Download - Jurnal Sle
1
Terapi Sistemik Lupus Eritematous:
Kemajuan Baru pada Target Terapi
Abstrak
Pengobatan untuk sistemik lupus eritematosus (SLE) secara tradisional telah dibatasi
luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid menjadi pusat untuk perawatan.
Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif
dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah
belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan
Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE.
Strategi penargetan pada sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-
α, juga menjadi cakrawala baru. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory
menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya inhibitor molekul kecil
yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau strategi saat ini untuk pengobatan SLE,
dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan
membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan
terapi masa depan.
Pndahuluan
Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalam pengobatan sistemik lupus
eritematosus (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE
telah diobati dengan agen imunosupresif spectrum luas, dengan berbagai tingkat
keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang
baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang telah diperuntukkan lebih dari
50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang
patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah
menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima pengobatan
standar. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur
pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE.
Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE
dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga
akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar
dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan.
2
Terapi imunosupresif saat ini
Kortikosteroid
Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif spektrum luas, dengan kemampuan
untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin
dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat
proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta makrofag. Efek
glukokortikoid pada sel imun yang dimediasi melalui beragam mekanisme yang telah diteliti
dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid
represi terhadap upregulation gen oleh NF- ĸB, mediator utama dari inflamasi.
Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi
jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan
hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam
pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis,
efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi,
diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat
immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi
oportunistik tidak boleh diremehkan.
Antimalaria
Seperti kortikosteroid, obat antimalaria telah lama digunakan untuk pengobatan SLE
meskipun masih terbatas pemahaman mekanisme kerjanya. Klorokuin dan
hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Keduanya
diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, melalui penghambatan pengasaman
lisosom. Ini juga dapat menjelaskan penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen
hydroxychloroquine dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam
menanggapi antigen.
Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi penyakit flares dan menunda
akrual dari penyakit autoimun pada pasien dengan. Beberapa studi sebelumnya telah
menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data
terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat
menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal. Meskipun
hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ
utama dalam lupus, ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. Toksisitas
3
tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan
kardiomiopati, dan bahkan lebih jarang, retina toxicity.13
Cyclophosphamide
Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan
karena itu sangat imunosupresif. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun
yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Cyclophosphamide sampai saat ini telah
menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Umumnya sediaan yang
digunakan berdasarkan protokol IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan
steroids. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan.
Dalam jangka pendek, siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk
Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan
toksisitas kandung kemih. Jangka panjang, siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan
ovarium prematur, infertilitas, dan peningkatan risiko keganasan. efek samping Reproduksi
yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif, dan usia dari pasien pada awal
treatment.
Mycophenolate mofetil (MMF)
Karena toksisitas yang terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak digunakan
sebagai terapi maintenance untuk SLE. Mycophenolate mofetil (MMF), penghambat sintesis
DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal telah
semakin banyak digunakan untuk SLE sedang dan berat. Efeknya dimediasi oleh
penghambatan T dan B limfosit proliferasi. Sebuah uji coba penelitian acak dengan
controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih dari siklofosfamid
bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. Studi evaluasi lain penggunaan
MMF, azathioprine, dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid
menunjukkan tingkat ketahanan hidup yang lebih baik danbebas dan efek samping lebih
sedikit dengan MMF atau azathioprine daripada siklofosfamid. Namun, sebuah studi
internasional yang lebih besar, terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan obat atau efek
samping.22,23 Analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat
tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika.
4
MMF umumnya ditoleransi dengan baik, dengan mual, perut kram, dan diare yang
paling umum sebagai efek samping. Leukopenia juga telah dijelaskan sebagai efek samping.
Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian; pada pasien transplantasi pada
imunosupresif gabungan agen, penggunaan ofMMF mungkin meningkatkan risiko
sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimen lainnya.
Azathioprine
Azathioprine, analog purin, yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya,
mercaptopurine 6- (6-MP). Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi
limfosit, keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. Dalam sel-
sel hematopoietik, 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase
(TPMT). Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat
menyebabkan meningkatkan toksisitas, termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity.
Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk
lupus proliferative nephritis.27 Namun, azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan
alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid.
Methotrexate
Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas
deaminase adenosin. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi
kulit dari SLE. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan Sindrom Sjogren atau
fitur pada pasien SLE. Efek keseluruhan methotrexate pada aktivitas penyakit SLE
tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. Kebisaan
dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis), kerusakan, paru,
myelosupresi, dan, yang sangat jarang, ruam fotosensitif.31 Penyakit organ berhubungan
dengan toksisitas metotreksat, oleh karena itu, memiliki potensi untuk menjadi bingung untuk
dibedakan dengan aktivitas penyakit SLE.
Transplantasi Hematopoietic stem cell
Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau
alogenik transplantasi sel induk (HSCT) telah berhasil diuji anekdot untuk pasien lupus yang
berat dan penyakit autoimun lainnya. Ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi
"pengaturan ulang" dari sistem kekebalan tubuh, penelitian melaporkan normalisasi dari
repertoar sel T, pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif, dan perbaikan serologis
5
marker pada penyakit. Namun, risiko kematian pada transplantasi tetap member perhatian
serius.
Strategi sel B target
SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. Studi retrospektif
telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan
manifestasi klinis, pada banyak kasus beberapa tahun . Namun, hanya beberapa dari
autoantibodies telah terbukti berperan langsung pada patogenesis. Hilangnya toleransi pada
beberapa tingkat menyebabkan terlalu aktif respon sel B. Tidak benar pembebasan apoptosis
kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. Hal ini
dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh sel T. Sejumlah
strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut menjadi terlalu aktif.
Deplesi sel B
Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20, marker
sel B matur. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B, penetrasi efek
ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Rituximab
awalnya dikembangkan untuk pengobatan nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian
penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia limfositik
kronis. Pada tahun 2006, FDA member persetujuan untuk penggunaan rituximab untuk
mengobati rheumatoid arthritis, persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk
pengobatan ANCA terkait vaskulitis. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada banyak
pengobatan penyakit autoimun lainnya, termasuk idiopatik/immune-mediated
thrombocytopenic purpura (ITP), anemia autoimun hemolitik, multiple sclerosis, pemphigus
vulgaris, dan Sjogren syndrome.
CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel, dan karena sel-sel plasma tidak langsung
habis dengan terapi rituximab, efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan
variabel. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal
dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi.
Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan,
makrofag, neutrofil dan dari ginjal dan organ target lainnya, deplesi sel B yang cepat juga
akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin.
Studi rituximab pada SLE sangat menjanjikan. Sebuah tinjauan juga menunjukkan
respon yang signifikan dan peningkatan serologi marker. Sayangnya, dua penelitian besar
6
secara acak, double-blinded fase II / III menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab
disbanding dengan terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints.
Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada
pasien yang diobati dengan rituximab. Meskipun hasil keseluruhan mengecewakan, kedua
studi tersebut tercatat memiliki kekurangan desain signifikan yang membatasi penerapannya.
Selain itu, strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid, terutama pada pasien
dengan lupus sedang hingga berat, mungkin masih memiliki manfaat. Meskipun biasanya
ditoleransi dengan baik, efek merugikan yang berkaitan dengan rituximab termasuk reaksi
infus yang berat, termasuk yang berhubungan dengan antibodi antichimeric manusia
(HACA). Rituximab, seperti terapi imunosupresif lainnya, adalah berhubungan dengan
laporan multifokal progresif leukoencephalopathy, virus ensefalitis sebuah virus yang jarang
tapi fatal.
Evaluasi lain antibodi anti-CD20, ocrelizumab, dihentikan sebelum waktunya karena
peningkatan pada infeksi yang serius. Strategi B sel-depleting lain termasuk antibodi yang
diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa), CD19 (diekspresikan seluruh
pengembangan sel B dari pro-B precursor untuk sel B dewasa), dan terapi plasma sel-
depleting. Epratuzumab, antibodi monoklonal anti-CD22, juga memiliki efek penghambatan
pada sinyal sel B dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE.
Aktivasi sitokin sel B
Aktivasi sel B dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE.
Stimulator sitokin limfosit B (BLyS), juga dikenal sebagai B cell activating factor dari
keluarga TNF (Baff), adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan sinyal yang
diperlukan untuk pematangan sel B, kelangsungan hidup, dan produksi immunoglobulin.
Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan
effectorTcells.Asecond reseptor, Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor),
dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi rekombinasi.
APRIL (proliferasi suatu inducing ligand), sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff,
juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) . Kedua BLyS / Baff
dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA), meskipun
afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. Mutasi Taci telah dikaitkan dengan
variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas. Beberapa kondisi
7
telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS/Baff, termasuk penyakit autoimun
seperti lupus, penyakit alergi, dan beberapa infeksi.
Belimumab, antibodi monoklonal sepenuhnya melawan Baff, telah disetujui untuk
mengobati SLE didasarkan pada dua penelitian terkontrol secara acak, BLISS 52 dan BLISS
76. Dalam BLISS 52, lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang
batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo, dan ada flare lebih
sedikit pada kelompok yang diobati ddengan belimumab. BLISS 76 menunjukkan manfaat
serupa di 52 minggu, walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak terlalu bermakna. Manfaat
ini hilang pada 76 minggu. Khususnya, pasien dengan lupus nefritis aktif yang berat atau
lupus SSP yang dikeluarkan dari kedua percobaan. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua
pasien, termasuk kelompok pembanding plasebo, menerima penekanan latar belakang agresif
kekebalan dan, oleh karena itu, tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah
menutupi beberapa efek obat. Belimumab diterima dengan baik pada kedua percobaan.
Sinyal BLyS / Baff juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. Atacicept
adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari
IgG manusia. Seperti APRIL sinyal melalui Taci, atacicept bisa memberikan manfaat
tambahan atas belimumab. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE menunjukkan
bukti, dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig). Tahap II / III sedang berlangsung.
Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang
melekat pada bagian FcIgG. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan.
8
Tolerogens sel B
Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. Edratide
adalah peptida sintetik yang mengikat komplementaritas tersebut untuk menentukan
antibodianti-DNA. Pada model tikus, peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi
toleransi tikus dengan anti-DNA antibodi. Sebuah studi kecil pada sembilan pasien SLE
menunjukkan peningkatan marker serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan
edratide. Namun, Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan
26 minggu. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat
double-stranded oligonukleotida yang mengikat antibodi anti-double strand DNA (dsDNA).
Senyawa ini juga cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA,
merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. Karena itu, diharapkan bahwa abetimus
akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen." Studi pada manusia menunjukkan bahwa
abetimus menurunkan titer antibodi anti-dsDNA pada pasien SLE. Tahap III uji coba
terkontrol secara acak menunjukkan sedikit penyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan
aktivitas pada kelompok yang menerima abetimus, sayangnya, titik akhir primer (waktu tenal
flare) tidak bertemu. Sebuah studi lebih lanjut yang besar dihentikan karena kurang jelasnya
efektivitas.
Modulasi reseptor Fcγ
Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. Sebagian besar
mengaktifkan fungsi, namun sinyal Fcɣ RIIB melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif
hambat (ITIM) dan karenanya memiliki efek hambat ketika terikat kekebalan-complexed
IgG. Fcɣ RIIB diekspresikan pada sel B, makrofag, granulosit, dan sel dendritik.
polimorfisme dalam Fcɣ RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Efek dari anti-
inflamasi intravena imunoglobulin (Iv1gb), digunakan untuk mengobati beragam kondisi
autoimun, dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fcɣ RIIB. Target Fcɣ RIIB langsung
melalui antibodi monoklonal, reseptor silang, dan teknik lainnya telah diusulkan untuk
pengobatan keganasan sel B; pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan autoimun.
Terapi yang diarahkan pada sitokin
Interleukin 6
Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi yang disekresikan oleh sel T aktif,
monosit, sel endotel, dan fibroblas. IL-6 yang memainkan berbagai peran dalam kedua sistem
imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan dan membedakan efek
9
pada sel B dan T. Level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi
dengan aktivitas penyakit. IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien
dengan SLE. Tocilizumab adalah antibodi monoklonal manusia yang diarahkan pada reseptor
IL-6 tocilizumab telah mendapat persetujuan FDA sebagai pengobatan rheumatoid arthritis
pada tahun 2010. Fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan peningkatan
signifikan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien, meskipun efek samping yang sering
terjadi adalah neutropenia.
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Infliximab adalah antibodi monoklonal yang diarahkan pada tumor necrosis factor
(TNF-α), sitokin proinflamasi lain. Perkembangan infliximab dan agen anti-TNF lain telah
memiliki dampak signifikan pada pengobatan rheumatoid arthritis. Seperti pada beberapa
pasien SLE, telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-α, strategi ini juga telah dicoba
dengan sukses pada pasien lupus. Namun, fase II / III percobaan dihentikan sebelum
waktunya. Infliximab diakui sebagai fenomena obat yang menginduksi lupusi, yang secara
lanjut membatasi antusiasme pada pendekatan ini.
Interleukin 10
IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit.
Peran IL-10 pada SLE belum diketahui secara pasti: meskipun kemampuannya untuk
menekan aktivasi sel T dan produksi sitokin, IL-10 juga mempromosikan Ig class switching
dan sekresi antibodi. Peningkatan level IL-10 ditemukan pada pasien dengan SLE dan anti-
IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam studi kecil enam
patients.
Interleukin 17 dan 23
IL-17 yang disekresikan oleh sel T memiliki peran patogenik pada sejumlah penyakit
autoimun, termasuk SLE, multiple sclerosis, dan psoriasis. sel Th17, subset dari populasi sel
T helper, adalah produsen utama dari IL-17, meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah
dilaporkan mensekresi IL-17. Produksi IL-17 di jaringan perifer berfungsi sebagai sinyal
inflamasi lokal, mendorong rekrutmen dan aktivasi efektor sel imun lainnya Sebagai contoh,
sel yang mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis.
tingkat serum IL-17 juga meningkat pada patients SLE.77 Peran patogenik IL-17 di SLE
diduung pada penelitian tikus dengan lupus.78, 79 Meskipun terapi anti-IL-17 belum diteliti
10
pada pasien dengan SLE, sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk
pengobatan psoriasis, arthritis, dan uveitis. IL-23, sebuah sitokin penting untuk diferensiasi
dan proliferasi sel Th17, telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. Ustekinumab, suatu
monoclonal antibodi terhadap IL-23, menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam
percobaan singkat pasien dengan psoriasis.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk
pengobatan SLE, hal ini masih harus dilihat.
Interferon-α
Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis interferon (IFN) I pada
pasien dengan SLE. berdasarkan ekspresi gen array yng menunjukkan upregulation IFN-
diinduksi gen.82 Hal ini yang telah disebut "interferon signature." Level IFN juga lebih tinggi
pada pasien dengan SLE .83,84 Produksi IFN yang berlebihan terutama disebabkan stimulasi
sel TLR dendritik plasmacytoid; konsekuensi kelebihan ini meliputi meningkatnya aktivasi
limfosit dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. Neutrofil pada pasien
SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis," bentuk yang berbeda dari kematian sel,
melepaskan material inti yang merangsang sel plasmacytoid dendritik untuk menghasilkan
IFN. Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa IFN signature pasien lupus dapat
dimodifikasi oleh anti-IFN-α monoklonal antibody.86 Fase II dari studi ini sedang
berlangsung.
Costimulation
Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial. Selain sel sitokin,
aktivasi stimulasi sel B membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. CD4 +
dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengekspresikan CD40L yang lebih tinggi; sel B dari
pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk stimulasi CD40: CD40L.87, 88 Sebuah studi awal
antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima pasien SLE menunjukkan penurunan IgG dan
anti-DNA antibodi segera setelah pengobatan.89 Gangguan interaksi dari CD40: CD40L juga
menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP, 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif
nephritis.91 Namun, studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan
kejadian tromboemboli. Alasannya, untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi
mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40L yang mengandung kompleks
imun.92 Studi tahap II antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang
menguntungkan dan tidak memenuhi point utamanya.
11
Kostimulasi interaksi melalui CD28 pada sel T dengan B7 diekspresikan pada sel B
merupakan jalur aktivasi penting lainnya (Gambar 2). limfosit T sitotoksik antigen-4 (CTLA-
4), diekspresikan pada pengaturan Sel T dan sel T aktif lainnya, adalah suatu homolog dari
CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri.
Abatacept, protein fusi dari CTLA-4 domain ekstraseluler dengan bagian Fc dari Ig,
mengambil manfaat dari afinitas ini dengan mengganggu interaksi CD28;B7 sehingga
menghambat aktivasi sel B dan sel T. Abatacept telah disetujui FDA untuk pengobatan
rheumatoid arthritis. Studi Abatacept fase IIb terakhir pada pasien dengan SLE yang tidak
mengancam jiwa menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius, lebih jelas pada
pasien dengan arthritis.94 Namun, endpoints primer dan sekunder (flare total dan waktu untuk
flare) tidak terpenuhi. Belatacept atau sama dengan CTLA-4 fusi protein dengan afinitas
lebih tinggi untuk B7, melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan pada penolakan
transplantasi ginjal .95 Sebaliknya, CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada
sel T yang telah ditargetkan untuk tujuan terapeutik lain. antibodi monoclonal yang memblok
CTLA-4 digunakan untuk menambah respon antitumor sel T untuk pengobatan ofmelanoma.
efek samping dari blokade ini, bagaimanapun, adalah fenomena potensiasi autoimun.
Inducible T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota CD28 dari molekul
costimulatory, diekspresikan pada sel T aktif serta sebagai sel NK. Interaksi antara ICOS dan
ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan peran penting dalam perkembangan Th17 dan
sel T helper folikular. T sel dari pasien dengan SLE mengekspresi ICOS dengan tingkat yang
lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol normal. 97 laporan studi awal menunjukkan
fromanimal bahwa memblok interaksi ICOS: B7RP1 mungkin berguna untuk pengobatan
penyakit autoimun. Sebuah antibodi monoklonal manusia terhadap B7RP1 saat ini sedang
diselidiki dalam fase I studi
12
Sel T dan Sinyal Sel Target
Kelainan sel T Intrinsik juga memainkan peran penting dalam patogenesis SLE.
Disfungsi T cell dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat, dari interaksi costimulatory
dengan sel B hingga sekresi IL-17yang berlebihan. Pasien SLE sel T ("SLE Sel T ") sel T
juga mengekspresikan IL-2 dengan tingkat yang lebih rendah bila dibandingkan dengan
kontrol normal .100 Meskipun alasan ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami, IL-2
diperlukan untuk kelangsungan hidup dan pengaturan fungsi sel T, yang dilaporkan terjadi
kekurangan pada pasien SLE .101 Defek pada IL-2 mungkin berkontribusi terhadap hilangnya
toleransi pada pasien lupus.
Banyak jalur sinyal intraseluler, mungkin ditandai pada sel T, telah dilaporkan
menjadi abnormal pada SLE. Strategi menargetkan sitokin, reseptor, dan sel jenis tertentu
memerlukan penggunaan protein biologis. Sebaliknya, sinyal intraseluler lebih mudah
menerima modulasi inhibitor molekul kecil. inhibitor Ini biasanya lebih mudah untuk
menakar dan mengelola, dan mungkin memiliki sisi Profil efek yang lebih menguntungkan.
Syk
Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui
reseptor sel B. Syk juga ditemukan dalam sejumlah sel lain, termasuk makrofag, neutrofil, sel
mast, dan trombosit. Sinyal yang terlalu aktif dari Syk memiliki peran dalam patogenesis
13
lupus. sel T yang normal mengekspresikan CD3 sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR)
sinyal kompleks. CD3 dalam sinyal melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70).
Sebaliknya, SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3, menggantikan
reseptor alternatif, FCRγ, pada TCR complex.102 FCRγ sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70,
dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari ekspresi Syk .103 fluks Kalsium disebabkan
oleh sinyal melalui FCRγ dan Syk adalah lebih kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel
T normal, dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE.
Fostamatinib, inhibitor Syk, mengkoreksi penyimpangan sinyal in vitro. In vivo, fostamatinib
dilemahkan baik temuan kulit dan penyakit ginjal pada tikus lupus.104 Meskipun tidak ada uji
coba inhibitor Syk di SLE, penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya,
termasuk ITP dan limfoma, adalah saat ini sedang diselidiki. Fostamatinib juga aman dan
efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. Meskipun Profil efek samping
sejauh ini telah relatif jinak, ekspresi Syk efek penghambatan sebelum digunakan secara luas
pada manusia.
14
15
Jak
Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang menjembatani sinyal antara reseptor
sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. Berbagai kombinasi
dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen.
Tipe I IFN, misalnya, member sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan
STAT1 dan STAT2. Sebaliknya, IL- 6 memberi sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2
untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. Tofacitinib, inhibitor Jak yang menunjukkan
preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2), menghambat baik
diferensiasi Th1 dan Th17 dalam vitro.106 Percobaan fase III tofacitinib pada pasien
rheumatoid arthritis berhasil, meskipun hasilnya belum dpublikasikan.107 fase IIa sebelumnya
dari 264 pasien secara acak menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu
menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik, tanpa efek samping yang serius
Salah satu perhatian pada penghambatan Jak nonselektif adalah penggunaan bersama
kinase di beberapa jalur sinyal. Seperti JAK3 sangat penting untuk sinyal IL-2 dan
kekurangan JAK3 yang dapat menyebabkan immunodeficiency, selektif inhibitor lebih
memiliki risiko kecil untuk terjadi immunocompromise. Sebuah fase percobaan IIb
LY3009104, inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2, untuk pengobatan rheumatoid arthritis
sedang berlangsung. tingkat IL-2 relatif rendah di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah
pengaturan T cells.109 Mungkin, karena itu, secara khusus berguna untuk menghindari
penghambatan JAK3 dalam pengobatan lupus.
16
Kalmodulin Kinase
Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase
diketahui terlibat dalam pengaaturan aktivasi Jak / STAT. Di dalam makrofag manusia,
inhibitor CaMK menurunkan aktivasi STAT1 terhadap IFN .77 CaMKs juga terlibat dalam
regulasi produksi IL-2. Defek produksi IL-2 pada SLE sel T adalah sebagian karena
peningkatan ekspresi siklik respon AMP elemen modulator (CREM). CREM berikatan pada
promotor gen IL-2, bertindak sebagai repressor transkripsi. peningkatan ekspresi CREM pada
gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV aktivitas di SLE T sel. ACaMK inhibitor
telah diuji pada tikus lupus, KN-93 secara signifikan berkurang baik nefritis dan penyakit
kulit pada tikus ini .
Kalsineurin
Seperti dijelaskan sebelumnya, sel T dari pasien SLE menunjukkan peningkatan
respon fluks kalsium pada aktivasi, menyebabkan sinyal hiperaktif kalsineurin / NF-AT.
Inhibitor kalsineurin, seperti siklosporin dan tacrolimus, kadang-kadang digunakan sebagai
lini kedua terapi pada SLE. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang
baik untuk induksi dan terapi pemeliharaan, penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi
oleh toksisitas pada ginjal pasien dengan nefritis, serta sejumlah efek lainnya.112 Baru-baru
ini, dipyridamole, inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke,
juga ditemukan mempengaruhi sinyal kalsineurin. SLE T Sel yang diterapi dengan
dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L.
dipyridamole juga menunda dan melemahkan manifestasi penyakit pada tikus lupus
Rho kinase
Inflamasi jaringan membutuhkan sel homing, migrasi, dan adhesi. Sel T dari pasien
dengan lupus mengekspresi varian isoform dari adhesi molekul membran CD44. Isoform
CD44v3 dan CD44v6 mendominasi pada SLE T cells.114 Sinyal CD44 yang melalui
intraseluler Ezrin, radixin, andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM), juga tergantung
pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). Fosforilasi ERM meningkat dalam SLE sel T dan
berkorelasi dengan peningkatan adhesi dan migrasi. Sebuah inhibitor ROCK-spesifik
mengurangi pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. Baru-baru ini, ROCK2 ditemukan
mengatur produksi IL-17 dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon pengaturan
factor-4 (IRF-4). Pengobatan pada tikus dengan fasudil, inhibitor ROCK, mengakibatkan
17
penurunan IL-17 dan produksi IL-21 serta mengurangi proteinuria.116 Fasudil juga memiliki
sifat vasodilatasi, dan pda saat ini sedang dalam tahap I penyelidikan untuk pengobatan
fenomena Raynaud.
Strategi Imunomodulator Lainnya
Oksidatif Stress
Kerusakan yang diakibatkan oleh radikal bebas memiliki kontribusi pada patogenesis
lupus. oksigen reaktif yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat
menyebabkan kerusakan DNA dan komponen selular lainnya, memicu apoptosis normal dan
nekrosis. Studi terbaru dari 72 pasien SLE dan 36 kontrol sehat, pada pasien SLE
menunjukkan serum tingkat penanda level serum stres oksidatif yang lebih tinggi secara
signifikan, dan berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Kerusakan oksidan pada SLE memiliki
etiologi etiologi yang multifactorial, yang dipengaruhi oleh diet, lingkungan, dan
polimorfisme genetic.118 Metabolisme N-acetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang
telah meningkatkan kelangsungan hidup pada model tikus lupus, dan telah ada laporan kasus
penggunaannya pada pasien dengan SLE.119, 120 Fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE
saat ini sedang berlangsung.
Disfungsi Sel T pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria
abnormal. Limfosit pasien SLE menunjukkan memperoduksi intermediet oksigen reaktif
yang lebih tinggi, ATP yang rendah, dan peningkatan laju necrosis.121 Potensi mitokondria
transmembran dikendalikan oleh mammalian target of rapamycin (mTOR). Pengobatan
pasien SLE dengan rapamycin, suatu inhibitor mTOR (juga dikenal sebagai sirolimus),
menyebabkan normalisasi dari ekspresi CD3 dan fluks kalsium dalam sel T.122 Tikus yang
diobati dengan sirolimus menunjukkan berkurangnya proteinuria, nefritis, dan antidsDNA
antibodies.123 Dalam laporan awal, tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap
imunosupresi konvensiona. menunjukkan peningkatan penyakit kegiatan skor setelah
pengobatan dengan sirolimus.124 Tahap II uji coba sirolimus pada SLE dan lupus nefritis
sedang berlangsung.
Epigenetik modifikasi
Defek gen tunggal terdapat pada sebagian kecil dari pasien SLE. Peningkatan
regulasi epigenetic dari pola ekspresi gen telah menunjukkan pengaruh pada pathogenesis
lupus. Pada limfosit SLE, gen-gen menunjukkan suatu keadaan hypomethylate secara
keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. Hypomethylation berkorelasi dengan
18
peningkatan ekspresi dari sejumlah gen yang sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE,
termasuk IL-10, CD154/CD40L, dan fosfatase protein Ekspresi 2A.125-127 Ekspresi gen juga
diatur oleh modifikasi nukleosom, termasuk asetilasi histon, ubiquitinasi, dan fosforilasi,.
Asetilasi histon khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun. Sebagai
contoh, represi CREM dari transkripsi IL-2 pada SLE sel T dimediasi melalui penarikan
deacetylase histon 1 (HDAC1) pada promoter gen IL-2. Pemberian inhibitor HDAC dapat
melemahkan penyakit pada model tikus yang berbeda.129 Namun, aplikasinya pada manusia
memerlukan investigasi lebih lanjut
Regulasi Complement
Abnormalitas komplemen adalah ciri dari SLE, terutama lupus nefritis. Protein
komplemen mengatur berbagai fungsi protektif dan proinflamasi pada lupus. Penumpukan
kompleks imun yang berlebihan memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal.
Eculizumab, sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5, mencegah pembelahan pada C5
dan C5b, telah diuji pada reperfusi iskemia injury, paroksismal nocturnal hemoglobinuria,
dan idiopatik bermembran nefropati. Pendekatan ini secara signifikan memperbaiki nefritis
pada model tikus lupus, 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga
menggembirakan. Namun, uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan.
Toll-like Receptor (TLR)
Klorokuin dan hydroxychloroquine, seperti yang disebutkan di atas, digunakan
karena aktivitasnya pada lupus melalui penghambatan sinyal TLR. Khususnya, Aktivasi
TLR9 melalui double-stranded DNA CpG yang diperkirakan mendorong sinyal berlebihan
dari IFN pada SLE. Oleh karena itu perhatian lebih banyak difokuskan pada pengembangan
inhibitor TLR yang lebih poten. Oligonukleotida dengan urutan DNA nonstimulatory
memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan
aktivasi TLR9, serta perbaikan manifestasi penyakit autoimun pada tikus.132 Fase I percobaan
DV1179, oligonukleotida inhibitor TLR, diharapkan dimulai akhir tahun ini.
Kesimpulan
Persetujuan pemberian belimumabherald merupakan era baru bagi pengobatan SLE.
Kumpulan penelitian selama beberapa decade lalu telah menghasilkan banyak wawasan pada
gangguan spesifik sistem imun pasien lupus. Hal ini sering ditekankan diantara klinisi bahwa
SLE adalah penyakit yang heterogen. Penelitian dibutuhkan pada SLE, variasi individu yang
19
ditemukan pada pasien SLE lebih sering diwujudkan pada suatu "fenotipe lupus." Pada
kenyataannya, masing-masing individu mungkin memiliki seperangkat kekebalan
berbeda ,yang puncaknya terwujud dalamSLE. Dengan pemahaman yang lebih baik pada
kelainan ini, dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis, terapi
bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan
tersedianya rejimen pengobatan individu yang disesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh
masing-masing pasien. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan imunosupresi mungkin
suatu hari nanti dapat dihindari.
References
1. Mitka, M. 2011. Treatment for lupus, first in 50 years, offers modest benefits, hope to
patients. JAMA 305: 1754–1755.
2. Goodwin, J.S. et al. 1986. Mechanism of action of glucocorticosteroids: inhibition of T
cell proliferation and interleukin
3. production by hydrocortisone is reversed by leukotriene B4. J. Clin. Invest. 77: 1244–
1250.
4. Newton, R. 2000.Molecularmechanisms of glucocorticoid action: what is important?
Thorax 55: 603–613.
5. Barnes, P.J.&M.Karin. 1997.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in
chronic inflammatory diseases. N. Engl. J. Med. 336: 1066–1071.
6. Albert, D.A., N.M. Hadler & M.W. Ropes. 1979. Does corticosteroid therapy affect
the survival of patients with systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum. 22: 945–
953.
7. Huscher, D. et al. 2009. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects.
Ann. Rheum. Dis. 68: 1119–1124.
8. Ziegler, H.K.&E.R.Unanue. 1982. Decrease in macrophage antigen catabolism caused
by ammonia and chloroquine is associatedwith inhibition of antigen presentation
toTcells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 175–178.
9. Kuznik, A. et al. 2011. Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs
and imidazoquinolines. J. Immunol. 186: 4794–4804.
10. Group, T.C.H.S. 1991. A randomized study of the effect of withdrawing
hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus.N. Engl. J. Med. 324:
150–154.
20
11. James, J.A. et al. 2007. Hydroxychloroquine sulfate treatmentis associated with later
onset of systemic lupus erythematosus. Lupus 16: 401–409.
12. Petri, M. 2011. Use of hydroxychloroquine to prevent thrombosis in systemic lupus
erythematosus and in antiphospholipid antibody-positive patients. Curr. Rheumatol.
Rep. 13: 77–80.
13. Izmirly, P.M. et al. 2010. Evaluation of the risk of anti- SSA/Ro-SSB/La antibody-
associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic
lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine. Ann. Rheum. Dis. 69: 1827–
1830.
14. Ruiz-Irastorza, G. et al. 2010. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in
systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann. Rheum. Dis. 69: 20–28.
15. Gourley, M.F. et al. 1996. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in
combination, in patients with lupus nephritis: a randomized, controlled trial.Ann.
Intern. Med. 125: 549–557.
16. Illei, G.G. et al. 2001. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse
methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in
patientswith lupus nephritis. Ann. Intern.Med. 135: 248–257.
17. Wang, C.L., F. Wang & J.J. Bosco. 1995. Ovarian failure in oral cyclophosphamide
treatment for systemic lupus erythematosus. Lupus 4: 11–14.
18. Radis, C.D. et al. 1995. Effects of cyclophosphamide on the development of
malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis: a 20-year
follow-up study. Arthritis Rheum. 38: 1120–1127.
19. McDermott, E.M. & R.J. Powell. 1996. Incidence of ovarian failure in systemic lupus
erythematosus after treatment with pulse cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 55:
224– 229.
20. Mok, C.C., C.S. Lau & R.W. Wong. 1998. Risk factors for ovarian failure in patients
with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis
Rheum. 41: 831–837.
21. Ginzler, E.M. et al. 2005. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for
lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 353: 2219–2228.
22. Contreras, G. et al. 2004. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis.N. Engl.
J. Med. 350: 971–980.
23. Appel, G.B. et al. 2009. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for
induction treatment of lupus nephritis.J. Am. Soc. Nephrol. 20: 1103–1112.
21
24. Sinclair, A. et al. 2007.Mycophenolatemofetil as induction andmaintenance therapy for
lupus nephritis: rationale and protocol for the randomized, controlled Aspreva Lupus
Management Study (ALMS). Lupus 16: 972–980.Isenberg, D. et al. 2010. Influence of
race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study.
Rheumatology (Oxford) 49: 128–140.
25. Jorge, S. et al. 2008. Mycophenolate mofetil: ten years’ experience of a renal
transplant unit. Transplant. Proc. 40: 700–704.
26. Sahasranaman, S., D. Howard & S. Roy. 2008. Clinical pharmacology and
pharmacogenetics of thiopurines. Eur. J. Clin. Pharmacol. 64: 753–767.
27. Grootscholten, C. et al. 2006. Azathioprine/methylprednisolone versus
cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis: a randomized controlled trial.
Kidney Int. 70: 732–742.
28. Mok, C.C. et al. 2009. Very long-term outcome of pure lupusmembranous
nephropathy treated with glucocorticoid and azathioprine. Lupus 18: 1091–1095.
29. Skopouli, F.N. et al. 1996. Methotrexate in primary Sjogren’s syndrome. Clin. Exp.
Rheumatol. 14: 555–558.
30. Fortin, P.R. et al. 2008. Steroid-sparing effects of methotrexate in systemic lupus
erythematosus: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum.
59: 1796–1804.
31. Neiman, R.A.&K.H. Fye. 1985.Methotrexate induced false photosensitivity reaction. J.
Rheumatol. 12: 354–355.
32. Farge, D. et al. 2010. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for
autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the
European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on
Autoimmune Diseases. Haematologica 95: 284– 292.
33. Illei, G.G. et al. 2011. Current state and future directions of autologous hematopoietic
stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. [epub
ahead of print].
34. Arbuckle, M.R. et al. 2001. Development of anti-dsDNA autoantibodies prior to
clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol. 54: 211–219.
35. Arbuckle,M.R. et al. 2003. Development of autoantibodies before the clinical onset of
systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 349: 1526–1533.
36. Murawski, N. & M. Pfreundschuh. 2010. New drugs for aggressive B-cell and T-cell
lymphomas. Lancet Oncol. 11: 1074–1085.
22
37. Taylor, R.P. & M.A. Lindorfer. 2007. Drug insight: the mechanism of action of
rituximab in autoimmune disease—theimmune complex decoy hypothesis. Nat.Clin.
Pract. Rheumatol. 3: 86–95.
38. Anolik, J.H. et al. 2004. Rituximab improves peripheral Bcell abnormalities in human
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 50: 3580–3590.
39. Leandro, M.J. et al. 2002. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum. 46: 2673–2677.
40. Ramos-Casals,M. et al. 2009. Rituximab in systemic lupus erythematosus: a
systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 18: 767–776.
41. Merrill, J.T. et al. 2010. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely
active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III
systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 62: 222–
233.
42. Furie, R. et al. 2009. Efficacy and safety of rituximab in subjects with active
proliferative lupus nephritis (LN): results fromthe randomized, double-blind phase III
LUNAR study. In ACR/ARHP ScientificMeeting. Philadelphia, PA.
43. Merrill, J. et al. 2011. Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III
study of rituximab (EXPLORER). Lupus 20: 709–716.
44. Ramos-Casals, M., C. Diaz-Lagares & M.A. Khamashta. 2009. Rituximab and lupus:
good in real life, bad in controlled trials—comment on the article by Lu et al. Arthritis
Rheum. 61: 1281–1282.
45. Lu, T.Y. et al. 2009. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion
therapy in systemic lupus erythematosus atUniversityCollege LondonHospital: the
firstfifty patients. Arthritis Rheum. 61: 482–487.
46. Clifford, D.B. et al. 2011. Rituximab-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol 68: 1156–1164.
47. Daridon, C. et al. 2010. Epratuzumab targeting of CD22 affects adhesion molecule
expression and migration of Bcells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res.
Ther. 12: R204.
48. Mackay, F. & P. Schneider. 2009. Cracking the BAFF code. Nat. Rev. Immunol. 9:
491–502.
49. Castigli, E. et al. 2005. TACI ismutant in common variable immunodeficiency and
IgAdeficiency.Nat.Genet. 37: 829–834.
23
50. Zhang, L. et al. 2007. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin
ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and
immunologic outcomes in heterozygotes. J. Allergy Clin. Immunol. 120: 1178–1185.
51. Cheema, G.S. et al. 2001. Elevated serum B lymphocyte stimulator levels in patients
with systemic immune-based rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 44: 1313–1319.
52. Navarra, S.V. et al. 2011. Efficacy and safety of belimumab in patients with active
systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet
377: 721–731.
53. von Vollenhoven, R.F. et al. 2010. Belimumab, a BLySspecific inhibitor, reduces
disease activity and severe flares in seropositive SLE patients—BLISS-76 study
[Abstract]. Ann. Rheum. Dis. 69(Suppl. 3): 74.
54. Dall’Era, M. et al. 2007. Reduced B lymphocyte and immunoglobulin levels after
atacicept treatment in patients with systemic lupus erythematosus: results of a
multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, doseescalating trial. Arthritis
Rheum. 56: 4142–4150.
55. Pena-Rossi, C. et al. 2009. An exploratory dose-escalating study investigating the
safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous atacicept
in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 18: 547–
56. Waisman, A. et al. 1997. Modulation of murine systemic lupus erythematosus with
peptides based on complementarity determining regions of a pathogenic anti-DNA
monoclonal antibody.Proc. Natl. Acad. Sci. USA94: 4620–4625.
57. Elmann, A. et al. 2007. Altered gene expression in micewith lupus treated with
edratide, a peptide that ameliorates the disease manifestations. Arthritis Rheum. 56:
2371–2381.
58. Sthoeger, Z.M. et al. 2009. Treatment of lupus patientswith a tolerogenic peptide,
hCDR1 (Edratide): immunomodulation of gene expression. J. Autoimmun. 33: 77–82.
59. Jones, D.S. et al. 1995. Immunospecific reduction of antioligonucleotide antibody-
forming cells with a tetrakisoligonucleotide conjugate (LJP 394), a therapeutic
candidate for the treatment of lupus nephritis. J.Med. Chem. 38: 2138–2144.
60. Furie, R.A. et al. 2001. Treatment of systemic lupus erythematosus with LJP 394. J.
Rheumatol. 28: 257–265.
61. Weisman, M.H. et al. 1997.Reduction incirculatingdsDNA antibody titer after
administration of LJP 394. J.Rheumatol. 24: 314–318.
24
62. Alarcon-Segovia, D. et al. 2003. LJP 394 for the prevention of renal flare in patients
with systemic lupus erythematosus: results from a randomized, double-blind,
placebocontrolled study. Arthritis Rheum. 48: 442–454. Cardiel, M.H. et al. 2008.
Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus: results of a
randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum. 58: 2470– 2480.
63. Kyogoku, C. et al. 2002. Fcgamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients
with systemic lupus erythematosus: contribution of FCGR2B to genetic susceptibility.
Arthritis Rheum. 46: 1242–1254.
64. Su, K. et al. 2004. A promoter haplotype of the immunoreceptor tyrosine-based
inhibitory motif-bearing FcgammaRIIb alters receptor expression and associates with
autoimmunity. II. Differential binding of GATA4 and Yin-Yang1 transcription factors
and correlated receptor expression and function. J. Immunol. 172: 7192– 7199.
65. Kaneko, Y., F. Nimmerjahn & J.V. Ravetch. 2006. Antiinflammatory activity
ofimmunoglobulinGresulting from Fc sialylation. Science 313: 670–673.
66. Smith, K.G. & M.R. Clatworthy. 2010. FcgammaRIIB in autoimmunity and infection:
evolutionary and therapeutic implications. Nat. Rev. Immunol. 10: 328–343.
67. Linker-Israeli,M. et al. 1991. Elevated levels of endogenousIL-6 in systemic lupus
erythematosus: a putative role in pathogenesis. J. Immunol. 147: 117–123.
68. Jeon, J.Y. et al. 2010. Interleukin 6 gene polymorphisms are associated with systemic
lupus erythematosus in Koreans. J. Rheumatol. 37: 2251–2258.
69. Santos, M.J. et al. 2011. Interleukin-6 promoter polymorphism –174 G/C is associated
with nephritis in Portuguese Caucasian systemic lupus erythematosus patients.
Clin.Rheumatol. 30: 409–413.
70. Illei, G.G. et al. 2010. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety,
preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I
dosage-escalation study. Arthritis Rheum. 62: 542– 552.
71. Aringer,M. et al. 2004. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in
systemic lupus erythematosus: an open-label study. Arthritis Rheum. 50: 3161–3169.
72. Ali, Y. & S. Shah. 2002. Infliximab-induced systemic lupus erythematosus. Ann.
Intern. Med. 137: 625–626.
73. Favalli, E.G. et al. 2002. Drug-induced lupus following treatment with infliximab in
rheumatoid arthritis. Lupus 11: 753–755.
74. Llorente, L. et al. 2000. Clinical and biologic effects of antiinterleukin- 10 monoclonal
antibody administration in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 43: 1790–
25
1800.76. Crispin, J.C. et al. 2008. Expanded double negativeTcells in patients with
systemic lupus erythematosus produce IL-17 and infiltrate the kidneys. J. Immunol.
181: 8761–8766.
75. Wong, C.K. et al. 2008. Hyperproduction of IL-23 and IL- 17 in patients with systemic
lupus erythematosus: implications for Th17-mediated inflammation in auto-immunity.
Clin. Immunol. 127: 385–393.
76. Zhang, Z., V.C. Kyttaris & G.C. Tsokos. 2009. The role of IL-23/IL-17 axis in lupus
nephritis. J. Immunol. 183: 3160– 3169.
77. Kang, H.K., M. Liu & S.K. Datta. 2007. Low-dose peptidetolerance therapy of lupus
generates plasmacytoid dendritic cells that cause expansion of autoantigen-specific
regulatory T cells and contraction of inflammatory Th17 cells. J. Immunol. 178: 7849–
7858
78. Hueber,W. et al. 2010. Effects ofAIN457, a fully human antibody to interleukin-17A,
on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci. Transl. Med. 2: 52ra72.
79. Griffiths, C.E. et al. 2010. Comparison of ustekinumab and etanercept formoderate-to-
severe psoriasis.N. Engl. J.Med. 362: 118–128.
80. Chaussabel, D. et al. 2008. A modular analysis framework for blood genomics studies:
application to systemic lupus erythematosus. Immunity 29: 150–164.
81. Preble,O.T. et al. 1982. Systemic lupus erythematosus: presence in human serum of an
unusual acid-labile leukocyte interferon. Science 216: 429–431.
82. Ytterberg, S.R.&T.J. Schnitzer. 1982. Serum interferon levels in patients with systemic
lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 25: 401–406. Garcia-Romo, G.S. et al. 2011.
Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic
lupus erythematosus. Sci. Transl. Med. 3: 73ra20.
83. Yao, Y. et al. 2009. Neutralization of interferon-alpha/betainducible genes and
downstream effect in a phase I trial of an anti-interferon-alpha monoclonal antibody in
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 60: 1785–1796.
84. Desai-Mehta, A. et al. 1996. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in
human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J. Clin. Invest.
97:2063–2073.
85. Harigai, M. et al. 1999. Responsiveness of peripheral blood B cells to recombinant
CD40 ligand in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 8: 227–233.
86. Huang, W. et al. 2002. The effect of anti-CD40 ligand antibody on B cells in human
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 46: 1554–1562.
26
87. Patel, V.L., J. Schwartz & J.B. Bussel. 2008. The effect of anti-CD40 ligand in
immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 141: 545–548.
88. Boumpas, D.T. et al. 2003. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody)
improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative
lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum. 48: 719–727.
89. Robles-Carrillo, L. et al. 2010. Anti-CD40L immune complexes potently activate
platelets in vitro and cause thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J. Immunol. 185:
1577– 1583.
90. Kalunian, K.C. et al. 2002. Treatment of systemic lupus erythematosus by inhibition of
T cell costimulation with anti- CD154: a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Arthritis Rheum. 46: 3251–3258.
91. Merrill, J.T. et al. 2010. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-
threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-
month,multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Arthritis Rheum. 62: 3077–3087.
92. Larsen, C.P. et al. 2010. Belatacept-based regimens versus a cyclosporine A-based
regimen in kidney transplant recipients: 2-year results from the BENEFIT and
BENEFIT-EXT studies. Transplantation 90: 1528–1535.
93. Weber, J. 2009. Ipilimumab: controversies in its development, utility and autoimmune
adverse events. Cancer Immunol. Immunother. 58: 823–830.
94. Yang, J.H. et al. 2005. Expression and function of inducible costimulator on peripheral
blood T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford)
44: 1245–1254.
95. Nurieva, R.I. et al. 2003. Inducible costimulator is essential for collagen-induced
arthritis. J. Clin. Invest. 111: 701–706.
96. Hu, Y.L. et al. 2009. B7RP-1 blockade ameliorates autoimmunity through regulation
of follicular helper T cells. J. Immunol. 182: 1421–1428.
97. Solomou, E.E. et al. 2001.Molecular basis of deficient IL-2 production in T cells from
patients with systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 166: 4216–4222.
98. Scheinecker, C., M. Bonelli & J.S. Smolen. 2010. Pathogenetic aspects of systemic
lupus erythematosus with an emphasis on regulatory T cells. J Autoimmun. 35: 269–
275.
27
99. Enyedy, E.J. et al. 2001. Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient
T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum. 44: 1114–1121.
100.Krishnan, S. et al. 2003. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3
zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T
cells. J. Immunol. 170: 4189–4195.
101.Deng, G.M. et al. 2010. Suppression of skin and kidney disease by inhibition of
spleen tyrosine kinase in lupusprone mice. Arthritis Rheum. 62: 2086–2092.
102.Weinblatt, M.E. et al. 2010. An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for
rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 363: 1303–1312.
103. Ghoreschi, K. et al. 2011. Modulation of innate and adaptive immune responses by
tofacitinib (CP-690,550). J. Immunol. 186: 4234–4243. Garber, K. 2011. Pfizer’s JAK
inhibitor sails through phase 3 in rheumatoid arthritis. Nat. Biotechnol. 29: 467–468.
104.Kremer, J.M. et al. 2009. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with
active rheumatoid arthritis: results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial
of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 60: 1895–1905.
105.Humrich, J.Y. et al. 2010. Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells
due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 204–
209.
106. Juang, Y.T. et al. 2005. Systemic lupus erythematosus serum
IgGincreasesCREMbinding to the IL-2 promoter and suppresses IL-2 production
through CaMKIV. J. Clin. Invest.115: 996–1005.
107. Ichinose, K. et al. 2011. Suppression of autoimmunity and organ pathology in lupus-
prone mice upon inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV.
Arthritis Rheum. 63: 523–529
108.Moroni, G., A. Doria & C. Ponticelli. 2009. Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis:
assessing the evidence. Nephrol. Dial. Transplant. 24: 15–20.
109.Kyttaris, V.C. et al. 2011. Calcium signaling in systemic lupus erythematosus T cells:
a treatment target. Arthritis Rheum. 63: 2058–2066.
110.Crispin, J.C. et al. 2010. Expression of CD44 variant isoforms CD44v3 and CD44v6
is increased on T cells fro
111.Yang, J.H. et al. 2005. Expression and function of inducible costimulator on
peripheral blood T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology
(Oxford) 441245–1254.
28
112.Nurieva, R.I. et al. 2003. Inducible costimulator is essential for collagen-induced
arthritis. J. Clin. Invest. 111: 701–706.
113.Hu, Y.L. et al. 2009. B7RP-1 blockade ameliorates autoimmunity through regulation
of follicular helper T cells. J. Immunol. 182: 1421–1428.
114.Solomou, E.E. et al. 2001.Molecular basis of deficient IL-2 production in T cells from
patients with systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 166: 4216–4222.
115.Scheinecker, C., M. Bonelli & J.S. Smolen. 2010. Pathogenetic aspects of systemic
lupus erythematosus with an emphasis on regulatory T cells. J Autoimmun. 35: 269–
275. Enyedy, E.J. et al. 2001. Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the
deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum. 44: 1114–1121. Krishnan, S. et al. 2003. The FcR
gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the
TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J. Immunol. 170: 4189–4195.
116.Deng, G.M. et al. 2010. Suppression of skin and kidney disease by inhibition of
spleen tyrosine kinase in lupusprone mice. Arthritis Rheum. 62: 2086–2092.
117.Weinblatt, M.E. et al. 2010. An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for
rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 363: 1303–1312.
118.Ghoreschi, K. et al. 2011. Modulation of innate and adaptive immune responses by
tofacitinib (CP-690,550). J. Immunol. 186: 4234–4243.
119.Garber, K. 2011. Pfizer’s JAK inhibitor sails through phase 3 in rheumatoid arthritis.
Nat. Biotechnol. 29: 467–468.
120.Kremer, J.M. et al. 2009. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with
active rheumatoid arthritis: results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial
of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 60: 1895–1905.
121.Humrich, J.Y. et al. 2010. Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells
due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 204–
209.
122. Juang, Y.T. et al. 2005. Systemic lupus erythematosus serum
IgGincreasesCREMbinding to the IL-2 promoter and suppresses IL-2 production
through CaMKIV. J. Clin. Invest. 115: 996–1005.
123. Ichinose, K. et al. 2011. Suppression of autoimmunity and organ pathology in lupus-
prone mice upon inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV.
Arthritis Rheum. 63: 523–529.
29
124.Moroni, G., A. Doria & C. Ponticelli. 2009. Cyclosporine (CsA) in lupus nephritis:
assessing the evidence. Nephrol. Dial. Transplant. 24: 15–20.
125.Kyttaris, V.C. et al. 2011. Calcium signaling in systemic lupus erythematosus T cells:
a treatment target. Arthritis Rheum. 63: 2058–2066.
126.Crispin, J.C. et al. 2010. Expression of CD44 variant isoforms CD44v3 and CD44v6
is increased on T cells from
127.Fernandez, D. et al. 2006. Rapamycin reduces disease activity and normalizes T cell
activation-induced calcium fluxing in patientswith systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum. 54: 2983–2988.
128.Lu, Q. et al. 2007. Demethylation of CD40LG on the inactive X in T cells from
women with lupus. J. Immunol. 179: 6352–6358.
129.Zhao, M. et al. 2010. Hypomethylation of IL10 and IL13 promoters in CD4+ T cells
of patients with systemic lupus erythematosus. J. Biomed. Biotechnol. 2010: 931018.
130.Sunahori, K. et al. 2011. Promoter hypomethylation results in increased expression of
protein phosphatase 2A in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J.
Immunol. 186: 4508–4517.t
131. enbrock, K. et al. 2005. The cyclic AMP response element modulator regulates
transcription of the TCR zeta-chain. J. Immunol. 175: 5975–5980.
132.Reilly, C.M. et al. 2008. The histone deacetylase inhibitor trichostatin A upregulates
regulatory T cells andmodulates autoimmunity in NZB/W F1 mice. J. Autoimmun. 31:
123– 130.
133.Wang, Y. et al. 1996. Amelioration of lupus-like autoimmune disease in NZB/WF1
mice after treatment with a blocking monoclonal antibody specific for complement
component C5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8563– 8568.
134.Bao, L.&R.J.Quigg. 2007. Complement in lupus nephritis: the good, the bad, and the
unknown. Semin. Nephrol. 27: 69–80.
135.Barrat, F.J. et al. 2007. Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7
and TLR9 leads to reduction of autoantibody production and amelioration of disease
symptoms. Eur. J. Immunol. 37: 3582–3586.