
CbPt + E
to0
2
4
6
8
VE
GFC
(vs
Ctl)
**
********
Effetdestraitementsderéférence Daoy
0 Gy 32 Gy0
1
2
3
4
5
VEG
FC (v
s 0
Gy)
***
Irradiationphotons Traitementschimiothérapeutiques
LestraitementsinduisentlaproductiondeVEGFCparlescellulesdeMB.
Daoy
Conclusions
Chez le patient :Ø Corrélation entre l’expression du VEGFC, l’acteur majeur du
développement des vaisseaux lymphatiques, et l’agressivité dumédulloblastome.
Ø Développement de vaisseaux lymphatiques dans lesmédulloblastomes agressifs.
Ø Rôles opposés des vaisseaux lymphatiques selon le contexte
In vitro :Ø Corrélation entre l’expression de VEGFC et l’agressivité des
cellules de MB.Ø Induction de la production de VEGFC par les traitements de
référence.
13
EquipeAngiogenèseNormaleetPathologique : GillesPAGES
Roser BUSCAAudreyCLARENYannick COMOGLIOLorenza DIIANNIJérôme DOYENMaeva DUFIESAnaïs HAGEGERitaHANNA
Imène KROSSAPhilippeLENORMANDSoniaMARTIALWillian MEIRAPapaDiogop N’DIAYECercina ONESTOJulien PAROLAJacquesPOUYSSEGUR
Roser BUSCAAudreyCLARENYannick COMOGLIOLorenza DIIANNIJérôme DOYENMaeva DUFIESAnaïs HAGEGERitaHANNA
Imène KROSSAPhilippeLENORMANDSoniaMARTIALWillian MEIRAPapaDiogop N’DIAYECercina ONESTOJulien PAROLAJacquesPOUYSSEGUR
ProliférationdecellulesHD-MB03multi-irradiées
Cell
prol
ifera
tion
(fold
vs
day
1)
16
Daoy
HD-MB03
Milieuclassique Milieuconditionné
InductionoftubeformationinMBcelllines Daoy
HD-MB03
Hétérogénéité génétique desmédulloblastomes
17
Adapté deGajjar etal,2015,J.Clin.Oncol.33:2986
M- -
M+
M+
M+++
18
ProductiondeVEGFCparlescellulesdeMBrésistantes
DAOY
DAOY Res
HD-MB03
HD-MB03
Res
0
1000
2000
3000
4000
5000VE
GFC
(pg/
ml/1
06 cel
lule
s/48
heu
res)
p < 0.001
19
Group3(56)
Group4(91)
SHH(59)
Gen
eam
ount(a.u.)
Lymphangiogenesisgenesandtumorgroup
VEGFCP<0.05
P<0.01
PROX1
LYVE1 VEGFR3
P<0.001
P<0.001
P<0.05
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001