![Page 1: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/1.jpg)
A szorongás és depresszió állatkísérletes modelljei
Dr. Lévay György
2008.03.28.
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 2: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/2.jpg)
Gyógyszerhatástani vizsgálatok:Mit is vizsgálunk?
♦ Farmakológiai hatékonyság (fıhatás)
♦ Mellékhatás profil
♦ Egyéb kedvezı hatások
♦ Biztonságfarmakológia
♦ Hatásmechanizmus
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 3: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/3.jpg)
CNS terápiás indikációk♦ A vegetatív idegrendszer mőködési zavarai♦ Neuroendokrin betegségek♦ Táplálkozási zavarok♦ Mozgászavarok♦ Szorongásos kórképek♦ Depresszió♦ Függıség, megvonási tünetek♦ Pszichozis, schizofrenia♦ Pszichozis, schizofrenia♦ Kognitív funkciók♦ Memória, demenciák,♦ Neurodegeneratív kórképek (Alzheimer kór, Parkinson betegség,
prion betegségek, stb)♦ Alvászavarok, figyelem♦ Fájdalom♦ Migrén♦ Epilepszia♦ Stroke, agyi ischaemiás állapotok♦ TumorokOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 4: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/4.jpg)
A központi idegrendszerre ható szerek
♦ Altatók és nyugtatók (hipnotikumok és szedativumok)
♦ Anesztetikumok (általános és helyi érzéstelenítók)
♦ Szorongásoldók (anxiolitikumok)
♦ Antidepresszánsok♦ Antipszichotikumok (klasszikus, atípusos)
♦ Fájdalomcsillapítók♦ Görcsgátlók♦ Görcsgátlók♦ Antimigrén szerek♦ Antiemetikumok♦ Táplálékfelvételt szabályozó szerek♦ Antiparkinzon szerek♦ Nootropikumok (agyfényesítık)♦ Neuroprotektív, antiischaemiás szerek♦ Pszichostimulánsok, kábítószerek♦ Drog függıség és megvonás esetén alkalmazható szerekOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 5: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/5.jpg)
Ingerületátvitel a központi idegrendszerben (neurotranszmisszió)
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 6: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/6.jpg)
♦ Glutamát♦ GABA♦ Glicin♦ Dopamin (DA)♦ Noradrenalin (norepinefrin) (NE, NA)♦ Szerotonin (5-HT)
Ingerületátviteli anyagok a központi idegrendszerben
♦ Szerotonin (5-HT)♦ Hisztamin♦ Acetilkolin (Ach)♦ Opiátok (endorfinok, enkefalinok, dinorfinok)♦ Cannabinoidok♦ Neuropeptidek (CRF, NPY, CCK, ACTH, stb.)♦ Purinok♦ Szteroidok és neuroszteroidok♦ Neurotróf faktorok (Neurotrofin, BDNF, GDNF, citokinek, stb)
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 7: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/7.jpg)
Egyszerő neuronhálózatok mőködése
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 8: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/8.jpg)
Természetes és kóros szorongás
Vizsgadrukk Pánikroham
NORMÁLIS KÓROS
Lámpaláz Kényszercselekvés
Úti láz Rémálmok
Rögeszmés félelemAggodalom
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 9: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/9.jpg)
A szorongásos kórképek I.
♦ Pánikbetegség (PD)– váratlan pánik rohamok
– intenzív szorongás
– vegetatív tünetek
– fóbiák, félelem, elkerülı viselkedés gyakran kapcsolódik hozzá
– gyakran fordul elı depresszióval és alkoholizmussal – gyakran fordul elı depresszióval és alkoholizmussal együtt
– 2%, kétszer annyi nı, mint férfi
– általában tizes és korai huszas években kezdıdik
– jelenleg alkalmazott terápia:
• kognitiv és magatartás terápia
• krónikus antidepresszáns terápia (TCA, SSRI, MAOI)
• esetenként benzodiazepinek (alprazolam, clonazepam)OKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 10: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/10.jpg)
Pánikrohamok számában beállt csökkenés paroxetinnel vagy placeboval kezelt betegekben
(n=78)
6
8
10
12
Placebo
Paroxet ine 10 mg/d
0
2
4
6
0 2 4 6 8 10
Weeks
Paroxet ine 10 mg/d
Paroxet ine 20 mg/d
Paroxet ine 40 mg/d
**
*p <0.019 vs. placebo.
J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 18)OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 11: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/11.jpg)
Hamilton-A skálán mért szorongásszint csökkenés paroxetinnel, clomipraminnal vagy placeboval kezelt
pánikbetegekben 36 hetes kezelést követıen
-6
-4
-2
0
0 6 12 18 24 30 36
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
Week
Placebo
Paroxet ine
Clomipramine
J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 18)OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 12: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/12.jpg)
A szorongásos kórképek II.
♦ Kényszerbetegségek (OCD)– visszatérı kellemetlen gondolatok, képzetek vagy
érzések
– kényszeres, rituális, ismétlıdı viselkedésmintázatok
– napi legalább egy órát tesz ki
– jelentıs kényelmetlenséget, munkaképtelenséget okoz– jelentıs kényelmetlenséget, munkaképtelenséget okoz
– gyakran fordul elı depresszióval
– 2%, férfiak és nık egyenlı mértékben
– korai kamaszkor, fiatal felnıttkor
– jelenleg alkalmazott terápia:
• kognitiv magatartás terápia
• SSRI antideprersszánsok
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 13: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/13.jpg)
A szorongásos kórképek III.
♦ Szociális fóbia (SA vagy SP)– erıs félelem mások negatív értékelésétıl
– figyelés-érzet, egyes helyzetekben extrém szorongás
– ilyen szociális helyzetek kerülése
– esetenként akár pánikrohamok
– gyakrabban fordul elı nıknél, de a férfiak – gyakrabban fordul elı nıknél, de a férfiak gyakrabban fordulnak vele orvoshoz
– késıi kamaszkor
– gyakran fordul elı depresszióval és túlzott alkohol fogyasztással
– jelenleg alkalmazott terápia:• magatartás terápia• krónikus SSRI vagy MAOI• akut benzodiazepin (clonazepam)
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 14: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/14.jpg)
Szociális szorongásban szenvedı betegek visszaesési gyakorisága paroxetin vagy placebo
kezelést követıen
40506070
Patie
nts
Rel
apsi
ng (
%)
Paroxetine
010203040
4 8 12
Time (w k)
Patie
nts
Rel
apsi
ng (
%)
Paroxetine
Placebo
Percentage of responders to Paroxetine who relapsed within 12 weeks after randomisation to continued Paroxetine or placebo
J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 9)OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 15: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/15.jpg)
Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) segitségével meghatározott szorongási szint változása paroxetinnel
vagy placeboval kezelt SA betegekben
60
80
100
Placebo*
0
20
40
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Study Week
Placebo
Paroxet ine
*p≤ 0.001 vs. placebo.
J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 18)
**
* * **
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 16: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/16.jpg)
A szorongásos kórképek IV.
♦Post-traumás stressz betegség (PTSD)– erıs traumák átélése, vagy megfigyelése után
– életveszélyes helyzet indíthatja el, hetekig (legalább 4) tarthat
– trauma átélése (villanások, rémálmok,– trauma átélése (villanások, rémálmok,emlékek, stb.), a traumával kapcsolatos helyzet kerülése, fokozott, nem múló éberség, érzelmek elnyomása
– 7-8%, kétszer annyi nı mint férfi
– jelenleg alkalmazott terápia:
• kognitiv magatartás terápia• krónikus SSRI vagy MAOIOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 17: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/17.jpg)
PTSD tünetek javulása paroxetin kezelést követıen (N=10)
20
30
40
Avoidance
Hypperarousal
*
**
@
0
10
0 4 8 12
Week of Treatment
Intrusive Symptoms*
*
@@
@@ @@ @
*Significant between 4-week intervals (p< 0.05). @ Significant between weeks 0 and 8 (p< 0.001). @@ Significant between weeks 4 and 12 (p< 0.001).
J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 18)OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 18: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/18.jpg)
A szorongásos kórképek V.
♦Általános szorongásos kórkép (GAD)– erıs, kontrollálhatatlan félelem egyébként
normális eseményektıl
– motoros nyugtalanság, fokozott éberség, vegetatív reakciókvegetatív reakciók
– 3-4% több nı mint férfi, bármely korban
– legalább hat hónapig tart
– gyakran fordul elı depresszióval
– jelenleg alkalmazott terápia:
• benzodiazepinek
• antidepresszánsok korlátozottan alkalmazhatóakOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 19: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/19.jpg)
Diazepam, imipramin és trazodone hatékonyságának összehasonlítása GAD-ban
18
20
22
24
26
28
pl acebo
T r azodone
Di azepam**
10
12
14
16
18
0 1 2 3 4 6 8 Endpoint
Weeks
Imi pr ami ne
*** * *
*** *
****
*****
Adjusted postreatment means; decreasing (visitwise) sample size and 2-week end point (n=210) (in drug-placebo differences, asterisk indicates p<0.05, double asterisks, p<0.01)
Rickels et al, 1993OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 20: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/20.jpg)
Szorongás különbözı életkorokban I.
♦Gyermekkor• Általában nem örökletes (kivéve a
speciális fóbiákat)• Gyakran átmeneti (családi környezet,
korai események)• „Magatartási gátlás” (ismeretlen
helyzetben, vagy ismeretlen személy • „Magatartási gátlás” (ismeretlen
helyzetben, vagy ismeretlen személy közelében): született szorongó (alacsony arousal küszöb az amigdalában és a hipotalamuszban)
• PD 2-3-szor gyakoribb kamasz lányokban mint fiúkban a szexuális érés során
• Separation Anxiety Disorder (SAD): kizárólag gyermekkorbanOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 21: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/21.jpg)
Szorongás különbözı életkorokban II.
♦Fiatal- és felnıttkor• A populáció 14.6 %-a érintett• Tipikusan komorbid depresszióval (MD
speciálisan PTSD-vel) és drog abuzussal• Drámaian csökkenı munkateljesítmény (kivéve
az egyszerő fóbiákat)• Éves költségek csak az USA-ban: 50 milliárd
dollárdollár
♦Idıskor • A gyakoriság nem csökken szignifikánsan a
korral (10% körül marad)• A depressziós (MD) betegek 48 %-a szorongásos
kórképben is szenved• Az idıskor szorongásos betegsége: sztrokot,
pajzsmirígy betegségeket, tüdıbetegségeket, demenciákat követıen alakul kiOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 22: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/22.jpg)
Szorongásos kórképek farmakoterápiája I.
♦ Történeti áttekintés– Sedativ gyógyszerek
• Etanol
CH3
OH
OH
• Chloral hydrate
• Meprobamat
• Glutethimid
• Barbituratok
CCl3
OH
NH2
O
O
C3H7
CH3
O
O
NH2
NH
C2H5
O
O
NH
NH
C2H5
O
O
O
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 23: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/23.jpg)
Szorongásos kórképek farmakoterápiája II.
N
NO
Cl
CH3
N
N
Cl
NH
CH3
O
Oxazepam Lorazepam
N
NH
Cl
O
OH
N
NH
Cl
O
OH
Cl
C2H5 CH
N
N O
O
Diazepam
O
Tofizopam
AlprazolamTriazolam
ChlordiazepoxideFlumazenil
N
N
C2H5 CH
3
OMeMeO
MeO
MeON
O
F
N
CH3
O C2H5
N
NCH3
NCH
3
CH3
O
CH3
Zolpidem
NCl
Cl
N
N
N
CH3
NCl
N
N
N
CH3
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 24: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/24.jpg)
Benzodiazepinek tipikus dózisai
Gyógyszer Dózis (mg/d)Alprazolam 0.25-2
Chlordiazepoxide 5-30
Diazepam 2-20
Lorazepam 0.5-4
Oxazepam 10-30
Triazolam 0.125-1
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 25: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/25.jpg)
Benzodiazepine receptorok
♦ Binding site on the GABA-Cl--ion channel receptor commplex
♦ BZ1, (ωωωω1) high affinity to αααα1 subunits and low affinity to αααα5
subunits of GABAA receptors
♦ BZ2, (ωωωω2)
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 26: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/26.jpg)
Genetic Genetic DDissection of issection of BBenzodiazepineenzodiazepine--IInduced nduced BBehaviorehavior
SedationSedation ++++++ -- -- --AnticonvulsantAnticonvulsant ++++ -- ?? ??MemoryMemoryimpairmentimpairment ++++++ -- ?? ++++
αα11 αα22 αα33 αα55
impairmentimpairment ++++++ -- ?? ++++AnxiolyticAnxiolytic --?? ++++ +?+? ??MyorelaxantMyorelaxant ++++ -- ?? --EthanolEthanolInteractionInteraction ++ ?? ?? ??ToleranceTolerance ++++++ ?? ?? ??AddictionAddiction ++?++? ?? ?? ??
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 27: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/27.jpg)
Benzodiazepinek terápiás indikációi
♦ Szorongásos kórképek (GAD, phobia, pánikbetegség-nagypotenciálú benzodiazepinek)
♦ Pszichiátriai és neurodegeneratív kórképeket kísérı szorongás
♦ Alkohol and drog abuse
♦ Vegetatív idegrendszeri panaszokat kísérı szorongás♦ Vegetatív idegrendszeri panaszokat kísérı szorongás
♦ Insomnia
♦ Status epilepticus
♦ Bizonyos antipsychotikus, antidepresszáns terápiákat kísérı szorongás
♦ Izom spazmus
♦ Preoperativ sedatio
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 28: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/28.jpg)
Benzodiazepinek mellékhatásai♦ Limited clinical efficacy in certain diseases
♦ Sedation
♦ Muscle relaxant effect
♦ Anticonvulsant effect
♦ Tolerance
♦ Dependence
♦ Significant withdrawal reactions
♦ Deleterious impact on memory, particularly in the elderly
♦ Interaction with ethanolOKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 29: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/29.jpg)
Pharmacotherapy of Anxiety DisordersNew Mechanisms and Perspectives
♦ Glutamate receptor ligands– mGluR2 agonists (LY-354740)– AMPA allosteric modulators (negative and positive)– NMDA antagonists
♦ CRF (corticotropin releasing factor) receptor antagonists– Non-peptide CRF1 antagonists: anxiolytic, antidepressant efficacy (CP-
142635, CRA0165)– Non-peptide CRF1 antagonists: anxiolytic, antidepressant efficacy (CP-
142635, CRA0165)– CRF2 antagonists
♦ CCK (cholecistokinin) receptor antagonists– CCKB antagonist CI-988: antipanic effect
♦ Other neuropeptides (NPY, Substance P, CART, Orexin, stb) receptor ligands
♦ Serotonergic compounds– 5-HT2C antagonists– 5-HT7 ligandsOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 30: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/30.jpg)
Pharmacotherapy of Anxiety Disorders (cont.)
♦ Current therapies– Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)
NHCH
3
O NH
CH3
F
F
F.HCl
O
NCH
3
CH3
NC
Cl
Cl
Sertraline
F
Citalopram
FluvoxamineParoxetine
Fluoxetine
O
NH
F O
O NO
FF
F
O
NH2
CH3
CO2H
CO2H
F
.HBr
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 31: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/31.jpg)
Usual doses of SSRI drugs
Drug Dose (mg/d)Citalopram 20-60
Fluoxetine 10-60Fluoxetine 10-60
Fluvoxamine 100-300
Paroxetine 20-50
Sertraline 50-200
Overdosing and/or combination with MAOI antidepressantsmight result in serotonin syndrome (severe hyperthermia, muscle rigidity, myoclonus, rapid changes in mental status and vital signs) OKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 32: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/32.jpg)
Therapeutic indications of SSRI compounds
♦ Depression
♦ Bulimia (fluoxetine)
♦ Panic disorder♦ Panic disorder
♦ Post-traumatic stress disorder
♦ Obsessive compulsive disorder
♦ Social anxiety disorder
♦ Alcohol and drug abuse
♦ Anxiety accompanying other psychiatric or neurodegenerative disorders
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 33: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/33.jpg)
Side effects of SSRIs
♦ Slowly developing effect (minimum of 2+ weeks)
♦ Acute anxiogenic effect
♦ Nausea, vomiting
♦ Diarrhoea ♦ Diarrhoea
♦ Insomnia
♦ Decreased libido
♦ Sexual disfunction such as anorgasmia
♦ Agitation
♦ Aggressivity
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 34: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/34.jpg)
Az in vivo állatmodellekkel szemben támasztott követelmények (McKinney és Bunney,
1969)
♦ Megjelenés és tünetek tekintetében mutasson lényeges analógiákat az emberi betegséggel
♦ Rendelkezzen objektíven monitorozható ♦ Rendelkezzen objektíven monitorozható magatartási változással
♦ A megfigyelt változás legyen visszafordítható a humán terápiában alkalmazott kezeléssel
♦ Széles körben reprodukálható legyen
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 35: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/35.jpg)
A szorongás kísérletes modelljei I.(a viselkedés típusa alapján)
♦ Feltétlen (spontán) reakciókon alapuló módszerek• Felfedezı aktivitáson alapuló módszerek
– emelt keresztpalló (elevated plus-maze) – két térfél (light-dark)– nyílt porond (open field)-zárt tér (closed field), stb.
• Szociális viselkedésen alapuló módszerek– szociális interakció– ultrahangos sírás (ultrasonic distress calls)
• Ragadozó elkerülésén alapuló tesztek• Ragadozó elkerülésén alapuló tesztek– egér védekezı viselkedése (mouse defence test battery)– emberi fenyegetés (fıemlısökön)– ragadozó hangja, szaga által kiváltott reakciók
♦ Feltételes (tanult) reakciókon alapuló módszerek• Konfliktus tesztek
– Vogel büntetett ivás– Geller-Seifter konfliktus – majom, galamb konfliktus tesztek
• Egyéb – aktív/passzív tanulás– kondícionált érzelmi reakció (CER)– kondícionált ultrahang kibocsátás, stb.OKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 36: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/36.jpg)
A szorongás kísérletes modelljei (a szorongás szintje alapján)
♦ Normál (adaptációt kísérı) szorongás– emelt keresztpalló (elevated plus-maze) – ultrahangos sírás (ultrasonic distress calls)– két térfél (light-dark)– golyótemetés– szociális interakció
♦ Fokozott stresszt kísérı szorongás – stressz indukálta hipertermia– Vogel konfliktus teszt– új ketrec okozta (novelty-induced) stressz
♦ Kóros szorongás– neurokémiailag indukált szorongás
• mCPP, CCK4 vagy pentagasztrin, CRF, stb.
– transzgenikus modellek• CRF-overexpresszáló egér• 5-HT1A knock-out, stbOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 37: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/37.jpg)
Emelt keresztlabirintus
♦ A szorongás forrása: nyílt tér, magasság, új környezet
♦ Mért paraméterek: nyílt karban töltött idıbelépések száma a nyílt karbazárt karban töltött idıbelépések száma a zárt karbaaz összes belépések számaaz összes belépések számaa központban eltöltött idı
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns emelkedés a nyilt karban töltött idıben vagy a belépések számában
♦ Pelow, S, Chopin, P., File, S.E. and Briley, M.: Validation of open:closed arm entriesin an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Methods,1985, 14: 149-167OKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 38: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/38.jpg)
Emelt keresztlabirintus
Open time
50
60
70
80
90**
**
**
**
0
10
20
30
40
50
vehikulum Diazepam0,03mg/kg
Diazepam0,1mg/kg
Diazepam0,3mg/kg
Diazepam 1mg/kg Diazepam 3mg/kg
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 39: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/39.jpg)
Két térfél
♦ A szorongás forrása: világosság, ismeretlen környezet
♦ Mért paraméterek: mindkét térfélen eltöltött idı(horizontális, vertikális aktivitás)mozgás gyakoriságaátmenetek száma
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns emelkedés a világos térfélben mért aktivitásban, vagy az átmenetek számában
♦ Costall,B., Jones,B.J., Kelly,M.E., Naylor,R.J. and Tomkins,D.M.: Exploration ofmice in a black and white test box: Validation as a model of anxiety.Pharm.Biochem.Behav., 1989, 32: 777-785
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 40: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/40.jpg)
Két térfél modellVilágos térfélen mozgással töltött idõ
mozg
áss
al t
öltö
tt id
õ (
sec)
30
40
50
60
70
80
* **
Sötét térfélen mozgással töltött idõ
mo
zgá
ssa
l tö
ltött
idõ
(se
c)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
vehiculum 0.5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 2.5 mg/kg 5 mg/kg
**
mozg
áss
al t
öltö
tt id
õ (
sec)
0
10
20
vehikulum 0.5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 2.5 mg/kg 5 mg/kg
**
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 41: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/41.jpg)
Ultrahangos sírás
♦ A szorongás forrása: elkülönítés az anyától
♦ Mért paraméterek: ultrahang kibocsátás idıtartama,ultrahang kibocsátás gyakorisága,
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns csökkenés a fenti paraméterekben
♦ WINSLOW J.T.and INSEL T.R. (1991) Serotonergic modulation of the rat pup ultrasonic isolation call: studies with 5HT1 and 5HT2 subtype-selective agonists and antagonists. Psychopharmacology 105:513-520;
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 42: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/42.jpg)
Az EGIS-xxxxx hatásaon az ultrahangos sírásra patkányban
EGIS-xxxxx on ultrasonic vocalizationsnumber of events of USVs for 5 minutes (no.)
200,00
250,00
0,00
50,00
100,00
150,00
no
compound
MC diaz 0,25
mg/kg
diaz 0,5
mg/kg
E-11004
0,5mg/kg
E-11004
1mg/kg
**
p=0,071
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 43: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/43.jpg)
Szociális interakció
♦ A szorongás forrása: idegen fajtárs jelenléte
♦ Mért paraméterek: felderítés, járás, szaglászás,szociális kontaktusok, követés, együttes mosakodás, szexuális viselkedés, stb.támadás, verekedés, harapásvédekezés, immobilitás, stb.
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns emelkedés a szociális interakciók számábanagresszivitás csökkenése
FILE,S.E. andHYDE,J.R.G.:Can social interaction be used to measure anxiety?. Br.J.Pharmacol. 1978, 62, 19-24
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 44: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/44.jpg)
Az EGIS-xxxxx hatása a szociális interakciók idıtartamára stresszt követıen
10.00
12.00
14.00
16.00
Du
rati
on
of
soci
al
inte
ract
ion
s (t
ime
%)
*
*
0.00
2.00
4.00
6.00
8.00
vehicl
e
CDP
0.03
0.1
vehicl
e
CDP
0.03
0.1
dose (mg/kg)
Du
rati
on
of
soci
al
inte
ract
ion
s (t
ime
%)
stressedunstressed
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 45: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/45.jpg)
Marble burying
♦ Source of anxiety: presence of an unfamiliarobjects (potential source of danger)
♦ Parameters measured: number of buried marbles
♦ Anxiolytic effect: statistically significant ♦ Anxiolytic effect: statistically significant decrease in the number of buried marbles
♦ BROEKKAMP, C.L.E., JOLY-GELOUIN, D., LLOYD, K.L., and RIJK, H.W.:Major tranquilizers can be distinguished from minor tranquilizers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice. Eur.J.Pharmacol. 126:223, 1986
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 46: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/46.jpg)
Stress-induced hyperthermia(Handling order)
♦ Source of anxiety: anticipatory anxiety, handling, new environment
♦ Parameters measured: core temperature in thefirst three and last threeanimals in each groupanimals in each groupof 15 mice
♦ Anxiolytic effect: body temperature of the lastthree animals are not significantlydifferent from the first three
♦ BORSINI,F, LECCI,A, VOLTERRA,G and MELI,A,: A model to measure anticipatory
anxiety in mice? Psychopharmacology, 1989, 98: 207-211
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 47: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/47.jpg)
Effect of EGIS-xxxx on stress-induced hyperthermia
0,8
1
1,2*
0
0,2
0,4
0,6
control diazepam 1 mg/kg E-11004 0.3 mg/kg E-11004 1 mg/kg
dT ( C)
*
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 48: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/48.jpg)
Golyótemetés
♦ A szorongás forrása: ismeretlen tárgyak (potenciális veszélyforrás)
♦ Mért paraméterek: betemetett golyók száma
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns csökkenés a betemetett golyók számában csökkenés a betemetett golyók számában
♦ BROEKKAMP, C.L.E., JOLY-GELOUIN, D., LLOYD, K.L., and RIJK, H.W.:Major tranquilizers can be distinguished from minor tranquilizers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice. Eur.J.Pharmacol. 126:223, 1986
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 49: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/49.jpg)
Stressz-indukálta hipertermia
♦ A szorongás forrása: várakozás(bekövetkezı fenyegetés)
♦ Mért paraméterek: testhımérséklet az elsı és utolsó három állatban
♦ Anxiolitikus hatás: a kontrolltól nem különbözı♦ Anxiolitikus hatás: a kontrolltól nem különbözıtesthımérséklet a várakozó állatokban
♦ BORSINI,F, LECCI,A, VOLTERRA,G and MELI,A,: A model to measureanticipatory anxiety in mice? Psychopharmacology, 1989, 98: 207-211
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 50: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/50.jpg)
Vogel konfliktus
♦ A szorongás forrása: konfliktus (szomjúság ↔ büntetett ivás)
♦ Mért paraméterek: eltőrt áramütések száma
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns növekedés a fenti paraméterbennövekedés a fenti paraméterben
♦ VOGEL, J.R., BEER, B. and CLODY, D.E.: A simple and reliable conflict procedure for testing anti anxiety agents. Psychopharmacologia (Berl.), 1971, 21: 1-6
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 51: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/51.jpg)
Number of accepted shocks
50,00
60,00
70,00
*
**
**
Vogel konfliktus modell
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
kontroll vehikulum diaz 2,5 diaz 5 diaz 10 diaz 20
*
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 52: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/52.jpg)
mCPP-indukálta szorongás
♦ A szorongás forrása: kémiai úton keltett szorongás
♦ Mért paraméterek: mindkét térfélen eltöltött idı(horizontális, vertikális aktivitás)mozgás gyakoriságaátmenetek számaátmenetek száma
♦ Anxiolitikus hatás: statisztikailag szignifikáns emelkedés a világos térfélben mért paraméterekben, vagy az átmenetek számában
♦ BILKEI-GORZO,A, GYERTYAN,I and LEVAY,G,: mCPP-induced anxietyin the light-dark box in rats - a new method for screening anxiolytic activity,Psychopharmacol., 1998, 136: 291-298
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 53: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/53.jpg)
mCPP-indukálta szorongás
Effect of EGIS-9933 (S-21406) on the mCPP induced hypomotilitynumber of infrared beam interruptions
60
80
100
*
= p<0.05 (Duncan t.)*
treatment (mg/kg sc.)
number of infrared beam interruptions
0
20
40
60
control mCPP/0.5 +9933/1 +9933/3 +9933/10
++
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 54: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/54.jpg)
Depressziók (DSM-IV)
♦ Major (unipolaris) depresszió, epizód♦ Major (unipolaris) depresszió, visszatérı♦ Disztimia♦ Egyéb minor depresszió ♦ Hipomániás epizód♦ Mániás epizód♦ Bipolaris I. and II. betegség♦ Pszichotikus depresszió vagy mánia
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 55: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/55.jpg)
A depresszió etiológiája
♦ Genetikai faktorok• 8-18-szor gyakoribb elı fordulás közeli rokonok esetében• Releváns géneket még nem azonosítottak (különbözı lókuszok
a 4-es, 16-os, 18-as, 21-es és az X kromoszómán )
♦ Pszichoszociális faktorok• Premorbid személyiség• Kiváltó események• Kiváltó események• Szociális támogatás. szociális kapcsolatok
♦ Kor• Gyermekkori események• Általában fiatal felnıttkorban kezdıdik• Elsı epizód idıs korban ritka
♦ Gyakoriság: nık 18-34%, férfiak 10-19%
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 56: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/56.jpg)
A depresszió neurokémiai-biokémiai háttere
♦ Neurotranszmitterek és aminosavak• Noradrenalin • Szerotonin• Dopamin• GABA• Glutamát• Acetilkolin• Neuropeptidek• Neuropeptidek
♦ Szignál transzdukció, másodlagos hírvívık• Preszinaptikus NaK-ATP-áz• Posztszinaptikus „second messenger”-ek• Proteinkinázok• Transzkripciós faktorok• Neurotróf faktorok
♦ Neuroendokrin változások• HPA-tengely: kortizol ↑↑↑↑, CRF-indukálta ACTH-kibocsátás ↓↓↓↓, CRF ↑↑↑↑• HPT-tengely: TRH-indukálta TSH-válasz csökkent (30-40%), likvor
TRH ↑↑↑↑OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 57: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/57.jpg)
Neuroanatómiai és élettani változások depresszióban
♦ Csökkent hippokampusz térfogat, csökkent dendrit arborizáció
♦ A limbikus rendszer és a bazális magvak abnormális mőködése
♦ Csökkent vérátáramlás a frontális cortexben és a bazális magvakban (PET)
♦ A membránok foszfolipid anyagcsréje megváltozik (fMRI)
♦ LTP ↓↓↓↓OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 58: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/58.jpg)
A depresszió tünetei
♦ Nyomott hangulat, fokozott kiábrándultság és boldogtalanság érzés
♦ Csökkent fitzikai aktivitás, energia♦ Csökkent figyelem, akoncentrálóképesség
elvesztése, memóriazavarok, mentális lassulás ♦ Csökkent önbecsülés, fokozott bőntudat♦ Csökkent önbecsülés, fokozott bőntudat♦ Pesszimistikus gondolatok, aggodalom,
reménytelenségérzés♦ Öngyilkossági gondolatok♦ Pszichomotoros agitáció, vagy ellenkezıleg,
csökkent mozgás♦ A normál napi ritmus felborulása, alvászavarok,
étvágyvesztés, anorexiaOKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 59: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/59.jpg)
A depresszió terápiája♦ Depresszió
– Farmakoterápia• Tri- vagy tetracuiklusos antidepresszánsok• MAO-A inhibítorok• SSRI• Kevert SSRI és SNRI
– Pszichoterápia• Támogató pszichoterápia,• Kognitív magatartási terápia• Kognitív magatartási terápia• Családi terápia• Dráma terápia
– Egyéb• Alvásmegvonás, fényterápia• Elektrokonvulzív terápia
♦ Mánia– Farmakoterápia
• Litium, carbamazepine, valproate• Kiegészítı 1,4-benzodiazepin terápia, antipszichotikumok• Electrokonvulzív terápiaOKTATÁSI S
EGÉDANYAG
![Page 60: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/60.jpg)
A depresszió állatkísérletes modelljei♦ Szituációs modellek
– Porsolt erıltett úszás– Farokfelfüggesztés – Tanult kilátástalanság– Muricid activitás gátlása
♦ Anatómiai – patofiziológiai modellek– Bulbectomia– Bulbectomia– Krónikus enyhe stress
♦ Biokémiai modellek– Tetrabenazin-indukálta ptózis gátlása– Apomorfin-indukálta hipotermia gátlása– Yohimbin-toxicitás gátlása
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 61: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/61.jpg)
Porsolt forced swimming
♦ Depressziós tünetek: reménytelenség,immobilitás,feladó magatartásmenekülés felfüggesztése,
♦ Mért paraméterek: menekülı magatartássaltöltött idı,immobilitásimmobilitás(úszás, kapaszkodás)
♦ Antidepresszáns hatás: statisztikailag szignifikánsimmobilitás csökkenés
♦ Hátránya : Az SSRI hatás nem konzekvens
♦ PORSOLT,RD et al, (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treaments. Nature, 266:730-732
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 62: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/62.jpg)
Porsolt modellDesipramin hatása az immobilitásra patkány Porsolt teszten
200
220
240
260
280Im
mobili
tási
idı (
sec)
**
kontroll 6.5 mg/kg 12.5 mg/kg 25 mg/kg
DÓZIS
80
100
120
140
160
180
200
Imm
obili
tási
idı (
sec)
****
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 63: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/63.jpg)
Porsolt forced swimming
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 64: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/64.jpg)
Tail suspension
♦ Depressziós tünetek: reménytelenség,immobilitás,feladó magatartás„reménytelenség”
♦ Mért paraméterek: aktivitássaltöltött idı,töltött idı,immobilitás(mozdulatlan lógás)
♦ Antidepresszáns hatás: statisztikailag szignifikánsimmobilitás csökkenés
♦ Hátránya : Az SSRI hatás nem konzekvens
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 65: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/65.jpg)
Citalopram hatása tail suspension teszten
(NMRI, fordított ciklus)
80
100
120
Imm
obilit
ási i
dı (
sec)
95
68
4830 24
0
20
40
60
kontroll 1 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg
Imm
obilit
ási i
dı (
sec)
**
******
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 66: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/66.jpg)
Imipramin hatása tail suspension teszten
(NMRI, fordított ciklus)
50
60
70
80
Imm
obilit
ási i
dı (
sec)
72
33
19
5363
0
10
20
30
40
50
kontroll 1 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg
Imm
obilit
ási i
dı (
sec)
*
**
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 67: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/67.jpg)
Tanult kilátástalanság
♦ A depresszió tünetei: elháríthatatlan sokk,reménytelenség,csökkent aktivitás
♦ Mért paraméterek: menekülési kísérletek száma
♦ Antidepresszáns hatás: statisztikailag szignifikánsnövekedés a menekülési kísérletek számában
♦ hátránya: rövidtávú hatás
WEISS, JM and KILTS, D (1998) Animal models of depression and schizophrenia. In: Textbook of Psychopharmacology eds Nemeroff, CB and Schatzberg, H pp88-123
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 68: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/68.jpg)
Tanult kilátástalanság modell patkányban
EFFECTS OF ORAL ADMINISTRATION OF EGIS xxxxxON ESCAPE FAILURES DURING THE THREE DAYS OF SHUTTLE-BOX SESSIONS
30
Num
ber
of
esc
ape failu
res *
0
10
20
Venlafaxine
10 mg/kg/d
(n=12)
64 mg/kg/d
(n=12)
Imipramine10
(n=12)
1
(n=12)
0.1
(n=12)
HC
(n=12)
NHC
(n=12)
Num
ber
of
esc
ape failu
res
EGIS-xxxxx (mg/kg/d, p.o.)
*** ***
***
****
***
**
* p<0.05; *** p<0.001OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 69: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/69.jpg)
Bulbektómia
♦ A depresszió tünetei: irritabilitás, hiperaktivitás,csökkent kognitív funkciók,aggresszivitás,neurokémiai, neuroendokrin változások
♦ Mért parameterek: motoros aktivitás,tanulási és memóri9a paraméterektanulási és memóri9a paraméterek
♦ Antidepresszáns hatás: csökkent hiperaktivitásjavuló kognitív funkciókmegnövekedett habituáció új környezetben
♦ Hátránya: idıigényes validitását nem mindemki fogadja el
♦ KELLY et al (1997) The olfactory bulbectomized rats as model of depression: an update. Pharmacol.Ther. 74: 299-316
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 70: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/70.jpg)
Knock-out depresszió modellek
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 71: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/71.jpg)
Tanulási és memória modellek
♦ Klasszikus kondicionálás• Passzív elhárító tanulás
– Step through– Step down
• Aktív elhárító tanulás– One way– Two way– Two way
♦ Útvesztı modellek• Y-útvesztı• Morris vízi útvesztı• T-útvesztı• Nyolckarú labirintus
♦ Operáns kondícionálás• Skinner box
OKTATÁSI SEGÉDANYAG
![Page 72: L vaySzorong s s depresszi [Kompatibilit si m d])sotepedia.hu/_media/aok/targyak/preklin.levay-szorng... · 2018-06-13 · ♦Panic disorder ♦Post-traumatic stress disorder ♦Obsessive](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011812/5e2c995276797330a66c60a9/html5/thumbnails/72.jpg)
Köszönöm a figyelmetOKTATÁSI SEGÉDANYAG