Download - Kombinácia rádioterapie s cielenou liečbou
Odpoveď bunky na iradiáciuOdpoveď bunky na iradiáciu
• Akcelerovaná repopulácia
• Zrýchlená reparácia DNA – via Rad51, ...
• Spustenie EGFR signálnej kaskády– via TGF-α, ...
• Zastavenie bunkového cyklu – vysoký podiel buniek v S-fáze
• Protektívna stresová odpoveď nádoru
ATM/ATR kontrolaATM/ATR kontrola
Nature (2001) 410:766-767
•Zastavenie bunkového cyklu
•Apoptóza
•Reparácia DNA
Non-DNA targety v rádioterapiiNon-DNA targety v rádioterapii
• Bunková membrána a indukcia apoptózy (ceramid)• Medzistupne prenosu signálu• Kinázy a fosfatázy• Rozpoznanie a reparácia poškodenia DNA• Stabilita RNA• Transkripčný aparát• Apoptotické mechanizmy• Kontrolné body bunkového cyklu• Stabilita/degradácia proteínov• Iné organely (mitochondrie,...)• Intercelulárna komunikácia• Extracelulárne faktory (rastové faktory, cytokíny,...)• Inducibilné alebo prechodne exprimované fenotypy
Cielená liečba v radiačnej onkológiiCielená liečba v radiačnej onkológii
1. Inhibítory receptorových signálnych kaskád1. EGFR2. HER2/neu3. tyrozínkinázy
2. Inhibítory farnesyltransferázy3. Inhibítory angiogenézy 4. Inhibítory proteazómov5. Inhibítory COX-26. Hypoxické cytotoxíny7. Iné
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22
EGFR signálna kaskádaEGFR signálna kaskáda
NF-κB
EGF & EGFR – systém ovládania nádorového rastu
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22
Jak
Inhibítory EGFR signálnej kaskádyInhibítory EGFR signálnej kaskády
imunotoxín
Antisense oligonukleotidy
Kompetitívne ATP-blokátory
Inhibítory EGFR-kaskádyInhibítory EGFR-kaskády
• Monoklonálne protilátky proti externej doméne receptora– C225 (cetuximab), ABX-EGF, EMD72000
• Inhibítory EGFR tyrozín-kinázy (tyrfostíny, malé molekuly)– ZD1839 (gefitinib), OSI-774 (erlotinib), CI-1033 (ireverzibilný
multikinázový inhibítor), EKB-569, GW572016 (lapatinib)• Génové manipulácie
– Antisense oligonukleotidy (inhibícia expresie EGFR), overexpresia dominantne negatívneho mutantného EGFR-CD533 (tvorí nefunkčné heterodiméry s wt EGFR)
• Iné manipulácie EGFR– vakcinácia, imunokonjugácia Mab s rádioizotopom alebo
cytotoxínom
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22
Inhibícia EGFR-kaskády + RTInhibícia EGFR-kaskády + RT
• Ovplyvnenie kinetiky bunkového cyklu • Blokáda rastu buniek • Posilnenie RT-indukovanej apoptózy
• Blokáda RT-indukovanej aktivácie EGFR-kaskády via TGF-α
• Oslabenie RT-indukovanej expresie Rad51 – blokáda reparácie DNA
• Modulácia rádiosenzitivity in vitro• Zníženie expresie PCNA a p-EGFR in
vivo• Inhibícia angiogenézy
• Redukcia nádorovej hypoxie • Oslabenie účinku génu Egr-1, IL-1ß a
chemokínu CXCL1 indukovaných RT
Cancer Res 2005; 65: (8). April 15, 2005
+-
Princípom aplikácie inhibítorov EGFR pri frakcionovanej RT je
skôr inhibícia proliferácie než rádiosenzibilizačný efekt
Cetuximab Cetuximab + R+ RTT
• R. 2000 – Bonner et al. – cetuximab + 3 Gy = zníženie bunkovej proliferácie.
• R. 2006 – Bonner et al. - multicentrická randomizovaná štúdia fázy III cetuximab + RT vs samotná RT ako definitívna liečba lokálne pokročilého SCCHN (IMCL - 9815).
• 213 pts v ramene RT vs. 211 pts v ramene RT + cetuximab q1w.
• 7-8 týždňová RT
• V ramene s cetuximabom, 400 mg/m2 týždeň pred RT, potom 250 mg/m2 simultánne s RT.
J Clin Oncol 2000, 18(Suppl):47s-53s ; N Engl J Med 2006, 354:567-578
Cetuximab Cetuximab + R+ RTT (IMCL – 9815) (IMCL – 9815) ERBITUX + RT
(n=211) RT
(n=213) Hazard Ratio
(95% Cl) Stratified Log-rank p-
value
Lokoregionálna kontrola
medián trvania 24.4 mes 14.9 mes 0.68 (0.52-0.89) 0.005
Prežívanie bez progresie
medián trvania 17.1 mes 12.4 mes 0.7 (0.54-0.9) 0.006
Celkové prežívanie
medián prežívania 49.0 mes 29.3 mes 0.74 (0.57-0.97) 0.03
N Engl J Med 2006, 354:567-578
Expert interview• Over the past 10 to 15 years, several clinical trials have compared
platinum-based chemoradiotherapy with RT alone. The percentage improvement in survival with the addition of chemotherapy was 15% to 30%. In solid tumor oncology, such a dramatic improvement is rare, so this really justifies our use of concurrent chemoradiation therapy as the standard of care for locally advanced disease. Now, we have a new potential standard -- cetuximab plus RT, which may further improve response rates.
• In future studies of cetuximab, researchers must evaluate how to integrate cetuximab with the standard paradigm of chemoradiation. This is an area of ongoing research and a very exciting area. We hope we can improve survival rates by another 10% to 25%. Although head and neck cancer is much less common than other cancers, we have been fortunate in that great strides have already been made toward improving response and survival rates.
Corey Langer, MD, Medical Director, Thoracic Oncology, at the Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, Pennsylvania
http://www.medscape.com/viewarticle/541630
HER-2 (erbB2)HER-2 (erbB2)
• Overexpresia u 25-30% nádorov prsníka
• Úloha v promócii tumorigenézy nemalígnych buniek
• Korelácia s mierou lokálnych i vzdialených relapsov a OS• Trastuzumab
• Synergický efekt s RT• In vitro aj in vivo potvrdené zlepšenie cytotoxického efektu RT +
trastuzumab na mamárne bunky s overexpresiou HER-2• In vitro tlmenie RT indukovanej reparácie DNA• Redukuje počet buniek v S-fáze – krátky čas na reparáciu DNA
• Lapatinib – selektívny duálny inhibítor tyrozínkináz EGFR a HER-2
Gefitinib + RTGefitinib + RT
• Zastavenie bunkového cyklu vo fáze G0/G1 – zvýšením regulátora p21, p27 a Bax– obmedzením Bcl-2, Akt-fosforylácie a DNA-PK
• Zvýšenie rádiosenzitivity – moduláciou reparácie DNA, – zvýšením RT-indukovanej apoptózy – inhibíciou nádorovej angiogenézy.
• V kombinácii s RT zlepšenie RR u NSCLC, SCCHN a i.– Fáza I/II – lokálne pokročilý SCCHN:
• CHT+gef itinib→ CRT+gefitinib • RR 85%, 1yPFS 68%, 1yOS 86%
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22; Cancer Res 2002; 62, 4300-6
Erlotinib + RTErlotinib + RT
• Akumulácia buniek vo fázach G1 a G2 a nesignifikantná redukcia počtu buniek v S-fáze - synchronizácia
• Potenciácia apoptózy, inhibícia RT-indukovanej aktivácie EGFR, zmiernenie radiáciou indukovanej expresie Rad51 (interferencia s reparáciou DNA), modulácia rádiosenzitivity (útlm prežívania klonogénnych buniek)
• Vyše 100 génov je exprimovaných po RT a následne revertovaných erlotinibom – rozličné onkogénne procesy
• Ovplyvňuje aj cytokíny a rôzne štrukturálne a adhézne proteíny
Cancer Res 2005; 65: (8). April 15, 2005
Schéma CR
Fáza I (Savvides et al.) RT + docetaxel + erlotinib 15 z 18 pts.
Fáza I (Herchenhorn et al.) RT + cDDP + erlotinib 11 z 13 pts.
Inhibítory signálnych kaskád + RTInhibítory signálnych kaskád + RTŠtúdia ID protokolu EGFR - I Stav Poznámky
Fáza III RTOG-0522 Cetuximab aktívna RT + cDDP +/- C225 u SCCHN
Fáza II ECOG-E3303 Cetuximab neaktívna RT + cDDP + C225, potom samotný C225 u SCCHN
Fáza II RTOG-0234 Cetuximab aktívna Operácia a následná adjuvantná CRT (cDDP vs. Docetaxel) + C225
Fáza II NCT00140556 Erlotinib aktívna CRTx + erlotinib + bevacizumab
Fáza II NCT00226239 Cetuximab aktívna Indukčná CTx (docetaxel/cDDP) + C225, potom konkomitantná CRTx (cDDP) + C225
Fáza II NCT00193284 Gefitinib aktívna Indukčná CTx (docetaxel/CBDCA/5FU) + gefitinib, potom RTx + gefitinib +/- docetaxel
Fáza III RTOG 0320 Erlotinib aktívna RT +/- Temozolomide alebo Erlotinib u NSCLC a mozgových mts
Fáza I/II RTOG 0524 Trastuzumab aktívna RT+Paclitaxel +/- Trastuzumab po TURB u invazívneho tumoru moč. mechúra
Fáza I SWOG-S0429 Cetuximab aktívna RT + Docetaxel + Cetuximab u NSCLC
Fáza II ECOG-E2204 Cetuximab aktívna Bevacizumab/C225 + Gemcitabine + CRT(capecitabine) u kompletne resekovaného karcinómu pankreasu
Fáza II NCT00039494 Erlotinib aktívna RT + erlotinib+ temozolomid u glioblastoma multiforme
Fáza I GOG 9918 Cetuximab aktívna RT + C225 + cDDP u cervikálneho karcinómu
http://www.ro-journal.com/content/1/1/11
Ostatné TK-I+ RT
• Multikinázové inhibítory– Imatinib (Bcr-Abl, c-kit, PDGF-R)– Sorafenib (RAF, VEGF-R, PDGF-R, KIT, FLT-3, RET)– Sunitinib (VEGF-R, c-kit, flt3, PGDF-R)
PBTC-006, NCT00021229 - Phase I/II Study of Imatinib Mesylate With or Without Radiotherapy in Children With Newly Diagnosed Poor Prognosis Brainstem Glioma or Recurrent High-Grade Intracranial Glioma (Phase I, strata I and IIA closed to accrual as of 5/10/04.)
J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006 24: 13125
InhibítoryInhibítory farnesyltransferázyfarnesyltransferázy
• Aktivácia Ras je asociovaná s rádiorezistenciou
• Amplifikačný efekt PI3K kaskády
• Terapie inhibujúce funkciu Ras pôsobia rádiosenzibilizačne (FTI, GGTI)
• FTI (L-778-123) vykázal v štúdii fázy I u nádorov H&N a NSCLC vysoký RR pri miernej toxicite
Int J Rad Oncol Biol Phys, 2001(49)-2,319–326; J Nucl Med 2006; 46(1): S187-190
InhibítoryInhibítory farnesyltransferázy + RTfarnesyltransferázy + RT
UPCC-20203 A Phase I Trial of the Farnesyltransferase Inhibitor, R115777 (tipifarnib) and Radiotherapy in Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer
03-C-0189Phase I Trial of R115777 with Radiation Therapy in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme
UPCC-NCI-5150A Phase I Trial of Farnesyltransferase Inhibitor, R115777 (tipifarnib) and Radiotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer
Relf et al., Cancer Research, 57:953, 1997
bFGF bFGF
VEGF
bFGF
VEGF
PDGF
bFGF
VEGF
PDGFIL-8
AngiogenézaAngiogenéza
RT → stresová reakcia → up-regulácia VEGF → signálna os PI3K/Akt → prežívanie endoteliálnych buniek a tvorba neovaskulatúry
Angiogenéza a žiarenieAngiogenéza a žiarenie
Mechanizmus účinku inhibítorov Mechanizmus účinku inhibítorov angiogenézyangiogenézyKategória Účinok Lieky
Priama inhibícia angiogenézy
Inhibícia rastu endoteliálnych buniek Endostatín, EMD121974, TNP-470, Squalamin
Spustenie apoptózy endoteliálnych buniek Combretastatin 4
Spustenie deštrukcie proliferujúcich endoteliálnych buniek interakciou s
integrínomMedi-522
Blokáda signálnej kaskády angiogenézy
Inhibícia produkcie bFGF a VEGF Interferon-alfa, celecoxib
Blokáda väzby na receptorAnti-VEGF protilátky (bevacizumab), SU5416, SU6668, PTK787/ZK22584
(vatalanib)
Blokáda degradácie extracelulárnej matrix
Inhibícia aktivity MMPs Marimistat, AG3340, COL-3, Neovastat, BMS-275291
Nešpecifický mechanizmus účinku
Inhibícia vychytávania kalcia CAI
Up-regulácia IFN-γ a IP-10 Interleukin-12
Neznámy IM862
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22
Mechanizmy rádiosenzibilizácie Mechanizmy rádiosenzibilizácie antiangiogénnou liečbouantiangiogénnou liečbou
ANTIANGIOGENÉZA
(efekt na zásobenie kyslíkom)
Inhibícia novotvorby ciev
↓
redukcia denzity ciev
↓ reorganizácia ciev
↓
zvýšená perfúzia/znížený IFP
↓
zlepšenie oxygenácie
ANTIANGIOGENÉZA
(efekt na signálne kaskády)
Inhibícia protektívnych rastových faktorov a ich
receptorov v nádorových a endoteliálnych bunkách
(VEGF, Survivin, Bcl-2)
↓
Apoptóza nádorových a endoteliálnych buniek
Zvýšená rádiosenzitivita
ANTIVASKULARIZÁCIA
Kolaps mikrotubulov endoteliálnych buniek
↓
Uzáver ciev
↓ centrálna nekróza tumoru
↓
Zvýšený tok krvi do zvyšného viabilného dobre
oxygenovaného nádorového tkaniva
Inhibítory angiogenézy + RTInhibítory angiogenézy + RT
• „Pokusy kombinovať antiangiogénnu terapiu s RT priniesli nekonzistentné výsledky: niektoré experimentálne štúdie preukázali aditívny efekt na spomalenie nádorového rastu, iné mali ešte väčší, synergický efekt (Teicher et al., 1995; Mauceri et al., 1998; Lee et al., 2000; Kozin et al., 2001; Wachsberger et al., 2003), a jedna štúdia ukázala horšiu liečebnú odpoveď (Murata et al., 1997).“
Frank Winkler, et al. CANCER CELL : DECEMBER 2004 ,6:553
RTOG-0330 A Pilot Phase II Study of Pre-Operative Radiation Therapy and Thalidomide (IND 48832; NSC 66847) for Low Grade Primary Soft Tissue Sarcoma or Pre-Operative MAID/Thalidomide/Radiation Therapy for High/Intermediate Grade Primary Soft Tissue Sarcoma of the Extremity or Body Wall
E1506 Phase II Trial of Bevacizumab in Combination with Cisplatin/Etoposide and Twice Daily Radiation for Patients with Limited-Stage Small Cell Lung Cancer
ECOG-E2204
CALGB-ECOG-E2204
An Intergroup Randomized Phase II Study of Bevacizumab (NSC 704865) or Cetuximab (NSC 714692) in Combination with Gemcitabine and in Combination with Chemoradiation (Capecitabine and Radiation) in Patients with Completely-Resected Pancreatic Carcinoma
RTOG-0411 A Phase II Study of Bevacizumab with Concurrent Capecitabine and Radiation Followed by Maintenance Gemcitabine and Bevacizumab For Locally Advanced Pancreatic Cancer
Molekulárne targety proteazómových Molekulárne targety proteazómových inhibítorovinhibítorov
Target Následok inhibície proteazómov
Príspevok k protinádorovému účinku
NFκBStabilizácia IκB, ktorý inhibuje translokáciu NFκB v jadre
Zníženie NFκB-dependentnej transkripcie génov dôležitých pre bunkové prežívanie, proliferáciu, invazivitu a metastázovanie a angiogenézu
p53 Akumulácia proteínu p53Zvýšenie p53-dependentnej transkripcie inhibítorov bunkového cyklu (p21) a proapoptotických faktorov (Bax)
p21 a p27Akumulácia p21 a p27 a zvýšená transkripcia p21 cestou akumulácie p53
Indukcia zastavenia bunkového cyklu vo fáze G1/S a apoptóza
BaxAkumulácia Bax inhibíciou jeho proteazómovej degradácie a zvýšením p53-mediovanej transkripcie
Zvýšenie interakcie Bax s Bcl-2 a Bcl-xL a tým umožnenie uvolnenia mitochondriálneho cytochrómu c a apoptóza
P44/42MAPKTranskripčná aktivácia MKP-1 fosfatázy vedúca k defosforylácii a inaktivácii p44/42
Down-regulácia p44/42-dependentnej proliferácie a signálov prežívania a možno aj angiogenézy
tBid Akumulácia tBidtBid indukuje zmeny konformácie Bak, čím sa zvyšuje uvolňovanie mitochondriálneho cytochrómu c
Smac/Diablo Akumulácia Smac/diabloSmac a Diablo sa viažu a inhibujú proteíny rodiny XIAP
Biomed Imaging Interv J 2006; 2(1):e22
Inhibítory proteazómovInhibítory proteazómov
NCI-01-C-0104H A Phase I Study of Concomitant Therapy with Proteasome Inhibitor PS-341 (bortezomib) and Radiation in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
Inhibítory COX-2Inhibítory COX-2
Inhibítory COX-2 zvyšujú deštrukciu nádorových buniek posilnením RT-
indukovanej apoptózy, blokádou bunkových reparačných mechanizmov
a inhibíciou angiogenézy.
Davis et al. Am J Clin Oncol. 2003;26:S58-S61
• Tkanivo • Expresia COX-2
• Oblička • Macula densa (juxtaglomerulárny aparát), Vzostupné ramienko, Henleova kľučka
• Mozog • Pericyty a kortikálne excitačné neuróny
• Ženský genitál
• Ováriá a uterus
• GIT • Črevný epitel a žalúdočné vredy
• Tumory • Močový mechúr, prsník, cevix, kolorektálny karcinóm, endometrium, pažerák, žalúdok, gliómy, HCC, pľúca, ováriá, pankreas, prostata, koža, SCC.
Inhibítory COXInhibítory COX
Neselektívne Mierne selektívne Selektívne
Aspirin Etodolac Celecoxib
Diclofenac Meloxicam Rofecoxib
Fenoprofen Valdecoxib
Ibuprofen Etoricoxiba
Indomethacin Parecoxiba
Ketorolac Tiracoxiba
Ketoprofen
Nabumetone
Naproxen
Oxaproxin
Piroxicam
Tolmentin
Celecoxib + RTCelecoxib + RT
2003-0352 A PHASE I: CPT-11 AND CELECOXIB WITH RADIATION THERAPY FOR PATIENTS WITH UNRESECTABLE NSCLC
3304C Phase II Study of the Combination of Oxaliplatin, Capecitabine, and Celecoxib With Concurrent Radiation for Rectal Cancer
DFCI-00302 Phase II Study Of Temozolomide, Thalidomide And Celecoxib In Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme In The Post-Radiation Setting
NABTT-2100
A Pharmacokinetic Study of the Interaction Between Celecoxib and Anticonvulsant Drugs in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme Undergoing RT
NCCTG-N0346
A Phase II Trial Of Celecoxib (Celebrex®) And Capecitabine (Xeloda®) Combined With Pelvic Irradiation As Neoadjuvant Treatment Of Stage II or III Adenocarcinoma Of The Rectum
VICC-GI-0173
Phase II Pilot Study of Pre-Operative Celecoxib (Celebrex) in Combination with Prolonged Venous Infusion 5FU and Radiation Therapy for Patients with Stage II/III Resectable Rectal Cancer
NCI Phase I-II study of external beam radiation therapy and brachytherapy concurrently with celecoxib, 5-FU, and cisplatin in patients with locally advanced cervical cancer
Hypoxické cytotoxíny
• pO2 = 5-10 mmHg• Lieky sú selektívne toxické
len pre hypoxické tkanivá• Obchádza sa rezistencia
hypoxických buniek na bežné cytostatiká
• Tirapazamin• Liečba nebude fungovať
samostatne, len v kombinácii s RT alebo CHT
Int J Rad Oncol Biol Phys, 2001(49)-2,319–326
GOG-0219 - A Phase III, Randomized Trial of Weekly Cisplatin and Radiation Versus Cisplatin and Tirapazamine and Radiation in Stage IB2, IIA, IIIB and IVA Cervical Carcinoma Limited to the Pelvis
Ďalšie možnosti cielenej liečbyĎalšie možnosti cielenej liečby
• Talidomid, Lenolinamide – Imunomodulátory, možný účinok na angiogenézu
• Inhibítory histón-deacetylázy (HDAC) – Alterácia génovej expresie
• Inhibítory HSP90 – CCT0180159, VER-49009– Spôsobujú depléciu mnohých kináz (c-RAF-1, PKB/Akt, CDK4) a p53
• Inhibítory CDK – R-roscovitine (CYC202)– Úloha v kontrole bunkového cyklu, indukcia apoptózy– Skúša sa u karcinómu prsníka a gliómov
• Inhibítory PI3K – Blokáda proliferácie, prežívania, mobility, angiogenézy– Skúšajú sa u buniek gliómov a prostaty
• Inhibítory mTOR - Temsirolimus– Inhibícia regulácie rastu, diferenciácie a prežívania nádorových buniek– Skúša sa u glioblastoma multiforme
Perspektívy kombinácii RT a cielenej Perspektívy kombinácii RT a cielenej liečbyliečby
• Účinnosť cielenej liečby závisí od „kľúčovosti“ jej targetu. Potrebná je inhibícia viacerých targetov.
• Kombinácia s cytotoxickou liečbou sa stáva viac selektívnou na nádorové bunky.
• Cielená terapia dokázala redukovať liečebnú toxicitu a zlepšila terapeutické výsledky u mnohých druhov rakoviny.
• Avšak benefit cielenej liečby je obmedzený na pacientov s určitou molekulárnou léziou – preto individualizovaná analýza tumoru dokáže v niektorých prípadoch predikovať odpoveď (individuálny molekulárny profil)