25/01/15
1
Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi, Ankara
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015 61
İLU (GLP)
İİU (GMP)
İKU (GCP)
İlaç geliştirme süreci Pre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası
Sentez ve formülasyon Keşif
Hayvan/in vitro test Kısa süreli
Uzun süreli
Faz III Faz IV
Faz II Faz I
25/01/15
2
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
5,000 Molekülle başlanır
5 Molekül insan çalışmalarına ulaşır
1 molekül piyasaya sunulur
250 molekül preklinik testlere ulaşır
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015 63
Yeni İlaç geliştirme zamanlaması
İnsan klinik araştırmaları
Pre-Klinik çalışmalar
Stabilite ve formülasyon geliştirme (Farmasötik geliştirme)
Kimyasal sentez skalasının ayarlanması
Bileşik optimizasyonu
Bileşik (madde) tarama
Kullanıma sunum
Hedef belirleme 1
Yıllar Bileşikler Maliyet
100,000 0
1 802 M $ 12
25/01/15
3
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015 64
İlaç Ar-Ge Maliyetlerinin %75’ini Başarısızlıkların Maliyeti Oluşturur ($881M)
165
371 411
529
624 670
755
857 881
400
800
$M
Kümülatif maliyetler ($881 M)
Başarısızlık maliyetleri ($655 M)
%19 %23 %4 %14 %11 %5 %10 %11 %3 Her fazda maliyetlerin oranı
Eleme en çok Keşif & Preklinik evrelerde
meydana gelir
Süre (yıl)
1.0 2.0 0.4 2.7 1.6 1.5 1.5 2.5 1.5 Toplam ~12-13 yıl
Temel Araştırma
Biyoloji
Hedef Belirleme
Hedef Doğrulama
Kimya
Tarama Optimiz.
Geliştirme
Preklinik Faz I Faz III Faz II Faz IV
End. Keşfi
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Halen araştırılan bir ilacın piyasaya ulşama şansı yalnız %8. Kanser ilaçlarında bu daha düşük.
25/01/15
4
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Biyokimyasal sentez
§ Hücreler § İzole organlar § Hayvanlar
5-10 bin madde
10 molekül
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Toksikoloji ¡ Farmakokinetik/metabolizma ¡ Pilot üretim ¡ Formülasyon geliştirme
25/01/15
5
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Sağlam insanda nasıl davranıyor? § FAZ I
¡ Hasta insanda nasıl davranıyor? § FAZ II
¡ Hastalarda nasıl, diğer ilaçlara göre nasıl? § FAZ III
¡ Piyasaya çıkınca (çok sayıda insanda kullanılınca) ilginç bir şeyler oluyor mu? § FAZ IV
25/01/15
6
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ İlacın insana ilk uygulandığı dönem.
§ İnsanın dayanabileceği dozu saptamak § İlacın farmakokinetik özelliklerini belirlemek § Etki süresi ve doz aralıklarını saptamak § İlacın akut etkilerini ortaya çıkarmaktır. Genellikle sağlam gönüllüler üzerinde
yapılır. Kanserde güç!!!
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Doz üst sınırları ¡ İlaç-ilaç etkileşimi ¡ İlaç-yiyecek etkileşimi ¡ Yaşlılar ¡ KC-böbrek yetmezliği olanlar ¡ ADME (Adsorb., distrib., metab., ekskresyon) ¡ Doz-farmakokinetik ilişkisi ¡ Biyoyararlanım ¡ Birey içi ve bireyler arası değişkenlik
25/01/15
7
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
• İngiltere’de 2006 yılındaki olay: Monoklonal bir antikor Tegenero (TGN1412) CD28 monoklonal antijeninin agonisti
• 8 sağlıklı gönüllü, 2 tanesine plasebo, 6 tanesine etken madde (maymunlara verilen dozun 1/500’ü) • Kısa sürede çoklu organ yetmezliği • 16 saat içerisinde yoğun bakıma • 16.-20. saatlerde solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği, DİC • Çalışma sonlandırılıyor
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Dört hasta iyileşti. 5 & 6. hastalarda ekstremitelerde iskmi, cilt ve kas sorunları Sitokin storm Çok yüksek TNF düzeyleri
25/01/15
8
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Faz I sonuçlarına göre az sayıda hastada ilacın terapötik ve profilaktik değeri, güvenliği, optimum dozu ve doz aralıkları saptanır.
¡ Standart ilaçla veya plasebo ile karşılaştırılabilir
25/01/15
9
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Büyük hasta gruplarında ilacın etkinliğini, yan etkilerini ve yarar/zarar oranını ölçmeye yöneliktir. Genellikle çok merkezli yapılır. Plasebo veya standart ilaç ile karşılaştırılır. Randomizasyon-körleme gibi teknikler kullanılır.
** Ruhsatsız ilaçlarla yapılan çalışmalar herzaman Faz 1-3 arasıdır **
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
İlaç ruhsat aldıktan sonra: § Seyrek görülen yan etkiler § Yeni risk grupları § Maliyet/yarar ve maliyet/etkinlik
çalışmaları
25/01/15
10
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
• Faz I-‐III’te seçilmiş olgular • Hastalar iyi durumda • Komorbidite az • Yaşlılar dahile dilmiyor • İlaç etkileşimleri az
• Gönüllü sayısı düşük • Irk farklılıkları? • Cinsiyet farklılıkları? • Coğrafi farklılıklar? • Genetik faktörler?
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ İlaçların % 51’i piyasaya çıktıktan sonra, önemli güvenlilik sorunları nedeni ile, prospektüs değişikliğine gitmiş
¡ İlaçların % 20’si piyasaya çıktıktan sonra yeni “black box” uyarısı eklemiş
¡ İlaçların % 4’ü güvenlilik sorunları nedeni ile piyasadan çekilmiş
25/01/15
11
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Çalışmanın fazı Amaç Gönüllü
popülasyonu Gönüllü sayısı
Ortalama süre (yıllar)
Faz I İnsanda ilk kez Sağlıklı gönüllülerde 50–100 1
Faz II İlacın çalıştığının
kanıtı Doz–yanıt ilişkisi
Hastalarda 100–300 2
Faz III Etkililik Hedef hasta popülasyonunda 1,000–5,000 3
Faz IV Onay sonrası Hastalarda Değişken Değişken
FAZLAR ve İLAÇLAR
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
RUHSATLI İLAÇLARLA FAZ II-‐III
• Eski ilaca yeni indikasyon • Eski ilaca yeni yol • Eski ilaca yeni doz • Başlangıçta onaylanmayan yeni yaş gruplarına
veya cinsiyete uygulama
25/01/15
12
FAZ O
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
25/01/15
13
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Faz 0 ¡ Erken Faz I ¡ (Exploratory IND study) ¡ Mikrodoz çalışma
’’First in man trial’’
Etkililik ya da toksisite için değil
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
İlaç-hedef etkileşimi (PK) ve (PD) Biomarker testlerin validasyonu Analoglar arasında en iyi aday İnsanda Biyodağılım
25/01/15
14
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Kummar S, Kinders RJ, Gutierrez M. Inhibition of poly (ADPribose) polymerase (PARP) by ABT-888 in patients with advanced malignancies: results from a phase 0 trial. J Clin Oncol 2007;25(18S). Abstract 3518.
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
¡ Değerli Katılımcılar,
¡ Lütfen önünüzde bulunan çalışmayı TASARIM ve METODOLOJİ açışından değerlendirin…
¡ Bu sonuca nasıl vardığınızı açıklayın…
87
25/01/15
15
Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015
Teşekkürler...
www.klinikarastirmalar.org.tr