Tóth Máté, PhD
MTA KOKI
Magatartás Neurobiológia Osztály
Korai stressz és sérülékenység
Korai stressz és sérülékenység
+ =
Biológiai dinamika folyamatos
kölcsöhatásban akörnyezettel
Pszichiátriai zavarok kialakulása:
örökölhetőség és környezet szerepe
Kiket érint?
Mikor van probléma?
Mismatch, mint probléma
(Schmidt, 2011)
Korai életkor, felkészülés az ÉLET-re
• Miért olyan különleges a korai életkor?
• Mélyreható, hosszútávú változások, hatások
azonban
• Nem egy kis felnőtt, nem egy kis felnőtt agy
Okok:
• Disztális ok (funkció): Evolúciós stratégia, funkció (lsd
mismatch)
• Proximális ok (mechanizmus): Éretlenség? Plaszticitás?
Neoténia, mint adaptív stratégia
• Elnyújtott ‚fiatalkor’, főleg idegrendszerileg
• „Nyitott” periódus a környezeti tényezőkre
• Egyre komplexebb feladatok, humán evolúció (Dunbar-féle
szociális agy hipotézis)
• Posztnatális hatások fontossága
Neoténia, mint adaptív stratégia
• Komplex feladatok megkívánják: környezetfüggő, flexibilis
fejlődés
• Behatásfüggően alakítja az idegrendszeri hálózatokat
• Optimalizálás a felnőttkorra
• Probléma?
Igen, ha mismatch van a korai és későbbi időszak között
Igen, ha túlzott mértékű
Hogyan jelenik ez meg az agyban?
Mechanizmusok: Plaszticitás
• Idegsejtek száma nagyobb, mint felnőttkorban
• ‚Neurális darwinizmus’: csak a szükséges maradhat
• Pályák, szinapszisok, kapcsolatok használattól függően
épülnek és eliminálódnak (pl. LTP)
(Gilmore et al., 2006)
(Giedd et al., 1999)
Növekvő agy
Növekvő konnektivitás
Elimináció ‚létszámban’
Hetrokronicitás: különböző régiók és
hálózatok eltérő időbeli érése
(Insel et al., 2010)
Skizofrénia:
Abnormális
kérgi fejlődés
Serdülőkori érés: inhibition-
interneuronális-network
Hogyan jelenik ez meg az agyban?
Mechanizmusok: Plaszticitás
Ok, de hogyan? Mi mediálja?
Környezet miként befolyásolja
mindezt?
1.szint:
Génexpresszió
Epigenetika
Genetika
Környezeti hatások Géneexpresszió:
Transzkriptóm
Proteom
Genetika
Környezeti hatások Géneexpresszió:
Transzkriptóm
Proteom
• Fejlődésbeni trajektóriák befolyásolása (pl):
1. Brain derived nerotrophic factor (BDNF)
2. Arborizáció/szinaptikus változások/Pruning
3. Network kiépülése, LTP, excitabilitás
Korai stressz és sérülékenység:
Genetikai és környezeti faktorok
+
Endogén vulnerabilitás + környezet:
Gén x Stressz
Endogén
vulnerabilitás +
környezet:
Gén x Stressz
(Wang et al., 2005)
Stresszor függő hatások
(Vyas et al., 2002)
Régió függő hatások
(Vyas et al., 2002)
Sejttípus függő hatások
(Vyas et al., 2002)
Kortikoszteron / CRF
(Ivy et al., 2010)
És ez valóban így megy?
• CRF szintje magas PTSD-ben és
• Gyermekkori traumát követően (évtizedekkel)
(Baker et al., 1999; Lee et al., 2005)
Funkcionális következmények
(Mitra et al., 2009)
Funkcionális következmények
emberben: fMRI
(Heim et al., 2013)
Emotional/sexual abuse
Főleg limbikus területek: PFC, hippocampus, amygdala
Funkcionális következmények
emberben: fMRI
(Dannlowski et al., 2012)
Korai stresszt követő hatások:
ok vagy következmény
Korai stresszt követő hatások:
ok vagy következmény
Korai stresszt követő hatások:
ok vagy következmény
(Toth et al., 2014)
Fejlődéskori szenzitivitás: hosszútávú
hatások
Fejlődéskori vulnerabilitás:
hosszútávú látens hatások
Males
*-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
Av
era
ge
z-s
co
reE
lkerü
lő m
ag
ata
rtás m
ért
éke
(Toth et al., 2015)
Stressz reaktivitás: „ott van sok zavarban,
de bonyolult”
Egy újabb péda: GR metiláció öngyilkosokban
(Gowan et al., 2009)
Családi halmozódás kérdése:
Transzgenerációs hatások
+
GR metiláció bántalmazott nők
gyerekeiben: transzgenerációs hatások
1. példa: prenatális hatások
(Radtke et al., 2011)
2. példa: Posztnatális hatások
Anyai magatartás és stressz reaktivitás
Anyai magatartás és stressz reaktivitás
(Weaver et al., 2004)
2. példa: Posztnatális hatások
Anyai magatartás és stressz reaktivitás
Nézd meg az anyját vedd el a lányát!
(Champagne, 2008)
Korai stressz transzgenerációs hatásai:
Apai és anyai „hetediziglen” Inzultus
(Franklin et al., 2010)
Korai stressz transzgenerációs hatásai:
Apai és anyai „hetediziglen”
(Mansuy, 2012)
Apai és anyai „hetediziglen”: csíravonal
epigenetikai programja
F1 sperm F2 brain
Holocaust túlélők
gyerekeinek kérdése:
Paternális hatások
(Bale et al., 2013)
Krónikus erős stressznek kitett apák sperma
miRNS változásai
9 kiválasztott miRNS rekapitulálja a paternális
stressz hatásokat
(Bale et al., 2015)
CRFR1 polimorfizmus
FKBP5 polimorfizmus
Endogén
vulnerabilitás +
környezet:
Gén x Stressz
Bántalmazás
(Bradley et al., 2008)
Szerotonin transzporter: short/long allél
(Caspi et al., 2003)
‚Cycle of violence’: MAOa gén polimorfizmus
(Caspi et al., 2003)
Összefoglalás
(Allélok, polimorfizmusok)
Monoaminerg aktivitás
5-HT transzporter
MAOa és COMT
Stressz rendszer
CRF és GR receptor
Plaszticitás
BDNF
Anyai hatások
Apai hatások
Korai stressz
Plaszticitás hosszútávú hatásai:
Használható-e visszafelé?
• Korai plaszticitás fogékonnyá teszi az idegrendszert
• Korai hatások hosszútávú hatással bírnak
• Terápia nehézségei, rezisztencia, visszaesés problémája
• Könnyebb-hatékonyabb kezelés fiatalkorban
• Re-wiring the brain?
Plaszticitás hosszútávú hatásai:
Használható-e visszafelé?
• Antidepresszáns selective serotonin reuptake blockers (SSRIs)
lassan és késleltetve hatnak
• Hogyan hatnak?
Köszönöm a figyelmet!
Kérdés?